Capecitabine accord Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika kapecitabinu byla hodnocena v rozmezí dávek 502-3514 mg/m2/den. Parametry
kapecitabinu, 5 ́-deoxy-5-fluorocytidinu 1. a 14. den byly obdobné. AUC 5-FU byla o 30-35 % vyšší 14. den. Vzhledem k nelineární
farmakokinetice účinného metabolitu vede redukce dávek kapecitabinu ke snížení systémové expozice
5-FU více než proporcionálně vzhledem k dávce.

Absorpce
Po perorálním podání je kapecitabin rychle a rozsáhle absorbován s následnou výraznou konverzí na
metabolity 5 ́-DFCR a 5 ́-DFUR. Podávání zároveň s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu, což
však vede pouze k malému ovlivnění AUC 5 ́- DFUR a AUC následného metabolitu 5 -FU. Čtrnáctý
den při podávání dávek 1250 mg/m2 po jídle byly vrcholové plazmatické koncentrace pro kapecitabin, 5 ́- DFCR, 5 ́-DFUR, 5-FU a FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46. Čas k dosažení
vrcholové plazmatické koncentrace g/h/ml byla 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3.

Distribuce
Ve studiích in vitro s lidskou plazmou bylo prokázáno, že se kapecitabin, 5 ́-DFCR, 5 ́- DFUR a 5 -FU
váží z 54 %, 10 %, 62 % a 10 % na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin.

Biotransformace
Kapecitabin je nejdříve metabolizován hepatální karboxylesterázou na 5 ́-DFCR, který je dále
přeměňován na 5 ́-DFUR cytidindeaminázou lokalizovanou zejména v játrech a nádorových tkáních.
K další katalytické aktivaci 5 ́-DFUR dochází pomocí thymidinfosforylázy podílející se na katalytické aktivaci se nacházejí v nádorových tkáních, ale v menší míře též ve tkáních
nenádorových. Postupná enzymatická biotransformace kapecitabinu na 5-FU vede k vyšším
koncentracím v nádorových tkáních. Zdá se, že u kolorektálního karcinomu je tvorba 5-FU nejvíce
lokalizována do buněk nádorového stromatu. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům
s kolorektálním karcinomem byl poměr koncentrace 5-FU v kolorektálním karcinomu ke koncentraci
5-FU v přilehlých tkáních 3,2 v plazmě byl 21,4 koncentraci v plazmě byl 8,9 zjištěno, že je tato aktivita 4x vyšší v primárním kolorektálním nádoru než v přilehlých nenádorových
tkáních. Na základě imunohistochemických studií se zdá být thymidinfosforyláza z největší části
lokalizována v buňkách nádorového stromatu.

5-FU je dále katabolizován enzymem dihydropyrimidindehydrogenázou toxický dihydro-5-fluorouracil ß-alanin omezujícím faktorem. Deficit DPD může vést ke zvýšené toxicitě kapecitabinu
Eliminace
Eliminační poločas 0,66; 0,76 a 3,23. Kapecitabin a jeho metabolity jsou vylučovány v převládající míře močí; 95,5 %
podané dávky kapecitabinu je nalezeno v moči. Vylučování stolicí je minimální metabolitem vyloučeným do moči je FBAL, který představuje 57 % podané dávky.
Asi 3 % podané dávky se vyloučí močí v nezměněné formě.

Kombinovaná léčba
Studie fáze I hodnotící vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu nebo paklitaxelu a naopak
neprokázaly žádný účinek kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu ani paklitaxelu taktéž žádný účinek docetaxelu nebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5 ́-DFUR.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
U 505 pacientů s kolorektálním karcinomem po léčbě kapecitabinem v dávce 1250 mg/m2 2x denně
byla provedena populační farmakokinetická analýza. Pohlaví, přítomnost nebo absence jaterních
metastáz před léčbou, stav výkonnosti dle Karnofského, celkový bilirubin, sérový albumin, AST ani
ALT neměly statisticky významný vliv na farmakokinetiku 5 ́-DFUR, 5-FU a FBAL.

Pacienti s jaterním poškozením v důsledku metastáz v játrech: podle farmakokinetických studií u
pacientů s karcinomem a s mírným až středně závažným jaterním poškozením v důsledku jaterních
metastáz může biologická dostupnost kapecitabinu a expozice 5-FU vzrůstat ve srovnání s pacienty
bez jaterního poškození. Nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se použití u pacientů s těžkým
jaterním poškozením.

Pacienti s renálním poškozením: ve farmakokinetických studiích u pacientů s karcinomem a s mírným
až těžkým renálním poškozením nebyl prokázán vliv clearance kreatininu na farmakokinetiku intaktní
látky a 5-FU. Bylo zjištěno, že clearance kreatininu ovlivňuje systémovou expozici 5 ́- DFUR zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50 %clearance kreatininu o 50 %
Starší pacienti: z populační farmakokinetické analýzy zahrnující pacienty různého věku včetně 234 farmakokinetiku 5 ́-DFUR a 5-FU. AUC pro FBAL se zvyšuje s věkem pacienta dochází k 15% zvýšení AUC pro FBALv důsledku změn renální funkce.

Etnické faktory: Hodnoty Cmax a AUC kapecitabinu byly následně po perorálním podání v dávce
825 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů o 36 % respektive 24 % nižší u japonských pacientů ve srovnání s hodnotami u pacientů bílé rasy Cmax a o 34 % nižší hodnoty AUC FBAL než pacienti bílé rasy. Klinický význam těchto rozdílů je
neznámý. K žádným významným odchylkám nedošlo v expozici vůči ostatním metabolitům DFCR, 5 ́-DFUR a 5-FU