Capecitabine accord Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antimetabolity, analogy pyrimidinu, ATC kód: L01BC
Kapecitabin je necytotoxický fluoropyrimidinkarbamát, který působí jako perorálně podávaný
prekurzor cytotoxické látky 5-fluorouracilu enzymatických kroků fosforyláza nenádorových. V humánních rakovinových modelech s xenoimplantáty vykazoval kapecitabin
v kombinaci s docetaxelem synergický účinek, který se může vztahovat k “up regulaci” tymidin
fosforylázy způsobené docetaxelem.

Je prokázáno, že metabolizmus 5-FU v anabolické cestě blokuje metylaci deoxyuridinové kyseliny na
kyselinu thymidilovou a interferuje tak se syntézou deoxyribonukleové kyseliny 5-FU vede taktéž k inhibici RNA a proteinové syntézy. Vzhledem k tomu, že DNA a RNA jsou
nezbytné pro buněčné dělení a růst, účinek 5-FU způsobující deficit tymidinu vyvolává nevyvážený
růst a úmrtí buněk. Vliv na deprivaci DNA a RNA je výraznější u těch buněk, které rychleji proliferují
a které rychleji metabolizují 5-FU.

Karcinom tlustého střeva a kolorektální karcinom:

Monoterapie kapecitabinem při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů
s karcinomem tlustého střeva III. stádia adjuvantní léčbě u pacientů s karcinomem tlustého střeva 1987 pacientů náhodně rozděleno do skupiny léčené kapecitabinem týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech po dobu 24 týdnůskupiny léčené 5-FU a leukovorinem s následným intravenózním bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dní po
dobu 24 týdnůdélku přežití bez známek onemocnění u populace, léčené podle protokolu 0,80-1,065-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění a o délku celkového přežití, poměr rizik
0,88 sledování pacientů byl v době analýzy 6,9 roku.
V předem plánované multivariační Coxově analýze byla prokázána superiorita kapecitabinu ve
srovnání s bolusovým 5-FU/LV. V plánu statistické analýzy byly předem definovány následující
faktory zahrnuté do modelu: věk, doba od operace do randomizace, pohlaví, vstupní hladina CEA,
vstupní stav lymfatických uzlin a stát. V celé randomizované populaci byl kapecitabin lepší ve
srovnání s 5-FU/LV při hodnocení přežití bez nemoci 0,02120,0203
Kombinovaná léčba v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva
Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III u nemocných s karcinomem
tlustého střeva stádia III studii bylo 944 nemocných randomizováno k 24 týdnů trvající léčbě kapecitabinem v třítýdenních
cyklech s oxaliplatinou 942 nemocných bylo randomizováno k léčbě 5-FU bolus + leukovorin. Při primárním hodnocení doby
přežití bez nemoci v celé populaci nemocných přežití bez nemoci byla 71 % při léčbě režimem XELOX versus 67 % při léčbě 5-FU/leukovorin.
Výsledky hodnocení druhotného cíle, přežití bez relapsu, tyto výsledky podporují při poměru rizik
0,78 léčbě režimem XELOX byl pozorován trend lepšího celkového přežití s poměrem rizik 0,87 interval spolehlivosti [0,72-1,05]; p=0,1486pětiletého celkového přežití byla 78 % pro XELOX versus 74 % pro 5-FU/leukovorin. Data o
účinnosti byla získána při střední době sledování 59 měsíců pro celkové přežití a 57 měsíců pro přežití
bez nemoci. Četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků byla vyšší v rameni XELOX v
kombinované terapii všech zařazených nemocných
Monoterapie kapecitabinem při léčbě metastatického kolorektálního karcinomu
Údaje ze dvou multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze III
s identickým designem k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. V těchto studiích bylo 603 pacientů randomizováno
k léčbě kapecitabinem podáváno ve 3týdenních cyklechleukovorinem 5-FU v dávce 425 mg/m2 1. až 5. den léčby, každých 28 dnírandomizované populaci MayoV současné době nejsou k dispozici komparativní data srovnávající monoterapii kapecitabinem při
kolorektálním karcinomu s kombinovanými režimy v první linii.

Kombinovaná léčba v první linii u metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku
Data z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem
v první linii léčby metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku. Studie měla dvě části:
iniciální část se dvěma rameny, ve které bylo randomizováno 643 nemocných do dvou různých
léčebných skupin zahrnujících léčbu režimy XELOX nebo FOLFOX-4. V následující části se
schématem 2x2 faktoriál bylo randomizováno 1401 nemocných do 4 různých skupin zahrnujících
léčbu XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus
bevacizumab. Léčebné režimy jsou uvedeny v tabulce 7.


Tabulka7 Léčebné režimy ve studii NO16966 konečníku Lék Úvodní dávka Režim
FOLFOX-4
nebo
FOLFOX-4 +
Bevacizumab
Oxaliplatina 85 mg/mintravenózně 2 hod.
Oxaliplatina den 1, každé 2 týdny
Leukovorin den 1 a 2, každé týdny
5-fluorouracil intravenózně
bolus/infúze, vždy v den 1 a 2,
každé 2 týdny
Leukovorin 200 mg/mintravenózně 2 hod.
Fluorouracil
400 mg/mintravenózně bolus,
následně 600 mg/
m2 intravenózně hod.
Placebo nebo
Bevacizumab
mg/kg
intravenózně 30-min.
Den 1, před FOLFOX-4, každé týdny
XELOX
nebo
XELOX+
Bevacizumab
Oxaliplatina 130 mg/mintravenózně 2 hod.
Oxaliplatina den 1, každé 3 týdny
Kapecitabin perorálně dvakrát
denně po dobu 2 týdnů týden bez léčbyKapecitabin 1000 mg/mperorálně dvakrát
denně
Placebo nebo
Bevacizumab
7,5 mg/kg
intravenózně 30-min.
Den 1, před XELOX, každé týdny
5-Fluorouracil: intravenózní bolus bezprostředně po leukovorinu

Při porovnání režimů s kombinací XELOX proti režimům s kombinací FOLFOX-4 byla u populace
nemocných splňujících kritéria zařazení prokázána non-inferiorita režimu XELOX ve smyslu doby
přežití bez známek progrese jsou režimy XELOX i FOLFOX rovnocenné bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab bylo předem specifikovanou exploratorní
analýzou. Při tomto porovnání léčebných podskupin byl režim XELOX plus bevacizumab podobný ve
srovnání s režimem FOLFOX-4 + bevacizumab z hlediska doby přežití bez progrese 1,01; 97,5% interval spolehlivosti 0,84 - 1,22zařazených nemocných data z analýzy po dalším roce sledování.
Analýza doby přežití na léčbě však nepotvrdila celkové výsledky analýzy doby přežití do progrese a
celkové doby přežití: poměr rizik XELOX versus FOLFOX-4 byl 1,24 s 97,5% intervalem
spolehlivosti 1,07 - 1,44. I když analýzy citlivosti ukazují, že rozdíly ve schématu režimů a časování
hodnocení nádoru mají vliv na analýzu doby přežití bez progrese na léčbě, úplné vysvětlení těchto
výsledků nebylo nalezeno.

Tabulka 8 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NO16966
PRIMÁRNÍ ANALÝZA

XELOX/XELOX+P/
XELOX+BV
N=1017FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/
FOLFOX-4+BV
1017Populace Střední doba do příhody Poměr rizik
spolehlivostiParametr: Přežití bez progrese
EPP
ITT
259
1,05 1,04 Parametr: Celkové přežití
EPP
ITT
0,97 0,96 DALŠÍ 1 ROK SLEDOVÁNÍ
Populace Střední doba do příhody Poměr rizik
spolehlivostiParametr: Přežití bez progrese
EPP
ITT
242
1,02 1,01 Parametr: Celkové přežití
EPP
ITT
1,00 0,99 *EPP=nemocní splňující vstupní kritéria nemocní
V randomizované, kontrolované studii fáze III úvodní dávce 1000 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii
léčby nemocných s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku. 820 pacientů bylo
randomizováno buď k léčbě sekvenční sestávala z první linie léčby kapecitabinem léčby irinotekanem první linie léčby kapecitabinem irinotekanem denně po dobu 14 dnůintervalu 3 týdnů. V první linii léčby byla v populaci intent-to-treat střední doba přežití bez progrese
při monoterapii kapecitabinem 5,8 měsíce zvýšeným výskytem gastrointestinální toxicity a neutropenie v průběhu první linie léčby s XELIRI

U pacientů s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku bylo provedeno porovnání
XELIRI s 5-fluorouracil + irinotekan zahrnovaly kapecitabin 1000 mg/m2 dvakrát denně ve dnech 1 až 14 v 3týdenním cyklu v kombinaci
s irinotekanem 250 mg/m2 v den 1. V největší studii otevřené léčbě FOLFIRI byli dále randomizováni buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem nebo placebem. Medián PFS byl
7,6 měsíce u FOLFIRI, 5,9 měsíce u mIFL XELIRI toxicita v porovnání s FOLFIRI
Ve studii EORTC byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI PFS a doba celkového přežití s XELIRI režimy
Ve studii publikované Skofem a kol. byli pacienti randomizováni k léčbě FOLFIRI nebo XELIRI.
Celkový výskyt odpovědi byl 49 % v rameni XELIRI a 48 % v rameni FOLFIRI léčby bylo bez průkazu onemocnění 37 % pacientů z ramene XELIRI a 26 % pacientů z ramene
FOLFIRI neutropenie, která byla hlášena častěji u pacientů léčených FOLFIRI.

Monatgnani a kol. použili výsledky z výše uvedených tří studií, aby provedli souhrnnou analýzu
randomizovaných studií porovnávajících léčebné režimy FOLFIRI a XELIRI v léčbě metastatického
karcinomu tlustého střeva a konečníku.
S FOLFIRI bylo spojováno výrazné snížení rizika progrese onemocnění
Údaje z randomizované klinické studie bevacizumab s XELIRI + bevacizumab neprokázaly výrazný rozdíl v PFS ani OS mezi jednotlivými
režimy léčby. Pacienti byli randomizováni buď k léčbě FOLFIRI plus bevacizumab n=167kapecitabin 1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dnů + irinotekan 250 mg/m2 v den 1. Medián PFS
celkové přežití 25,7 měsíce u FOLFIRI-Bev a 27,5 měsíce u XELIRI-Bev 45,5 % v FOLFIRI-Bev a 39,8 % u XELIRI-Bev bevacizumab byl hlášen výrazně vyšší výskyt průjmu, febrilní neutropenie a kožních reakcí ruka-noha
než u pacientů léčených FOLFIRI + bevacizumab s výrazným nárůstem zpoždění léčby, redukcí dávek
a přerušení léčby.

Data multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m2 po dobu dvou týdnů každé 3 týdny v kombinaci s
irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby nemocných s metastatickým karcinomem tlustého
střeva a konečníku. 120 pacientů bylo randomizováno k modifikované léčbě XELIRI s kapecitabinem
90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdnystudie byla 26,2 měsíců, odpovědi na léčbu jsou zaznamenány v tabulce níže.

Tabulka 9 Klíčové výsledky účinnosti studie AIO KRK

XELOX + bevacizumab

Modifikovaná léčba
XELIRI+
bevacizumab
Poměr rizik
95% interval
spolehlivosti
p-hodnota
Přežití bez progrese po 6 měsících
ITT
95% interval
spolehlivosti
76 %
69 – 84 %
84 %
77 – 90 % -
Medián přežití bez progrese
ITT
95% interval
spolehlivosti
10,4 měsíce
9,0 – 12,12,1 měsíce
10,8 – 13,0,0,82 – 1,p=0,Medián celkového přežití
ITT
95% interval
spolehlivosti
24,4 měsíce
19,3 – 30,25,5 měsíce
21,0 – 31,0,0,68 – 1,p=0,

Kombinovaná léčba ve druhé linii u metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku
Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou ve druhé linii léčby metastatického karcinomu tlustého
střeva a konečníku. V této studii bylo 627 nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem,
kteří byli v první linii léčeni irinotekanem v kombinaci s fluoropyrimidinovým režimem,
randomizováno k léčbě režimem XELOX nebo FOLFOX-4. Dávkovací schéma režimů XELOX a
FOLFOX-4 v populaci intent-to-treat ani v populaci per protokol není režim XELOX horší než režim FOLFOX-při hodnocení doby přežití bez progrese celkového přežití je režim XELOX rovnocenný režimu FOLFOX-4 sledování v populaci intent-to-treat v době primární analýzy činil 2,1 roku; v tabulce 10 jsou uvedena
rovněž data z analýz po dalších 6 měsících sledování.

Tabulka 10 Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NO16967
PRIMÁRNÍ ANALÝZA

XELOX
N=313FOLFOX-314Populace Střední doba do příhody Poměr rizik
spolehlivostiParametr: Přežití bez progrese
PPP
ITT
1,03 0,97 Parametr: Celkové přežití
PPP
ITT
1,07 1,03 DALŠÍCH 6 MĚSÍCŮ SLEDOVÁNÍ
Populace Střední doba do příhody Poměr rizik
spolehlivostiParametr: Přežití bez progrese
PPP
ITT
1,04 0,97 Parametr: Celkové přežití
PPP
ITT
1,05 1,02 *PPP=nemocní léčení dle protokolu
Pokročilý karcinom žaludku:

Údaje z multicentrické randomizované kontrolované klinické studie fáze III s pokročilým karcinomem žaludku podporují použití kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého
karcinomu žaludku. V této klinické studii bylo 160 pacientů randomizováno do skupiny léčené
kapecitabinem cisplatinou randomizováno do skupiny léčené 5-FU týdnyZ hlediska doby přežití bez známek progrese byla v analýze per protokol prokázána non-inferiorita
léčby kapecitabinem v kombinaci s cisplatinou proti léčbě 5-FU v kombinaci s cisplatinou rizik 0,81; 95% CI 0,63 - 1,04cisplatinapřežití95% CI 0,64 – 1,13
Údaje získané v randomizované multicentrické klinické studii fáze III, která byla prováděna za účelem
srovnání kapecitabinu oproti 5-FU a oxaliplatiny oproti cisplatině u pacientů s pokročilým
karcinomem žaludku, podporují používání kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého
karcinomu žaludku randomizováno 1002 pacientů do jedné ze 4 z níže uvedených léčebných skupin:

- ECF: epirubicin formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdnykontinuální infuze využívající centrální žilní přístup- ECX: epirubicin formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdnydenně kontinuálně- EOF: epirubicin formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup- EOX: epirubicin denně kontinuálně
Primární analýzy účinnosti v populaci per protokol prokázaly neinferioritu celkového přežití v
léčebných režimech s kapecitabinem při srovnání s režimy založenými na 5-FU 95% CI: 0,8 - 0,990,92; 95% CI: 0,80 - 1,1s kapecitabinem a 9,6 měsíce pro režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila 10,0 měsíce pro
režimy s cisplatinou a 10,4 měsíce pro režimy s oxaliplatinou.

Kapecitabin byl také používán v kombinaci s oxaliplatinou v léčbě pokročilého karcinomu žaludku.
Studie monoterapie kapecitabinem naznačují, že u pokročilého karcinomu žaludku je kapecitabin
aktivní.

Karcinom tlustého střeva a konečníku a karcinom žaludku: metaanalýza
Metaanalýza šesti klinických studií M17032gastrointestinálních nádorů. Společná analýza zahrnuje 3097 nemocných léčených režimy s
kapecitabinem a 3074 nemocných léčených režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila
703 dní 683 dní celkové přežití měl hodnotu 0,94 režimy s kapecitabinem nejsou podřízené režimům s 5-FU.

Karcinom prsu:

Kombinovaná terapie s kapecitabinem a docetaxelem v léčbě lokálně pokročilého nebo
metastatického karcinomu prsu
Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují užití
kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým
karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie, zahrnující antracyklin. V této studii bylo
k léčbě kapecitabinem randomizováno 255 pacientů s následující týdenní přestávkou a docetaxel 75 mg/m2 ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu
každé 3 týdnyvětvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem + docetaxelem v celé randomizované populaci oproti 29,7 % s kombinovanou léčbou kapecitabinem a docetaxelem onemocnění byl 186 dní
Monoterapie kapecitabinem u pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a
antracykliny nebo u pacientů, u kterých není léčba antracykliny indikována
Údaje ze dvou multicentrických klinických studií II. fáze podporují užití kapecitabinu v monoterapii
k léčbě pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo
pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. V těchto studiích bylo celkem pacientů léčených kapecitabinem přestávkoua 25 % 384 a 373 dní.

Všechny indikace

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem
v monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích
kapecitabinem, u nichž se vyvinul syndrom ruka-noha, měli delší celkové přežití ve srovnání
s pacienty, u kterých ke vzniku syndromu ruka-noha nedošlo: medián celkového přežití 1100 dnů

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky se vzdala povinnosti předkládat výsledky studií s referenčním
léčivým přípravkem obsahujícím kapecitabin ve všech podskupinách pediatrické populace u
adenokarcinomu tlustého střeva a konečníku, žaludečního adenokarcinomu a karcinomu prsu