Calciumfolinat "ebewe" Pro děti, pediatrická populace

1/8
sp.zn. sukls SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU



1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Calciumfolinat Ebewe 15 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje acidum folinicum 15 mg jako calcii folinas pentahydricus 19,06 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: obsahuje monohydrát laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka
Popis přípravku: želatinové tobolky se spodní částí bílou, vrchní olivově zelenou, obsahující bílý
prášek.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Calciumfolinat Ebewe je indikován:

• v případech, kdy je zapotřebí omezit toxické účinky a neutralizovat působení antagonistů
kyseliny listové (jako je methotrexát) při cytotoxické léčbě a předávkování u dospělých i u
dětí. Tato metoda používaná při cytotoxické léčbě se obecně nazývá ochranná léčba
kalcium-folinátem.
• ke kombinaci s fluoruracilem při cytotoxické léčbě.

4.2 Dávkování a způsob podání

Calciumfolinat Ebewe je určen k perorálnímu podání.

Dávky nad 50 mg se mají podávat parenterálně, protože vyšší dávky podávané perorálně nevedou
k vyšším hladinám látky v krvi v důsledku nasycení při vstřebávání kalcium-folinátu.

U pacientů s malabsorpčním syndromem nebo dalšími gastrointestinálními poruchami (zvracení,
průjmy, subileus atd.), kde není zajištěna enterální absorpce, je potřeba provádět ochrannou léčbu
kalcium-folinátem parenterálně.

Ochranná léčba kalcium-folinátem při léčbě methotrexátem
Protože dávkovací schéma pro ochrannou léčbu kalcium-folinátem závisí značně na dávkování a
způsobu podání střední nebo vysoké dávky methotrexátu, bude methotrexátový protokol určovat
dávkovací schéma kalcium-folinátu pro léčbu. Proto je nejlepší se podívat do protokolu používané
střední nebo vysoké dávky methotrexátu na dávkování a způsoby podávání kalcium-folinátu.

Následující pokyny mohou sloužit jako ilustrace schémat použitých u dospělých, starších lidí a u dětí:
2/8
Ochranná léčba kalcium-folinátem je nezbytná, pokud je methotrexát podáván v dávkách vyšších než
500 mg/m2 tělesného povrchu a má se zvážit u dávek v rozmezí 100 – 500 mg/m2 tělesného povrchu.

Dávkování a délka léčby kalcium-folinátem závisí primárně na dávkování methotrexátu a/nebo
výskytu toxických symptomů. Obvykle se podá první dávka kalcium-folinátu 15 mg (6 - 12 mg/m2) - 24 hodin (nejpozději 24 hodin) po začátku infuze methotrexátu. Stejná dávka se aplikuje každých hodin v průběhu 72 hodin. Vyskytne-li se více toxických nežádoucích příznaků, léčba kalcium-
folinátem se zintenzivní a prodlouží. Později se může přejít na perorální podávání.

Nezbytnou součástí ochranné léčby kalcium-folinátem je zajištění rychlé exkrece methotrexátu
(udržování vysoké produkce moči a její alkalinizace). Funkce ledvin musí být denně sledována
měřením sérových hladin kreatininu.

Zbytková hladina methotrexátu v krvi se má změřit 48 hodin po začátku infuze methotrexátu. Pokud je
hladina zbytkového methotrexátu > 0,5 μmol/l, dávkování kalcium-folinátu má být upraveno dle
následující tabulky:

Zbytková hladina methotrexátu 48 hodin po
zahájení infuze:
Dodatečná dávka kalcium-folinátu, která má být
podána každých 6 hodin po dobu 48 hodin, než
hladina methotrexátu klesne pod 0,05 μmol/l
> 0,5 μmol/l 15 mg/m> 1,0 μmol/l 100 mg/m> 2,0 μmol/l 200 mg/m
Kombinovaná chemoterapie s fluoruracilem
Používají se různá dávkovací schémata a různé dávky, aniž by se prokázalo, že je kterákoli dávka
optimální.
Dávkování kalcium-folinátu při kombinované léčbě s fluoruracilem: viz příslušné souhrny údajů o
přípravku pro kalcium-folinát v injekční formě a fluoruracil.
Určení počtu opakování terapeutických cyklů se ponechává na úvaze klinického lékaře.

Antidotum antagonistů kyseliny listové trimetrexátu, trimethoprimu a pyrimethaminu

Toxicita trimetrexátu:
Prevence: Kalcium-folinát se má podávat během léčby s trimetrexátem každý den a 72 hodin po
poslední dávce trimetrexátu. Kalcium-folinát může být podáván buď intravenózně v dávce 20 mg/mpo dobu 5 až 10 minut každých 6 hodin do celkové denní dávky 80 mg/m2 nebo perorálně ve čtyřech
dávkách 20 mg/m2 podaných ve stejných časových intervalech. Denní dávky kalcium-folinátu mají
být upraveny v závislosti na hematologické toxicitě trimetrexátu.
Předávkování (možné u dávek trimetrexátu nad 90 mg/m2 bez současného podávání kalcium-folinátu):
Po dokončení podávání trimetrexátu podáme kalcium-folinát v dávce 40 mg/m2 intravenózně každých
hodin po dobu 3 dnů.

Toxicita trimethoprimu:
Po přerušení podávání trimethoprimu podáváme denně 3-10 mg kalcium-folinátu, dokud se neupraví
krevní obraz.

Toxicita pyrimethaminu:
V případě podávání vysokých dávek pyrimethaminu nebo při prodloužené léčbě nižšími dávkami se
má současně podávat kalcium-folinát v množství 5 až 50 mg denně.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na kalcium-folinát nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

3/8
Onemocnění perniciózní anemií nebo jinými druhy anemií vzniklých na základě karence vitamínu B12.

Pokud jde o používání kalcium-folinátu s methotrexátem nebo fluoruracilem v době těhotenství, viz
bod 4.6 a souhrn údajů o přípravku pro methotrexát a fluoruracil.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Přípravek Calciumfolinat Ebewe je určen k perorálnímu podání.

Kalcium-folinát se má používat s methotrexátem nebo fluoruracilem pouze pod přímým dohledem
klinického lékaře, který má zkušenosti s léčbou nádorů.

Léčba kalcium-folinátem může maskovat perniciózní anemii a ostatní druhy anemií vzniklých na
podkladě karence vitamínu B12.

Používání mnoha cytotoxických přípravků – přímé nebo nepřímé inhibitory syntézy DNA – vede
k makrocytóze (hydroxykarbamid, cytarabin, merkaptopurin, thioguanin). Taková makrocytóza nesmí
být léčena kyselinou folinovou.

U epileptických pacientů léčených fenobarbitalem, fenytoinem, primidonem a sukcinimidy existuje
riziko zvýšeného výskytu záchvatů vlivem snížení plazmatické koncentrace antiepileptik. Doporučuje
se klinické sledování, případné sledování plazmatických koncentrací, a jestliže je to nutné, úprava
dávek antiepileptik během podávání kalcium-folinátu a po jeho přerušení (viz také bod 4.5 Interakce).

Kalcium-folinát / fluoruracil
Kalcium-folinát může zvýšit riziko toxicity fluoruracilu, obzvláště u starších nebo oslabených
pacientů. Nejběžnějšími projevy limitujícími dávku jsou leukopenie, mukozitida, stomatitida a/nebo
průjem. Jestliže se kalcium-folinát a fluoruracil používají společně, musí se v případech projevů
toxicity dávka fluoruracilu snížit více, než kdyby se fluoruracil používal samostatně.

Kombinovaná léčba fluoruracilem/kalcium-folinátem se nemá zahajovat nebo udržovat u pacientů
s příznaky gastrointestinální toxicity (zmíněny výše) bez ohledu na jejich intenzitu až do jejich
vymizení.

Protože průjem může být projevem gastrointestinální toxicity, pacienti, kteří mají průjem, musí být
pečlivě sledováni až do jeho vymizení, protože by mohlo dojít k rychlému klinickému zhoršení
vedoucímu k úmrtí. Jestliže se objeví průjem a/nebo stomatitida, doporučuje se snížit dávku
fluoruracilu, dokud příznaky zcela nevymizí. Zvláště starší lidé a pacienti se sníženým fyzickým
výkonem způsobeným onemocněním mají sklony k těmto toxicitám. Proto se musí jejich léčbě
věnovat zvláštní pozornost.

U starších pacientů a pacientů, kteří se podrobili předběžné radioterapii, se doporučuje zahájit léčbu
sníženou dávkou fluoruracilu (viz SmPC fluoruracilu).

U pacientů, kteří dostávají kombinovanou léčbu fluoruracilem/kalcium-folinátem, se má sledovat
hladina kalcia, a v případě, že je jeho hladina nízká, má se provést doplnění.

Kalcium-folinát / methotrexát
Detaily o snížení toxicity methotrexátu naleznete v příslušném souhrnu údajů o přípravku.

Kalcium-folinát nemá vliv na nehematologické toxicity methotrexátu, jako je nefrotoxicita vyplývající
z precipitace methotrexátu a/nebo jeho metabolitů v ledvinách. U pacientů, kteří prodělají opožděné
počáteční vylučování methotrexátu, se pravděpodobně vyvine reverzibilní renální selhání a všechny
toxicity spojené s methotrexátem (prostudujte si prosím Souhrn údajů o přípravku methotrexát).
Existující či methotrexátem vyvolaná renální insuficience bývá často spojena s opožděným
4/8
vylučováním methotrexátu, což může zvýšit potřebu aplikace vyšších dávek kalcium-folinátu nebo
prodloužit jeho používání.

Je potřeba se vyhnout aplikaci příliš vysokých dávek kalcium-folinátu, protože by tak mohlo být
oslabeno protinádorové působení methotrexátu, a to obzvláště u tumorů CNS, kde se po opakovaných
léčebných kúrách kalcium-folinát hromadí.

Rezistence vůči methotrexátu jako výsledek sníženého membránového transportu zahrnuje také
rezistenci vůči ochranné léčbě kyselinou folinovou, protože přípravky sdílejí stejný transportní systém.

Náhodné předávkování antagonistou kyseliny listové, jako je methotrexát, se má léčit jako náhlá
příhoda. Protože se zvyšuje časový interval mezi podáním methotrexátu a ochrannou léčbou kalcium-
folinátem, účinnost kalcium-folinátu při potlačování toxicity se snižuje.

V případě výskytu abnormálních laboratorních výsledků nebo při projevech toxicity je vždy nutné
zvážit možnost, že si pacient bere další léky interagující s methotrexátem (např. léky, které mohou
zasahovat do jeho vylučování nebo se vázat na sérový albumin).

Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají
tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tvrdé tobolce, to znamená,
že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Když se kalcium-folinát kombinuje s antagonistou kyseliny listové (např. kotrimoxazolem,
pyrimethaminem), účinnost působení antagonisty kyseliny listové se buď sníží nebo se zcela
neutralizuje.

Kalcium-folinát může snížit účinek antiepileptických látek: fenobarbitalu, primidonu, fenytoinu a
sukcinimidů a může zvýšit četnost výskytu záchvatů (můžeme pozorovat snížení hladin
enzymatických induktorů protikřečových léků, protože jaterní metabolismus je zvýšený, jelikož foláty
jsou jedním ze spolufaktorů) (viz také body 4.4 a 4.8).

Bylo prokázáno, že současné podávání kalcium-folinátu s fluoruracilem posiluje účinnost a toxicitu
fluoruracilu (viz také body 4.4, 4.5 a 4.8).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Neexistují odpovídající a dobře kontrolované klinické studie prováděné u těhotných a kojících žen.
S kalcium-folinátem se také neprováděly žádné reprodukční studie toxicity na zvířatech. Neexistují
žádné náznaky, že by kyselina folinová podávaná v těhotenství vyvolávala škodlivé účinky. Během
těhotenství má být methotrexát podáván pouze v jasně indikovaných případech, v nichž prospěšné
účinky léku pro matku převáží nad možnými riziky pro plod. V případě, že se provádí léčba
methotrexátem nebo jinými antagonisty kyseliny listové navzdory těhotenství nebo kojení, nejsou
žádná omezení pro podávání kalcium-folinátu, protože jeho používání snižuje toxicitu nebo působí
proti účinkům takové léčby.

Používání fluoruracilu je všeobecně kontraindikováno v době těhotenství a kojení. To se týká také
kombinovaného používání kalcium-folinátu s fluoruracilem.

Prostudujte si, prosím, také informace týkající se methotrexátu, ostatních folátových antagonistů a
fluoruracilu (viz příslušná SmPC).
5/8

Kojení
Není známo, zda je kalcium-folinát vylučován do mateřského mléka. Proto může být kalcium-folinát
používán během kojení jen tehdy, když se to s ohledem na léčebné indikace považuje za nezbytné.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Neexistují žádné důkazy o tom, že by používání kalcium-folinátu ovlivňovalo schopnost řídit
motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky jsou uspořádány podle tříd orgánových systémů, upřednostňovaného termínu dle
MedDRA a frekvence s použitím následujících kategorií frekvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥až < 1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (< 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).


Pro obě léčebné indikace

Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné: alergické reakce, včetně anafylaktoidních/anafylaktických reakcí a kopřivky.

Psychiatrické poruchy
Vzácné: insomnie, neklid a depresivní stavy po vysokých dávkách.

Gastrointestinální poruchy
Vzácné: gastrointestinální poruchy po vysokých dávkách.

Poruchy nervového systému
Vzácné: zvýšení počtu epileptických záchvatů (viz také bod 4.5).


Kombinovaná léčba s fluoruracilem

Bezpečnost léčby obecně závisí na použitém schématu dávkování fluoruracilu s ohledem na zvýšení
výskytu toxicit způsobených fluoruracilem.

Poruchy metabolismu a výživy
Není známo: hyperamonemie.

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté: porucha tvorby kostní dřeně včetně fatálních případů.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: mukozitida, včetně stomatitidy a cheilitidy. Vyskytly se i fatální případy jako důsledek
mukozitidy.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: palmoplantární erytrodysestesie.


Při měsíčním schématu dávkování:

6/8
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: zvracení a nauzea.

Výskyt ostatních toxicit vyvolaných fluoruracilem (např. neurotoxicita) není zvýšený.

Při týdenním schématu dávkování:

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: průjem u vyšších stupňů toxicity a dehydratace, což má za následek přijetí pacienta do
nemocničního léčení, a dokonce i úmrtí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Nebyly hlášeny žádné následky u pacientů, kterým byla podána výrazně vyšší dávka kalcium-folinátu,
než je doporučeno. Nicméně vysoké dávky kalcium-folinátu mohou chemoterapeutický účinek
antagonistů kyseliny listové anulovat.

V případě, kdy by došlo k předávkování kombinací fluoruracilu a kalcium-folinátu, se má postupovat
podle pokynů pro předávkování fluoruracilem.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: antidota, léčiva ke snížení toxicity protinádorové léčby; ATC kód:
V03AF
5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Kalcium-folinát je vápenatá sůl kyseliny 5-formyltetrahydrofolové. Je to aktivní metabolit kyseliny
folinové a základní koenzym pro syntézu nukleové kyseliny při cytotoxické terapii.

Kalcium-folinát se často používá pro snížení toxicity a působení proti účinku folátových antagonistů,
jako je methotrexát. Kalcium-folinát a folátoví antagonisté sdílejí stejné membránové transportní
nosiče a soutěží o transport do buněk, čímž stimulují eliminaci folátových antagonistů. To také chrání
buňky před účinky folátových antagonistů doplněním sníženého folátového poolu. Kalcium-folinát
slouží jako předem redukovaný zdroj folátu H4; může tedy obejít blokádu folátových antagonistů a
poskytnout zdroj pro různé formy koenzymů, jako je kyselina listová.

Kalcium-folinát se také často používá při biochemické modulaci fluoropyridinu (fluoruracilu) pro
zvýšení jeho cytotoxického účinku. Fluoruracil (5-FU) inhibuje syntézu thymidylátu (TS), klíčového
enzymu zapojeného do pyrimidinové biosyntézy, a kalcium-folinát zvyšuje inhibici syntézy
thymidylatu zvýšením vnitrobuněčné zásoby folátu, tedy stabilizuje komplex 5-FU-TS a zvyšuje jeho
aktivitu.

Konečně, kalcium-folinát může být podán intravenózně pro prevenci a léčbu nedostatku folátu tehdy,
když mu není možno zabránit nebo ho upravit dodáním kyseliny listové perorálně. K tomu dochází
v případě plné parenterální výživy a při těžkých poruchách vstřebávání (malabsorpční syndrom).
Intravenózně je také indikován při léčbě megaloblastické anemie s ohledem na nedostatek kyseliny
listové tehdy, když není možné perorální podávání.
7/8

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání je kalcium-folinát rychle prakticky celý absorbován. K nasycení perorální
absorpce kalcium-folinátu dochází při dávkách vyšších než 25 mg. Biologická dostupnost po
perorálním podání závisí na dávce: 97% pro 25 mg, 75% pro 50 mg, 37,5% pro 100 mg a 31% pro mg.

Metabolismus
Kalcium-folinát je racemát, kde L-forma (L-formyl-tetrahydrofolát, L-5-formyl-THF) je aktivním
optickým izomerem.

Hlavní metabolický produkt kalcium-folinátu je 5-methyl-tetrahydrolistová kyselina (5-methyl-THF),
která se převážně produkuje v játrech a střevní mukóze.

Distribuce
Distribuční objem kyseliny folinové není znám.

Exkrece
80-90 % se vyučuje močí (5- a 10-formyl-tetrahydrofoláty jako neaktivní metabolity) a 5-8 % stolicí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neexistují žádné předklinické údaje považované za relevantní z hlediska klinické bezpečnosti, kromě
údajů uvedených v jiném bodu souhrnu údajů o přípravku.


6. FARMACEUTICKĚ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát, sodná sůl kroskarmelózy,
želatina, oxid titaničitý, žlutý oxid železitý, indigokarmín.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 ºC v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.


6.5 Druh obalu a obsah balení

Polypropylenová lahvička s LDPE pojistným uzávěrem, krabička
nebo
PVC/PVDC/Al blistr, krabička.

Velikost balení: 20 tvrdých tobolek.
8/8

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG, Mondseestrasse 11, 4866 Unterach, Rakousko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

19/842/94-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27.07.Datum posledního prodloužení registrace: 14.10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 10.