Caduet Bezpečnost (v těhotenství)

Zatím nebyly provedeny žádné neklinické studie s fixní kombinací amlodipinu a atorvastatinu.
Předklinické údaje vztahující se k amlodipinu získané na základě konvenčních farmakologických studií
bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity nebo hodnocení kancerogenního
potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve studiích reprodukční toxicity bylo u potkanů
pozorováno prodloužení doby porodu a vyšší perinatální mortalita po podání amlodipinu.

U potkanů nebyla prokázána ani genotoxicita (in vitro a in vivo), ani kancerogenita atorvastatinu. U
samců myší byl v 2-leté studii pozorován zvýšený výskyt hepatocelulárního adenomu a u samic pak
výskyt hepatocelulárního karcinomu, pokud těmto myším byly podávány maximální dávky, které byly

6-11x vyšší, než činí doporučená maximální dávka pro člověka stanovená na základě AUC (0-24). Ze
studií na zvířatech vyplývá, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivňovat vývoj embrya nebo
plodu. Vývoj potomků potkanů byl opožděný a jejich pravděpodobnost postnatálního přežití byla
snížena, pokud byl březím samicím podáván atorvastatin v dávkách vyšších než 20 mg/kg/den (klinická
systémová expozice). Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce potkanů
odpovídala plazmatické hladině atorvastatinu u březích samic. U atorvastatinu nebyl prokázán žádný
účinek na fertilitu samců nebo samic v dávkách do 175 resp. 225 mg/kg/den, stejně tak nebyl prokázán
jeho teratogenní účinek.

Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení
přežití mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka stanovené
dle mg/kg.

Zhoršení fertility
Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice
po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x* vyšší než je maximální doporučená
dávka u člověka 10 mg na základě mg/m2). V jiné studii s potkany, kde samci byli léčeni amlodipinem
po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovené dle mg/kg, byly pozorovány
snížené plazmatické hladiny folikuly stimulujícího hormonu a testosteronu a rovněž snížení hustoty
spermií a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze/mutageneze
U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak,
aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg nebyl podán žádný důkaz o kancerogenitě
amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je maximální doporučená
klinická dávka 10 mg na základě mg/m2) byla blízko maximální tolerované dávky u myší, avšak nikoliv
u potkanů. Studie mutagenity neodhalily žádné na dávce závislé účinky jak na genové, tak i na
chromozomální úrovni.

*Při hmotnosti pacienta 50 kg