Bortezomib reddy Pro děti, pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost bortezomibu u dětí do 18 let nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2). V současnosti
dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně
dávkování.

Způsob podání
Bortezomib Reddy je dostupný pro intravenózní nebo subkutánní podání.

Bortezomib 1 mg prášek pro injekční roztok je dostupný pouze k intravenóznímu podání. Bortezomib se
nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

Intravenózní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku Bortezomib Reddy 3,5 mg se podává jako 3 – 5sekundový bolus
intravenózní injekcí periferním nebo centrálním intravenózním katetrem s následným výplachem
injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Mezi 2 dávkami bortezomibu má
být odstup alespoň 72 hodin.

Subkutánní injekce
Rekonstituovaný roztok přípravku Bortezomib Reddy 3,5 mg se podává subkutánně do stehna (pravého
nebo levého) nebo do břicha (pravé nebo levé části). Roztok se vstříkne subkutánně pod úhlem 45 - 90°.
Při opakovaných injekcích je nutno místa vpichu měnit.

Objeví-li se po subkutánní injekci bortezomibu lokální reakce, lze buď podat subkutánně roztok
bortezomibu o nižší koncentraci (Bortezomib Reddy 3,5 mg se rekonstituuje na 1 mg/ml místo
2,5 mg/ml), nebo se doporučuje přejít k intravenózní injekci.

Pokud se Bortezomib Reddy podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny k jejich podávání
naleznete v příslušných souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální onemocnění.
Pokud se bortezomib podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, další kontraindikace naleznete v
příslušných souhrnech údajů těchto přípravků.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud se bortezomib podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, je nutné se před zahájením léčby
bortezomibem seznámit s informacemi uvedenými v souhrnech údajů o těchto dalších léčivých
přípravcích. Při používání thalidomidu je potřeba věnovat zvláštní pozornost těhotenským testům a
požadavkům na prevenci (viz bod 4.6).

Intratekální podání
Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k úmrtím. Bortezomib 1 mg prášek pro injekční
roztok je určen pouze pro intravenózní podání, zatímco Bortezomib Reddy je určen k intravenóznímu
nebo subkutánnímu podání. Bortezomib se nesmí podávat intratekálně.

Gastrointestinální toxicita
Při léčbě bortezomibem je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení a
zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu (viz bod 4.8). Proto pacienti, kteří mají zácpu, mají být
pečlivě sledováni.

Hematologická toxicita
Léčba bortezomibem je velmi často provázena hematologickými toxicitami (trombocytopenií,
neutropenií a anemií). Ve studiích u pacientů s relabujícím mnohočetným myelomem, léčených
bortezomibem, a u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených bortezomibem v
kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BzR-CAP), byla jednou z
nejčastějších hematologických toxicit tranzitorní trombocytopenie. Počty trombocytů byly nejnižší 11.
den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do příštího cyklu vrátily na výchozí hodnoty.
Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená dolní hodnota průměrného počtu trombocytů
činila v monoterapeutických studiích léčby mnohočetného myelomu přibližně 40 % výchozí hodnoty a
ve studii léčby lymfomu z plášťových buněk to bylo 50 %. U pacientů s pokročilým myelomem
souvisela závažnost trombocytopenie s počtem trombocytů před zahájením léčby; při výchozí hodnotě
počtu trombocytů < 75 000/μl mělo 90 % z 21 pacientů během studie počet ≤ 25 000/μl, včetně 14 % <
10 000/μl; proti tomu při výchozí hodnotě počtu trombocytů 75 000/μl mělo pouze 14 % z 309 pacientů
během studie počet trombocytů ≤ 25 000/μl.

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla ve skupině léčené bortezomibem
(BzR-CAP) v porovnání se skupinou neléčenou bortezomibem (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin,
vinkristin a prednison [R-CHOP]) vyšší incidence (56,7 % versus 5,8 %) trombocytopenie stupně 3 a
vyššího. Tyto dvě léčebné skupiny si byly podobné, pokud jde o celkovou incidenci krvácivých příhod
všech stupňů (6,3 % ve skupině BzR-CAP a 5,0 % ve skupině R-CHOP) i o krvácivé příhody stupně 3 a
vyššího (BzR-CAP: 4 pacienti [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacienti [1,2 %]).
Ve skupině BzR-CAP dostalo transfuzi trombocytů 22,5 % pacientů v porovnání se 2,9 % pacientů ve
skupině R-CHOP.

V souvislosti s léčbou bortezomibem bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto je
před každou aplikací bortezomibu nutno stanovit počet trombocytů. Pokud je počet trombocytů <
25 000/μl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, pokud je počet trombocytů ≤
30 000/μl, léčba bortezomibem má být zastavena (viz bod 4.2). Potenciální přínos léčby musí být pečlivě
posouzen proti rizikům, zvláště v případě středně těžké až těžké trombocytopenie a rizikových faktorů
krvácení.

V průběhu léčby bortezomibem musí být často sledován kompletní krevní obraz a diferenciál včetně
počtu trombocytů. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi trombocytů (viz bod 4.2).

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována tranzitorní neutropenie, která byla mezi
cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší 11.
den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty. Ve
studii LYM-3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 % pacientů v rameni
BzR-CAP a 61 % pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií více ohroženi
infekcemi, je nutno u nich sledovat na známky a příznaky infekce a bezodkladně je léčit. Faktory
stimulující granulocytární kolonie lze podávat při hematologické toxicitě podle místní standardní praxe
Použití faktorů stimulujících granulocytární kolonie v profylaxi má být zváženo v případě opakovaných
prodlev v cyklu dávkování (viz bod 4.2).

Reaktivace viru herpes zoster
U pacientů léčených bortezomibem se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fáze III u pacientů s
dříve neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt reaktivace viru herpes zoster častější ve
skupině pacientů léčených kombinací bortezomib + melfalan + prednison ve srovnání s kombinací
melfalan + prednison (14 % vs. 4 %).
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla incidence infekce herpes zoster 6,% v rameni BzR-CAP a 1,2 % v rameni R-CHOP (viz bod 4.8).

Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV)
Pokud se v kombinaci s bortezomibem používá rituximab, musí se u pacientů ohrožených infekcí HBV
před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s hepatitidou
B v anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem a bortezomibem a po ní pečlivě
sledováni kvůli klinickým a laboratorním známkám aktivní infekce HBV. Je nutno zvážit antivirovou
profylaxi. Více informací o rituximabu naleznete v jeho souhrnu údajů o přípravku.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů léčených bortezomibem byly velmi vzácně hlášeny případy infekce John Cunninghamovým
virem (JC) s neznámou kauzalitou, které vedly k PML a úmrtí. Pacienti s diagnostikovanou PML
dostávali dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML byla diagnostikována během
12 měsíců po podání první dávky bortezomibu. U pacientů je nutno v pravidelných intervalech
monitorovat jakékoli nové nebo zhoršení stávajících neurologických příznaků nebo známek, které mohou
ukazovat na PML jako součást diferenciální diagnostiky problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu
PML, je nutno pacienty předat specialistovi na PML a zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li
diagnostikována PML, léčbu bortezomibem ukončete.

Periferní neuropatie
Léčba bortezomibem je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je převážně
senzorická. Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo nevyjádřenou
senzorickou periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje na počátku léčby a dosahuje
vrcholu během 5. cyklu.

Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni kvůli možným projevům neuropatie, k nimž patří
pocit pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, diskomfort, neuropatická bolest nebo slabost.

Ve studii fáze III srovnávající bortezomib podávaný intravenózně oproti subkutánnímu podání byla
incidence příhod periferní neuropatie stupně ≥ 2 24 % u skupiny se subkutánní injekcí a 41 %
u skupiny s intravenózní injekcí (p = 0,0124). Periferní neuropatie stupně ≥ 3 se vyskytla u 6 % pacientů
ve skupině se subkutánní léčbou ve srovnání s 16 % ve skupině s intravenózní léčbou
(p = 0,0246). Výskyt všech stupňů periferní neuropatie po podání bortezomibu intravenózně byl v
dřívějších studiích s bortezomibem nižší než ve studii MMY-3021.

U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie má být provedeno
neurologické vyšetření a může být nutná změna dávky, režimu podávání nebo způsobu podání na
subkutánní (viz bod 4.2). Neuropatie byla zvládnutelná podpůrnou nebo jinou léčbou.

U pacientů léčených bortezomibem v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou spojeny
s neuropatií (např. thalidomid), je nutno zvážit včasné a pravidelné monitorování příznaků neuropatie
spojené s léčbou spolu s neurologickým vyšetřením, případně příslušné snížení dávky nebo ukončení
léčby.

K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a závažná zácpa s ileem, by
kromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní neuropatii a
jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené.

Epileptické záchvaty
10
Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie. U
pacientů s rizikovými faktory pro výskyt epileptických záchvatů je zapotřebí zvláštní péče.

Hypotenze
Léčba bortezomibem je často spojena s ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích účinků
je lehkého až středně těžkého charakteru a je pozorována v celém průběhu léčby. U pacientů, u kterých
se během léčby (intravenózně podaným) bortezomibem objevila ortostatická hypotenze, nebyla
ortostatická hypotenze pozorována před léčbou bortezomibem. U většiny pacientů bylo nutné
ortostatickou hypotenzi léčit. U menší části pacientů s ortostatickou hypotenzí se objevily synkopy.
Ortostatická/posturální hypotenze s podáním bolusu bortezomibu bezprostředně nesouvisela.
Mechanismus této příhody není znám, ačkoli jedním z důvodů může být autonomní neuropatie.
Autonomní neuropatie může souviset s bortezomibem nebo bortezomib může zhoršit základní
onemocnění jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie. Opatrnost se doporučuje při léčbě pacientů
s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je známa souvislost s hypotenzí, nebo u
dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením. Léčba ortostatické/posturální
hypotenze může zahrnovat úpravu dávkování antihypertenziv, rehydrataci nebo podání
mineralokortikoidů a/nebo sympatomimetik. Pacienti mají být informováni o tom, že v případě výskytu
závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) U
pacientů léčených bortezomibem byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často reverzibilní, rychle
se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit epileptickými záchvaty, hypertenzí, bolestí hlavy,
letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro potvrzení diagnózy
se používá zobrazení mozku, preferenčně magnetická rezonance (MRI). U pacientů, u kterých se objeví
PRES, má být léčba bortezomibem ukončena.

Srdeční selhání
V průběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního
selhání a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory. Predisponujícím faktorem pro příznaky a
známky srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárního
onemocnění nebo se stávajícím srdečním onemocněním mají být pečlivě sledováni.

Elektrokardiografické vyšetření
V klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prodloužení QT intervalu, kauzalita nebyla
stanovena.

Plicní poruchy
U pacientů léčených bortezomibem (viz bod 4.8) byla vzácně hlášena akutní difuzní infiltrativní plicní
onemocnění neznámé etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní infiltrace a
syndrom akutní respirační tísně (acute respiratory distress syndrome, ARDS).
Některé z těchto příhod byly fatální. Před zahájením léčby se doporučuje provést radiologické vyšetření
hrudníku, aby se určil výchozí stav pro potenciální změny na plicích po léčbě.

Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků (např. kašle, dyspnoe) má být
neprodleně stanovena diagnóza a pacienti mají podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby
bortezomibem je nutno zhodnotit poměr přínosu a rizika.

Dva pacienti (ze dvou), kterým byla během klinické studie podána vysoká dávka cytarabinu (2 g/m2 za
den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí společně s daunorubicinem a bortezomibem k léčbě relapsu akutní
myeloidní leukemie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. Tento zvláštní
léčebný režim současného podávání vysoké dávky cytarabinu (2 g/m2 za den) nepřetržitou 24hodinovou
infuzí se proto nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace, a proto je nutné pacienty s
poruchou funkce ledvin pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce jater
Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně těžkou
11
nebo těžkou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami bortezomibu
a pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity (viz body 4.2 a 5.2).

Jaterní nežádoucí účinky
U pacientů, kterým byl podáván bortezomib současně s dalšími léčivými přípravky, a kteří byli ve
vážném zdravotním stavu, byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. K dalším hlášeným jaterním
nežádoucím účinkům patří zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinemie a hepatitida. Tyto změny
mohou být po vysazení bortezomibu reverzibilní (viz bod 4.8).

Syndrom nádorového rozpadu
Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické
buňky a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového
rozpadu. K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s rozsáhlou nádorovou
zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření.

Současné podávání některých léčivých přípravků
Pacienti léčení bortezomibem v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 mají být pečlivě sledováni. Při
kombinaci bortezomibu se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19 je zapotřebí postupovat opatrně (viz bod
4.5).

U pacientů léčených perorálními antidiabetiky mají být potvrzeny normální jaterní funkce a pacientům
má být věnována zvýšená pozornost (viz bod 4.5).

Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy
Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako např.
sérová nemoc, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Pokud se vyskytnou závažné
nežádoucí účinky, bortezomib je třeba vysadit.