Bortezomib msn Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XX32.

Mechanismus účinku
Bortezomib je proteazomový inhibitor. Byl specificky navržen tak, aby inhiboval chymotrypsinu
podobnou aktivitu proteazomu 26S v savčích buňkách. Proteazom 26S je rozsáhlý proteinový komplex,
který odbourává ubikvitované proteiny. Ubikvitin-proteazomová cesta hraje nepostradatelnou úlohu v
řízení odbourávání specifických proteinů a tím udržení homeostázy uvnitř buněk. Inhibice proteazomu
26S zabraňuje této cílené proteolýze a ovlivňuje mnohočetnou signalizační kaskádu uvnitř buněk, což
nakonec vede k odumření nádorových buněk.

Bortezomib je vysoce selektivní pro proteazom. Při koncentraci 10 μM bortezomib neinhibuje žádný ze
širokého spektra sledovaných receptorů a proteáz a je více než 1 500krát selektivnější pro proteazom než
pro další preferovaný enzym. Kinetika inhibice proteazomu byla hodnocena in vitro a bylo zjištěno, že
bortezomib disociuje z proteazomu s t½ 20 minut, což prokazuje, že inhibice proteazomu bortezomibem je
reverzibilní.

Inhibice proteazomu vyvolaná bortezomibem ovlivňuje nádorové buňky mnoha způsoby, které zahrnují,
ale nejsou omezeny na alteraci regulačních proteinů, které kontrolují progresi buněčného cyklu a aktivaci
nukleárního faktoru kappa B (NF-kB). Inhibice proteazomu vede k zastavení buněčného cyklu a apoptóze.
NF-kB je transkripční faktor, jehož aktivace je vyžadována pro mnoho aspektů tumorogeneze, včetně
buněčného růstu a přežívání, angiogeneze, interakcí mezi buňkami a tvorby metastáz. U myelomu
ovlivňuje bortezomib schopnost myelomových buněk interagovat s mikroprostředím kostní dřeně.

Experimenty ukázaly, že bortezomib je cytotoxický pro různé druhy nádorových buněk a že nádorové
buňky jsou citlivější na proapoptotický účinek proteazomové inhibice než buňky normální. Bortezomib
snížuje růst nádorů in vivo u mnoha modelových nádorů používaných v preklinických testech včetně
mnohočetného myelomu.

Údaje z in vitro, ex-vivo a na zvířecích modelech s bortezomibem naznačují, že bortezomib zvyšuje
diferenciaci a aktivitu osteoblastů a inhibuje funkci osteoklastů. Tyto účinky byly pozorovány pacientů s
mnohočetným myelomem při pokročilém osteolytickém onemocnění a léčbě bortezomibem.

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem
Prospektivní mezinárodní randomizovaná (1 : 1) otevřená klinická studie (MMY-3002VISTA) fáze III u
682 pacientů byla provedena, aby se stanovilo, zda u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným
myelomem při podání bortezomibu (1,3 mg/m2 intravenózně) v kombinaci s melfalanem (9 mg/m2) a
prednisonem (60 mg/m2) dojde ve srovnání s melfalanem (9 mg/m2) a prednisonem (60 mg/m2) ke
zlepšení času do progrese (time to progression = TTP). Léčba byla podávána po dobu maximálně 9 cyklů
(přibližně 54 týdnů) a předčasně byla ukončena z důvodu progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Medián věku pacientů ve studii byl 71 let, 50 % byli muži, 88 % byli běloši a medián výkonnostního stavu
podle Karnofského byl 80. Pacienti měli myelom s produkcí IgG/IgA/lehkých řetězců v 63 %/25 %/8 %
případů se střední hodnotou hemoglobinu 105 g/l a středním počtem trombocytů 221,5x 109/l. Podobný
podíl pacientů měl clearance kreatininu ≤ 30 ml/min (3 % v každém rameni).


V předem specifikované době průběžné analýzy bylo dosaženo primárního cílového parametru, doby do
progrese, a pacientům v rameni s M+P byla nabídnuta léčba Bz+M+P. Medián doby dalšího sledování byl
16,3 měsíců. Konečné vyhodnocení přežití bylo provedeno po mediánu doby dalšího sledování 60,měsíce. Byl pozorován statisticky signifikantní přínos u přežití ve skupině Bz+M+P (HR = 0,695; p =
0,00043) bez ohledu na další terapie včetně režimů založených na bortezomibu. Medián přežití pro
skupinu léčenou Bz+M+P byl 56,4 měsíce ve srovnání s 43,1 měsíce ve skupině M+P. Výsledky účinnosti
jsou uvedeny v tabulce 11.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti po konečném vyhodnocení přežití ve studii VISTA
Cílový parametr účinnosti Bz+M+P
n=M+P
n=Doba do progrese –
Příhody n (%)
101 (29) 152 (45)
Mediána (95% CI) 20,7 měsíce
(17,6; 24,7)
15,0 měsíce
(14,1; 17,9)
poměr rizikab
(95 % CI)
0,54
(0,42; 0,70)
hodnota p 0,Přežití bez progrese
Příhody n (%)
135 (39)
190 (56)
Mediána (95 % CI) 18,3 měsíce
(16,6; 21,7)
14,0 měsíce
(11,1; 15,0)
Poměr rizikab
(95 % CI)
0,61 (0,49; 0,76)
hodnota p c 0,Celkové přežití*
Příhody (úmrtí) n (%)
176 (51,2) 211 (62,4)
Mediána (95 % CI) 56,4 měsíce
(52,8; 60,9)
43,1 měsíce
(35,3; 48,3)
Poměr rizikab
(95 % CI)
0,695
(0,567; 0,852)
hodnota p c 0,Výskyt odpovědi
populacee n = n=337 n=CRf n (%) 102 (30) 12 (4)
PRf n (%) 136 (40) 103 (31)
nCR n (%) 5 (1) CR+PRf n (%) 238 (71) 115 (35)
hodnota p d < 10-Snížení sérového M-proteinu
populaceg n = n=336 n=≥90% n (%) 151 (45) 34 (10)
Doba do první odpovědi CR +
PR

Medián 1,4 měsíce 4,2 měsíce
Mediána trvání odpovědi
CRf 24,0 měsíce 12,8 měsíce
CR+PRf 19,9 měsíce 13,1 měsíce
Doba do další léčby
Příhody n (%)
224 (65,1) 260 (76,9)
Mediána (95 % CI (95% CI) 27,0 měsíce
(24,7; 31,1)
19,2 měsíce
(17,0; 21,0)
Poměr rizikab
(95 % CI)
0,(0,462; 0,671)
hodnota p c < 0,a odhad podle Kaplan-Meiera.

b Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro
stratifikační faktory: β2-mikroglobulin, albumin a oblast. Poměr rizika menší než 1 naznačuje výhodu pro
VMP
c Hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu přizpůsobeném pro stratifikační faktory: mikroglobulin, albumin a oblast
d p-hodnota pro výskyt odpovědi (CR + PR) podle Cochran-Mantel-Haenszelova chi-kvadrátového
testu přizpůsobeného pro stratifikační faktory
e Reagující populace zahrnuje pacienty, kteří měli prokazatelné onemocnění na počátku
f CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď. EBMT kritéria
g Všichni randomizovaní pacienti se sekretorickým onemocněním
* Aktualizace přežití je založena na střední době dalšího sledování 60,1 měsíce CI = interval
spolehlivosti

Pacienti, u nichž je vhodná transplantace kmenových buněk
K průkazu bezpečnosti a účinnosti bortezomibu ve dvojkombinaci nebo trojkombinaci s dalšími
chemoterapeutiky byly provedeny dvě randomizované otevřené multicentrické studie fáze III (IFM-01, MMY-3010) u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem v indukční léčbě před
transplantací kmenových buněk.

Ve studii IFM-2005-01 byl bortezomib v kombinaci s dexamethasonem (BzDx, n = 240) srovnáván s
kombinací vinkristin/doxorubicin/dexamethason (VDDx, n = 242). Pacienti ve skupině s BzDx dostali
čtyři 21denní cykly, z nichž každý sestával z bortezomibu (1,3 mg/m2 podávaného intravenózně dvakrát
týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11) a dexamethasonu (40 mg/den podávaný perorálně ve dnech 1 až 4 a ve dnech
až 12 v 1. a 2. cyklu a ve dnech 1 až 4 ve 3. a 4. cyklu).
Autologní transplantáty kmenových buněk byly přijaty u 198 (82 %) pacientů ve skupině VDDx a 208 (%) pacientů ve skupině BzDx, velká většina pacientů podstoupila jednu transplantační proceduru.
Demografické charakteristiky a počáteční charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů
podobné. Medián věku pacientů ve studii byl 57 let, 55 % byli muži a 48 % pacientů mělo vysoce
rizikovou cytogenetiku. Medián trvání léčby byl 13 týdnů u skupiny s VDDx a 11 týdnů u skupiny s
BzDx. Medián počtu podaných cyklů byl u obou skupin 4 cykly. Primárním cílovým parametrem
účinnosti studie byl poměr odpovědí CR + nCR po indukci. Statisticky významný rozdíl odpovědí (CR +
nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s bortezomibem v kombinaci s dexamethasonem Sekundární
cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt odpovědi (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR) po
transplantaci, PFS a OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 12.

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ze studie IFM-2005-Cílové parametry BzDx VDDx OR; 95% CI; hodnota pa
IFM-2005-01 n=240 (ITT populace) n=242 (ITT populace)
RR (po indukci)
*CR + nCR
CR + nCR + VGPR
+ PR %
(95 % CI)
14,6 (10,4; 19,7)
77,1 (71,2; 82,2)
6,2 (3,5; 10,0)
60,7 (54,3; 66,9)
2,58 (1,37; 4,85); 0,2,18 (1,46; 3,24); < 0,RR (po
transplantaci)b
CR + nCR
CR + nCR + VGPR
+ PR % (95 % CI)
37,5 (31,4; 44,0)
79,6 (73,9; 84,5)
23,1 (18,0; 29,0)
74,4 (68,4; 79,8)
1,98 (1,33; 2,95); 0,1,34 (0,87; 2,05); 0,
CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT= intent to
treat; RR=výskyt odpovědi; Bz = bortezomib; BzDx = bortezomib, dexamethason; VDDx = vinkristin,
doxorubicin, dexamethason; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná odpověď; OR = odds
ratio
* Primární cílový parametr
a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik pro
stratifikované tabulky; p-hodnoty podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu.

b Výskyt odpovědi po druhé transplantaci u subjektů, které podstoupily druhou transplantaci
(42/240 [18 % ] u BzDx skupiny a 52/242 [21 %] u skupiny VDDx).
Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Bz.

Ve studii MMY-3010 byla srovnávána indukční léčba bortezomibem v kombinaci s thalidomidem a
dexamethasonem (BzTDx, n = 130) s kombinací thalidomid/dexamethason (TDx, n = 127). Pacienti ve
skupině s BzTDx dostali 6 čtyřtýdenních cyklů, z nichž se každý skládal z bortezomibu (1,3 mg/mpodávaného dvakrát týdně ve dnech 1, 4, 8 a 11 s následným 17denním obdobím klidu ode dne 12 do dne
28), dexamethasonu (40 mg podávaných perorálně ve dnech 1 až 4 a dnech 8 až 11) a thalidomidu
(podávaného perorálně v dávce 50 mg denně ve dnech 1 – 14, se zvýšením na 100 mg ve dnech 15 – 28 a
dále na 200 mg denně).

Jednorázová autologní transplantace kmenových buněk byla podána 105 (81 %) pacientům ve skupině s
BzTDx a 78 (61 %) pacientům ve skupině s TDx. Demografické charakteristiky a počáteční
charakteristiky onemocnění byly u obou skupin pacientů podobné. Medián věku pacientů ve skupině s
BzTDx byl 57 let, ve skupině s TDx 56 let, 99 %, resp. 98 % pacientů byli běloši a 58 %, resp. 54 % byli
muži. Ve skupině s BzTDx bylo 12 % pacientů cytogeneticky klasifikováno jako vysoce rizikoví oproti % pacientů ve skupině s TDx. Medián trvání léčby byl 24 týdnů a medián počtu přijatých léčebných cyklů
byl 6 a byl konzistentní ve všech léčebných skupinách.

Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt odpovědí po indukci a po transplantaci (CR +
nCR). Statisticky významný rozdíl (CR + nCR) byl pozorován ve prospěch skupiny s bortezomibem v
kombinaci s dexamethasonem a thalidomidem. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly PFS a
OS. Hlavní výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 13.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti ze studie MMY Cílové parametry BzTDx TDx OR; 95% CI; hodnota pa
MMY-3010 n=130 (ITT population) n=127 (ITT population)
* RR (po indukci)
CR+nCR
CR+nCR+PR % (95%
CI)
49,2 (40,4; 58,1)
84,6 (77,2; 90,3)
17,3 (11,2; 25,0)
61,4 (52,4; 69,9)
4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a
3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a
* RR (po
transplantaci)b
CR+nCR
CR+nCR+PR % (95%
CI)
55,4 (46,4; 64,1)
77,7 (69,6; 84,5)
34,6 (26,4; 43,6)
56,7 (47,6; 65,5)
2,34 (1,42; 3,87); 0,001a
2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a

CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď; nCR = téměř kompletní odpověď; ITT=intent to
treat;
RR = poměr odpovědí; Bz = bortezomib; BzTDx = bortezomib, thalidomid, dexamethason; TDx =
thalidomid, dexamethason; PR = částečná odpověď, OR = odds ratio
* Primární cílový parametr
a OR pro výskyt odpovědi založený na Mantelově-Haenszelově stanovení poměru rizik pro
stratifikované tabulky; p-hodnoty podle Cochranova Mantelova-Haenszelova testu.
Poznámka: OR > 1 ukazuje na výhodu indukční léčby obsahující Bz.

Klinická účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem
Bezpečnost a účinnost bortezomibu (podaného intravenózně) byly hodnoceny ve dvou studiích při
doporučené dávce 1,3 mg/m2: v randomizované, srovnávací studii fáze III (APEX), versus dexamethason
(dex) u 669 pacientů s relabujícím nebo s refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili 1 – předchozí léčby a v jednoramenné studii fáze II, do které bylo zahrnuto 202 pacientů s relabujícím a
refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili nejméně 2 předchozí léčby, a u kterých nastala
při poslední léčbě progrese onemocnění.


Ve studii fáze III vedla léčba bortezomibem k prodloužení doby do progrese onemocnění, významně
prodloužila přežití a významně zvýšila výskyt odpovědi ve srovnání s léčbou dexamethasonem (viz
tabulka 14) u všech pacientů včetně pacientů, kteří obdrželi jednu předchozí léčbu. Dle výsledku předem
plánované průběžné analýzy bylo na doporučení monitorovací komise uzavřeno rameno s
dexamethasonem a všem pacientům zařazeným do skupiny s dexamethasonem byla nabídnuta léčba
bortezomibem bez ohledu na stav jejich onemocnění. Z důvodů této časné změny byl medián trvání
dalšího sledování (follow-up) žijících pacientů 8,3 měsíce. U obou skupin pacientů, jak u těch, kteří
nereagovali na svou poslední předcházející léčbu, tak i těch, kteří byli citliví k léčbě, bylo celkové přežití
významně delší a výskyt odpovědi na léčbu byl významně vyšší v rameni pacientů, kteří dostávali
bortezomib.

Z 669 pacientů zařazených do studie bylo 245 (37 %) ve věku 65 let nebo starších. Nezávisle na věku byly
parametry odpovědi i TTP významně lepší u bortezomibu. Bez ohledu na výchozí hladiny βmikroglobulinu byly všechny parametry účinnosti (čas do progrese, celková doba přežití i výskyt
odpovědi) významně zlepšeny v rameni s bortezomibem.

U refrakterní populace pacientů studie fáze II byly odpovědi hodnoceny nezávislou hodnotitelskou komisí
podle kritérií Evropské komise pro transplantaci kostní dřeně, European Bone Marrow Transplant Group.
Medián přežití všech zařazených pacientů byl 17 měsíců (rozmezí < 1 až 36+ měsíců). Tato doba přežití
byla delší než medián 6 až 9 měsíců předpokládaný pro stejnou populaci pacientů konzultanty
zkoušejících. Multivariační analýzou bylo zjištěno, že poměr odpovědí byl nezávislý na typu myelomu,
stupni výkonnosti (performance status), stavu delece 13. chromozomu, počtu nebo typu předchozích
terapií. U pacientů, kteří dostali 2 až 3 předchozí léčby, byl výskyt odpovědi 32 % (10/32) a u pacientů,
kteří dostali více než 7 předchozích terapií, byl výskyt odpovědi 31 % (21/67).

Tabulka 14: Souhrn výsledků onemocnění ze studií fáze III (APEX) a fáze II
Fáze III Fáze III Fáze III Fáze II
Všichni pacienti 1 předchozí léčba > 1 předchozí léčba ≥ předchozí
léčby
Události
závislé na
čase
Bz
n=333a
Dex
n=336a
Bz
n=132a
Dex
n=119a
Bz
n=200a
Dex
n=217a
Bz
n=202a
TTP, dny
[95% CI]
189b
[148; 211]
106b
[86; 128]
212d
[188;
267]
169d
[105;
191]
148b
[129;
192]
87b
[84; 107]
[154; 281]
přežití 1 rok,
%
[95 % CI]
80d
[74;85]
66d
[59;72]
89d
[82;95]
72d
[62;83]
73
[64;82]
62
[53;71]
Nejlepší
odezva (%)
Bz n=315c Dex
n=312c
Bz
n=Dex
n=Bz
n=Dex
n=Bz
n=CR 20 (6)b 2 (< 1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)**
CR+nCR 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (< 1) (10)**
CR+nCR+PR 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34)b 27 (13)b (27)**
CR+nCR+
PR+MR
146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)**
Medián
trvání
Dny (měsíce)
242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385*
Doba do
odezvy
CR+PR
(dny)
43 43 44 46 41 27 38*
a populace se záměrem léčení (Intent to treat - ITT)

b hodnota p ze stratifikovaného log-rank testu; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro
léčebnou anamnézu p < 0,c reagující populace, včetně pacientů, kteří měli patrné onemocnění na začátku léčby a obdrželi
alespoň 1 dávku sledovaného léčivého přípravku
d hodnota p z Cochranova-Mentelova-Haenszelofova chi-kvadrátového testu přizpůsobeného pro
stratifikační faktory; analýza podle léčby s vyloučením stratifikace pro léčebnou anamnézu
* CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+) NA = neuplatňuje se, NE = nestanoveno
TTP = doba do progrese CI = interval spolehlivosti
Bz = bortezomib; Dex = dexamethason
CR = úplná odpověď; nCR = téměř úplná odpověď PR = částečná odpověď; MR = minimální odpověď

Ve studii fáze II mohli pacienti, u kterých nebylo dosaženo optimální odpovědi při samostatné léčbě
bortezomibem, dostat vysokou dávku dexamethasonu společně s bortezomibem. Protokol dovoloval,
pokud nebylo u pacientů léčených samostatně bortezomibem dosaženo optimální léčebné odpovědi, přidat
dexamethason. Dexamethason v kombinaci s bortezomibem dostávalo celkem 74 hodnotitelných pacientů.
Při kombinované léčbě vykázalo nebo dosáhlo zlepšení odpovědi 18 % pacientů [MR (11 %) nebo PR (%)].

Klinická účinnost bortezomibu po subkutánním podání u pacientů s relabujícím/refrakterním
mnohočetným myelomem
Účinnost a bezpečnost subkutánního podání bortezomibu oproti intravenóznímu podání srovnávala
otevřená randomizovaná noninferiorní studie fáze III. Tato studie zahrnovala 222 pacientů s
relabujícím/refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli randomizováni v poměru 2 : 1 tak, že
dostávali 1,3 mg/m2 bortezomibu buď subkutánně, nebo intravenózně po dobu 8 cyklů. U pacientů, u
kterých nedošlo po 4 cyklech k optimální odpovědi [nižší než kompletní odpověď (complete response =
CR)] na léčbu samotným bortezomibem, bylo povoleno užívat dexamethason v dávce 20 mg denně v den
podání bortezomibu a následující den. Vyloučeni byli pacienti s výchozí periferní neuropatií stupně ≥ nebo počtem trombocytů < 50 000/μl. Odpověď bylo možné vyhodnotit u 218 pacientů.
Tato studie dosáhla primárního cíle noninferiority odpovědi (CR + PR) po 4 cyklech monoterapie
bortezomibem jak u subkutánního tak i intravenózního podání, 42 % v obou skupinách. Také sekundární
cílové parametry účinnosti související s odpovědí na léčbu a dobou do příhody byly konzistentní pro
subkutánní a intravenózní podání (tabulka 15).

Tabulka 15: Souhrn analýzy účinnosti srovnávající subkutánní a intravenózní podání bortezomibu
bortezomib intravenózní
rameno
bortezomib
subkutánní rameno
Populace s hodnotitelnou odpovědí n=73 n=Výskyt léčebných odpovědí po 4 cyklech n
(%)
ORR (CR+PR)
31 (42) 61 (42)
p-hodnota a 0,00201
CR n (%) 6 (8) 9 (6)
PR n (%) 25 (34) 52 (36)
nCR n (%) 4 (5) 9 (6)
Výskyt léčebných odpovědí po 8 cyklech n
(%)
ORR (CR+PR)
38 (52) 76 (52)
p-hodnota a 0,0001
CR n (%) 9 (12) 15 (10)
PR n (%) 29 (40) 61 (42)
nCR n (%) 7 (10) 14 (10)
Populace podle léčebného záměrub n=74 n=TTP, měsíce 9,4 10,(95% CI) (7,6; 10,6) (8,5; 11,7)

Poměr rizika (95% CI)c
hodnota p d
0,839 (0,564; 1,249)
0,Přežití bez progrese, měsíce 8,0 10,(95% CI) (6,7; 9,8) (8,1; 10,8)
Poměr rizika (95% CI)c 0,824 (0,574; 1,183)
p-hodnota d 0,Celkové jednoleté přežití (%)e 76,7 72,(95% CI) (64,1; 85,4) (63,1; 80,0)

a p-hodnota je pro noninferioritní hypotézu, že rameno s.c. udrží alespoň 60 % odpovědi ramene
i.v.
b Studie se účastnilo 222 pacientů, 221 pacientů bylo léčeno bortezomibem.
c Odhad poměru rizika je založen na Coxově modelu proporcionálního rizika přizpůsobeném pro
stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.
d Log rank test přizpůsobený pro stratifikační faktory: ISS staging a počet předchozích linií léčby.
Střední doba sledování je 11,8 měsíce.

Kombinovaná léčba bortezomibem s pegylovaným liposomálním doxorubicinem (studie DOXIL MMY-
3001)
Bylo provedeno randomizované, otevřené, multicentrické klinické hodnocení fáze III s paralelními
skupinami, do něhož bylo zařazeno 646 pacientů. V tomto klinickém hodnocení se porovnávala
bezpečnost a účinnost bortezomibu v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem a
monoterapie bortezomibem u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jednu
předchozí léčbu, a u nichž nedocházelo k progresi při léčbě na bázi antracyklinů. Primárním cílovým
parametrem účinnosti byla TTP, sekundární cílové parametry účinnosti byly OS a ORR (CR+PR) za
použití kritérií European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT, Evropská skupina pro
transplantace krve a kostní dřeně).

Na základě předběžné analýzy definované protokolem (po výskytu 249 příhod TTP) bylo přistoupeno k
předčasnému ukončení klinického hodnocení z důvodu účinnosti. Tato předběžná analýza prokázala
snížení rizika TTP o 45 % (95 % CI; 29-57 %, p < 0,0001) u pacientů s kombinovanou léčbou
bortezomibem a pegylovaným liposomálním doxorubicinem. Medián TTP byl 6,5 měsíců v případě
pacientů na monoterapii bortezomibem, v porovnání s 9,3 měsíci u pacientů s kombinovanou terapií
bortezomibem plus pegylovaný liposomální doxorubicin. Tyto výsledky, přestože byly zjištěny před
vlastním dokončením, představovaly finální analýzu definovanou protokolem.

Závěrečná analýza u OS byla provedena při mediánu doby sledování 8,6 roku a neprokázala významný
rozdíl v OS mezi oběma léčebnými rameny. Medián OS byl 30,8 měsíců (95 % CI; 25,2-36,5 měsíců) u
pacientů na monoterapii bortezomibem a 33,0 měsíců (95 % CI; 28,9-37,1 měsíců) s kombinovanou
terapií bortezomibem plus pegylovaný liposomální doxorubicin.

Kombinovaná léčba bortezomibem s dexamethasonem
Za nepřítomnosti přímého srovnání bortezomibu a bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem u
pacientů s progresivním mnohočetným myelomem byla za účelem porovnání výsledků z
nerandomizovaného ramene bortezomibu v kombinaci s dexamethasonem (otevřené klinické hodnocení
fáze II, MMY-2045) s výsledky z ramen s monoterapií bortezomibem z různých randomizovaných
klinických hodnocení fáze III (M34101-039 [APEX] a DOXIL MMY-3001) při stejné indikaci provedena
statistická analýza párové shody.
Analýza párové shody je statistická metoda, jejímž prostřednictvím se dosáhne srovnatelnosti pacientů v
léčebné skupině (např. bortezomib v kombinaci s dexamethasonem) a pacientů ve srovnávací skupině
(např. bortezomib) s ohledem na matoucí faktory, a sice prostřednictvím spárování studijních subjektů.
Tím dojde k minimalizaci vlivu pozorovaných matoucích faktorů při odhadu účinků léčby za použití
nerandomizovaných dat.
Bylo identifikováno sto dvacet sedm párových shod pacientů. Tato analýza prokázala zlepšení ORR
(CR+PR) (odds ratio [relativní riziko] 3,769; 95 % CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (hazard ratio [poměr

rizik] 0,511; 95 % CI 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (hazard ratio 0,385; 95 % CI 0,212-0,698; p = 0,001)
pro bortezomib v kombinaci s dexamethasonem v porovnání s monoterapií bortezomibem.

Jsou k dispozici omezené informace o opakované léčbě relabujícího mnohočetného myelomu s
bortezomibem. Byla provedena jednoramenná, otevřená klinická studie fáze II MMY-2036 (RETRIEVE)
za účelem stanovení účinnosti a bezpečnosti opakované léčby bortezomibem. Sto třicet pacientů (≥ 18 let
věku) s mnohočetným myelomem, kteří již dříve měli alespoň částečnou odpověď na léčebný režim
obsahující bortezomib, bylo opakovaně léčeno až do progrese. Nejméně 6 měsíců po předchozí léčbě, byla
zahájena léčba bortezomibem na poslední tolerované dávce 1,3 mg/m2 (n = 93) nebo ≤ 1,0 g/m2 (n = 37),
ve dnech 1, 4, 8 a 11 každé 3 týdny pro maximálně 8 cyklů buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s
dexamethasonem dle standardu péče. Dexamethason byl podáván v kombinaci s bortezomibem až pacientům v cyklu 1 a dalších 11 pacientů dostávalo dexamethason v průběhu bortezomib opakovaných
cyklů léčby bortezomibem.
Primárním cílovým parametrem byla nejlepší potvrzená odpověď na opakovanou léčbu podle hodnocení
EMBT kritérií. Celková nejlepší odpověď (CR + PR) na opakovanou léčbu u 130 pacientů byla 38,5 %
(95 % CI: 30,1, 47,4).

Klinická účinnost u pacientů s dosud neléčeným lymfomem plášťových buněk
Studie LYM-3002 byla randomizovanou, otevřenou studií fáze III porovnávající účinnost a bezpečnost
kombinace bortezomibu, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu a prednisonu (BzR-CAP; n = 243) s
kombinací rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicinu, vinkristinu a prednisonu (R-CHOP; n = 244) u
dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (stadia II, III nebo IV). Pacienti v
rameni BzR- CAP dostávali bortezomib (1,3 mg/m2; 1., 4., 8., 11. den, klidové období bylo mezi 12. a 21.
dnem), rituximab 375 mg/m2 i.v. 1. den; cyklofosfamid 750 mg/m2 i.v. 1. den; doxorubicin 50 mg/m2 i.v.
1. den a prednison 100 mg/m2 perorálně 1. až 5. den 21denního léčebného cyklu bortezomibem.
Pacientům s odpovědí poprvé doloženou v 6. cyklu byly podány dva další cykly.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci, které bylo založeno na
hodnocení nezávislou posudkovou komisí. Sekundární cílové parametry hodnocení zahrnovaly dobu do
progrese nemoci (TPP), dobu do další protilymfomové léčby (TNT), trvání intervalu bez léčby (TFI),
celkový výskyt odpovědi (ORR) a výskyt úplné odpovědi (CR/CRu), celkové přežití (OS) a trvání
odpovědi.

Demografické a výchozí charakteristiky nemoci byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyváženy:
medián věku pacientů byl 66 let, 74 % byli muži, 66 % byli běloši a 32 % Asiaté, 69 % pacientů mělo
pozitivní aspirát kostní dřeně a/nebo pozitivní biopsii kostní dřeně pokud jde o lymfom z plášťových
buněk, 54 % pacientů mělo skóre mezinárodního prognostického indexu (International Prognostic Index -
IPI) ≥ 3 a 76 % mělo nemoc ve stadiu IV. Trvání léčby (medián = 17 týdnů) a trvání následného sledování
(medián = 40 měsíců) byly v obou léčebných ramenech srovnatelné. Pacienti v obou léčebných ramenech
dostali léčbu s mediánem 6 cyklů, přičemž 14 % subjektů ve skupině BzR-CAP a 17 % pacientů ve
skupině R-CHOP dostalo dva další cykly. Většina pacientů v obou skupinách léčbu dokončila, 80 % ve
skupině BzR-CAP a 82 % ve skupině R-CHOP. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 16:


Tabulka 16: výsledky účinnosti ze studie LYM-Cílový parametr účinnosti BzR-CAP R-CHOP
n: ITT patienti 243 Přežití bez progrese nemoci (IRC)a
Příhody n (%) 133 (54,7 %) 165 (67,6 %) HRb (95% CI)=0,63 (0,50; 0,79)
p- hodnotad < 0,001 Medián c (95 % CI) (měsíce) 24,7 (19,8;
31,8)
14,4 (12; 16,9)
Výskyt odpovědi
n: pacienti s hodnotitelnou
odpovědí
229 228
Celková úplná odpověď
(CR+CRu)f n(%)
122 (53,3 %) 95 (41,7 %) ORe (95% CI)=1,688 (1,148; 2,481)
p-hodnotag=0,Celková radiologická odpověď
(CR+CRu+PR)h n(%)
211 (92,1 %) 204 (89,5 %) ORe (95% CI)=1.428 (0,749; 2,722)
p-hodnotag=0,a Na základě vyhodnocení nezávislou hodnotící komisí (pouze radiologické údaje).
b Odhad poměru rizik je založen na Coxově modelu stratifikovaném podle rizika dle
mezinárodního prognostického indexu a stadia choroby. Poměr rizik < 1 ukazuje na výhodu BzR-CAP.
c Na základě Kaplan-Meierova odhadu funkce přežití (odhadu limitním součinem).
d Založeno na log rank testu stratifikovaném pomocí rizika dle mezinárodního prognostického
indexu a stadia choroby.
e Použil se Mantel-Haenszelův odhad běžného odds ratio pro stratifikované tabulky, s rizikem dle
mezinárodního prognostického indexu a stadiem choroby jako stratifikačními faktory. Odds ratio (OR) > ukazuje na výhodu BzR-CAP.
f Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, kostní dřeně a LDH.
g Hodnota p z Cochran-Mentel-Haenszelova chi-kvadrátového testu s mezinárodním
prognostickým indexem a stadiem choroby jako stratifikačními faktory.
h Zahrnuje všechny CR + CRu, podle nezávislé posudkové komise, bez ohledu na verifikaci z
kostní dřeně a LDH.

CR = úplná odpověď; CRu = nepotvrzená úplná odpověď; PR = částečná odpověď; CI = interval
spolehlivosti, HR = poměr rizik; OR = Odds Ratio; ITT = intent to treat

Medián PFS podle hodnocení zkoušejícího byl 30,7 měsíce ve skupině BzR-CAP a 16,1 měsíců ve
skupině R-CHOP (pomě r rizik [HR] = 0,51; p < 0,001). Statisticky významný přínos (p< 0,001) ve
prospěch skupiny léčené BzR-CAP oproti R-CHOP byl pozorován u TTP (medián 30,5 oproti 16,měsíců), TNT (medián 44,5 oproti 24,8 měsíce) a TFI (medián 40,6 oproti 20,5 měsíce). Medián trvání
úplné odpovědi byl ve skupině BzR-CAP 42,1 měsíce v porovnání se skupinou R-CHOP 18 měsíců.
Trvání celkové odpovědi bylo o 21,4 měsíce delší ve skupině BzR-CAP (medián 36,5 měsíce oproti 15,měsice ve skupině R-CHOP. Po mediánu následného sledování v délce 82 měsíců byla provedena konečná
analýza celkového přežití. Medián celkového přežití byl 90,7 měsíce ve skupině léčené BzR-CAP
v porovnání s 55,7 měsíce ve skupině léčené R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Pozorovaný konečný medián
rozdílu v celkovém přežití mezi těmito dvěma léčebnými skupinami byl 35 měsíců.

Pacienti s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců (AL)
Byla provedena otevřená nerandomizovaná studie fáze I/II, aby se stanovila bezpečnost a účinnost
bortezomibu u pacientů s dříve léčenou amyloidózou s produkcí lehkých řetězců. Během studie nebyla
zaznamenána nová bezpečnostní rizika a bortezomib nezhoršoval poškození cílových orgánů (srdce,
ledvin a jater). U 49 hodnotitelných pacientů léčených maximální povolenou dávkou 1,6 mg/m2 za týden a
1,3 mg/m2 dvakrát týdně došlo k odpovědi na léčbu, měřené jako hematologická odpověď (M-protein), u
67,3 % pacientů (včetně 28,6 % pacientů s kompletní remisí). Kombinovaná četnost jednoletého přežití
byla v těchto kohortách s výše uvedeným dávkováním 88,1 %.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
bortezomibem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci mnohočetný myelom a lymfom z
plášťových buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Ve studii fáze II s jedním aktivním ramenem sledující bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku, prováděné
skupinou Children ́s Oncology Group, která hodnotila účinnost způsobenou přidáním boretzomibu ke
kombinované reindukční chemoterapii u pediatrických a dospívajících pacientů sclymfoidními
malignitami (pre B-buňková forma akutní lymfoblastické leukemie [ALL], T-buňková ALL a T-
lymfoblastická leukemie [LL]). Účinný reindukční kombinovaný chemoterapeutický režim byl podáván
ve 3 blocích. Bortezomib byl podáván pouze v bloku 1 a 2, aby se v bloku 3 předešlo případnému
toxickému překrývání se současně podávanými přípravky.

Celková odpověď byla vyhodnocena na konci bloku 1. U pacientů s B-ALL s relapsem v průběhu měsíců od stanovení diagnózy (n = 27) byl poměr CR 67 % (95 % CI: 46, 84); 4měsíční poměr případů
celkového přežití byl 44 % (95 % CI: 26, 62). U pacientů s B-ALL s relapsem 18-36 měsíců od stanovení
diagnózy (n = 33) byl poměr CR 79 % (95 % CI: 61, 91) a 4měsíční poměr celkového přežití bez
onemocnění byl 73 % (95 % CI: 54, 85). CR poměr prvního relapsu u pacientů s T-buňkovou ALL (n =
22) byl 68 % (95 % CI: 45, 86) a poměr případů 4měsíčního celkového přežití bez onemocnění byl 67 %
(95 % CI: 42, 83). Hlášené údaje o účinnosti jsou považovány za neprůkazné (viz bod 4.2).

Bylo přijato140 pacientů s ALL nebo LL hodnocených z hlediska bezpečnosti; medián věku byl 10 let
(rozsah 1 až 26). Pokud byl bortezomib přidán k základní chemoterapeutické léčbě u pediatrických pacient
ů s preB ALL, nebyla ve srovnání s historickou kontrolní skupinou léčenou pouze touto základní
chemoterapií pozorována žádná nová bezpečnostní rizika. Následující nežádoucí účinky (stupeň ≥ 3) byly
pozorovány v této studii s vyšší incidencí v léčebném režimu s bortezomibem ve srovnání s předchozí
kontrolní studií, kde byl režim chemoterapie v první linii léčby podáván samostatně : v bloku 1 periferní
senozorická neuropatie (3 % versus 0 %); ileus (2,1 % versus 0 %); hypoxie (8 % versus 2 %). Vyšší
incidence byla také zaznamenána v některých blocích s infekcí se stupně m ≥ 3 pro neutropenii 24 %
versus 19 % v Bloku 1 a 22 % versus 11 % v bloku 2), zvýšení ALT (17 % versus 8 % v bloku 2),
hypokalemie (18 % versus 6 % v bloku 1 a 21 % versus 12 % v bloku 2) a hyponatremie (12 % versus % v bloku 1 a 4 % versus 0 v bloku 2).