Stránka 1 z
Sp. zn. sukls264137/2020, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bixebra 5 mg potahované tablety
Bixebra 7,5 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Bixebra 5 mg
Jedna potahovaná tableta obsahuje ivabradinum 5 mg (což odpovídá ivabradini hydrochloridum
5,390 mg).
Bixebra 7,5 mg
Jedna potahovaná tableta obsahuje ivabradinum 7,5 mg (což odpovídá ivabradini hydrochloridum
8,085 mg).

Pomocná látka se známým účinkem
Bixebra 5 mg
Jedna 5mg potahovaná tableta obsahuje 45,36 mg laktosy.
Bixebra 7,5 mg
Jedna 7,5mg potahovaná tableta obsahuje 68,04 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Bixebra 5 mg
Světle narůžověle oranžové, obdélníkové, mírně bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na
jedné straně, o rozměrech 8 mm × 4,5 mm. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Bixebra 7,5 mg
Světle narůžověle oranžové, kulaté, mírně bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami, o
průměru 7 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Symptomatická léčba chronické stabilní anginy pectoris
Ivabradin je indikován k symptomatické léčbě chronické stabilní anginy pectoris u dospělých
s ischemickou chorobou srdeční s normálním sinusovým rytmem a srdeční frekvencí ≥ 70 tepů/min.
Ivabradin je indikován:
- u dospělých, u kterých nejsou tolerovány nebo jsou kontraindikovány beta-blokátory
- nebo v kombinaci s beta-blokátory u pacientů, kteří jsou nedostatečně kontrolováni optimální
dávkou beta-blokátoru.

Léčba chronického srdečního selhání
Ivabradin je indikován u chronického srdečního selhání třídy NYHA II až IV se systolickou dysfunkcí,

Stránka 2 z u pacientů se sinusovým rytmem, jejichž srdeční frekvence je ≥ 75 tepů/min, v kombinaci se
standardní terapií včetně léčby beta-blokátory, nebo pokud je léčba beta-blokátory kontraindikována
nebo netolerována (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pro různé dávky jsou dostupné potahované tablety obsahující 5 mg a 7,5 mg ivabradinu.

Symptomatická léčba chronické stabilní anginy pectoris
Doporučuje se, aby rozhodnutí o zahájení nebo titraci léčby bylo provedeno na základě dostupných
opakovaných měření srdeční frekvence, EKG nebo ambulantního 24hodinového monitorování.
U pacientů ve věku do 75 let nemá úvodní dávka ivabradinu překročit 5 mg dvakrát denně. Pokud je
pacient nadále symptomatický, dobře toleruje úvodní dávku a klidová srdeční frekvence zůstává vyšší
než 60 tepů za minutu, po třech až čtyřech týdnech léčby je možno dávku zvýšit na následující vyšší
dávku u pacientů léčených 2,5 mg dvakrát denně nebo 5 mg dvakrát denně. Udržovací dávka nemá
překročit 7,5 mg dvakrát denně.
Pokud do 3 měsíců od zahájení léčby nedojde ke zlepšení symptomů anginy pectoris, léčba
ivabradinem má být ukončena.
Kromě toho má být ukončení léčby zváženo, pokud je dosaženo pouze omezené symptomatické
odpovědi a pokud nedojde ke klinicky relevantnímu poklesu klidové srdeční frekvence během tří
měsíců.
Pokud se během léčby tepová frekvence v klidu sníží pod 50 tepů za minutu nebo se u pacienta objeví
symptomy vztahující se k bradykardii jako závrať, únava nebo hypotenze, dávka musí být titrována
směrem dolů až na nejnižší dávku 2,5 mg dvakrát denně (půl 5mg tablety dvakrát denně). Po snížení
dávky je třeba monitorovat srdeční frekvenci (viz bod 4.4). Pokud i po snížení dávky zůstává srdeční
frekvence nižší než 50 tepů za minutu nebo pokud přetrvávají symptomy bradykardie, léčba musí být
ukončena.

Léčba chronického srdečního selhání
Léčba musí být zahájena pouze u pacientů se stabilním srdečním selháním. Doporučuje se, aby
ošetřující lékař měl zkušenosti s léčbou chronického srdečního selhání.
Obvyklá doporučená úvodní dávka ivabradinu je 5 mg dvakrát denně. Po dvou týdnech léčby může
být dávka zvýšena na 7,5 mg dvakrát denně, pokud je klidová srdeční frekvence trvale vyšší než
60 tepů/min nebo snížena na 2,5 mg dvakrát denně (polovina 5mg tablety dvakrát denně), pokud je
klidová srdeční frekvence trvale nižší než 50 tepů/min, nebo při výskytu symptomů vztahujících se
k bradykardii jako závrať, únava nebo hypotenze. Je-li srdeční frekvence mezi 50 až 60 tepy/min, má
být udržována dávka 5 mg dvakrát denně.
Pokud se v průběhu léčby srdeční frekvence trvale sníží pod 50 tepů/min v klidu nebo pacient
zaznamená symptomy vztahující se k bradykardii, dávka musí být snížena na nejbližší nižší dávku
u pacientů užívajících 7,5 mg dvakrát denně nebo 5 mg dvakrát denně. Pokud se srdeční frekvence
trvale zvýší nad 60 tepů za minutu v klidu, dávka může být zvýšena na nejbližší vyšší dávku
u pacientů užívajících 2,5 mg dvakrát denně nebo 5 mg dvakrát denně.
Léčba musí být ukončena, pokud srdeční frekvence zůstává nižší než 50 tepů/min nebo přetrvávají
symptomy bradykardie (viz bod 4.4).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
U pacientů ve věku 75 let nebo více má být zvážena nižší úvodní dávka (2,5 mg dvakrát denně, tj. půl
5mg tablety dvakrát denně), před titrací dávky, pokud je to nezbytné.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin a clearance kreatininu nad 15 ml/min není nutná úprava
dávkování (viz bod 5.2).

Stránka 3 z Údaje od pacientů s clearance kreatininu nižší než 15 ml/min nejsou k dispozici. Ivabradin proto má
být u této skupiny pacientů používán s opatrností.

Porucha funkce jater
U mírné poruchy funkce jater není nutná úprava dávkování. U pacientů se středně těžkou poruchou
funkce jater má být ivabradin užíván s opatrností. Použití ivabradinu je kontraindikováno u pacientů s
těžkou poruchou funkce jater, jelikož u této skupiny pacientů nebyl studován a lze očekávat velké
zvýšení systémové expozice (viz body 4.3 a 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost ivabradinu v léčbě chronického srdečního selhání u dětí ve věku do 18 let
nebyla stanovena.
V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná
doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Tablety se užívají dvakrát denně perorálně, tj. jedna tableta ráno a jedna tableta večer, během jídla (viz
bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Klidová srdeční frekvence před léčbou pod 70 tepů za minutu.
- Kardiogenní šok.
- Akutní infarkt myokardu.
- Těžká hypotenze (< 90/50 mmHg).
- Těžká porucha funkce jater.
- Sick sinus syndrom.
- Sino-atriální blokáda.
- Nestabilní nebo akutní srdeční selhání.
- Závislost na kardiostimulátoru (srdeční frekvence udávaná výhradně kardiostimulátorem).
- Nestabilní angina pectoris.
- AV blokáda 3. stupně.
- Kombinace se silnými inhibitory cytochromu P450 3A4 jako azolová antimykotika
(ketokonazol, itrakonazol), makrolidová antibiotika (klarithromycin, erythromycin per os,
josamycin, telithromycin), inhibitory HIV proteáz (nelfinavir, ritonavir) a nefazodon (viz body
4.5 a 5.2).
- Kombinace s verapamilem nebo diltiazemem, což jsou středně silné inhibitory CYP3Asnižující srdeční frekvenci (viz bod 4.5).
- Těhotenství, kojení a ženy ve fertilním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci (viz bod
4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění

Nedostatečný přínos na klinické výsledky u pacientů se symptomatickou chronickou stabilní anginou
pectoris
Ivabradin je indikován pouze k symptomatické léčbě chronické stabilní anginy pectoris, protože nemá
příznivý vliv na kardiovaskulární výsledky (např. infarkt myokardu nebo kardiovaskulární úmrtí), (viz
bod 5.1).

Měření srdeční frekvence
Jelikož srdeční frekvence může mít významné výkyvy v průběhu času, je třeba zvážit opakované
měření srdeční frekvence, EKG nebo ambulantní 24hodinové monitorování při stanovování klidové

Stránka 4 z srdeční frekvence před zahájením léčby ivabradinem a u pacientů již léčených ivabradinem, u nichž se
uvažuje o titraci dávky. Platí to i pro pacienty s nízkou srdeční frekvencí, zejména pokud srdeční
frekvence klesne pod 50 tepů za minutu, nebo po snížení dávky (viz bod 4.2).

Srdeční arytmie
Ivabradin není účinný v léčbě nebo prevenci srdečních arytmií a pravděpodobně ztrácí svou účinnost,
pokud se objeví tachyarytmie (např. ventrikulární nebo supraventrikulární tachykardie). Ivabradin tedy
není doporučován u pacientů s fibrilací síní nebo jinými srdečními arytmiemi, které zasahují do funkce
sinusového uzlu.
U pacientů léčených ivabradinem je riziko vzniku fibrilace síní vyšší (viz bod 4.8). Fibrilace síní byla
častější u pacientů, kteří současně užívali amiodaron nebo silná antiarytmika třídy I. Doporučuje se
pravidelně klinicky monitorovat pacienty léčené ivabradinem ohledně výskytu fibrilace síní (trvalé
nebo paroxysmální), což má také zahrnovat monitoring EKG, pokud je klinicky indikováno (např.
v případě obnovení anginy pectoris, palpitací, nepravidelného pulsu).
Pacienti mají být informováni o známkách a příznacích fibrilace síní a mají být poučeni, aby při jejich
výskytu kontaktovali svého lékaře.
Pokud se během léčby objeví fibrilace síní, je třeba pečlivě přehodnotit poměr přínosů a rizik při
pokračování léčby ivabradinem.
Pacienti s chronickým srdečním selháním s poruchami intraventrikulárního vedení (blokáda levého
Tawarova raménka, blokáda pravého Tawarova raménka) a komorovou dyssynchronií mají být pečlivě
sledováni.

Použití u pacientů s AV blokádou 2. stupně
Ivabradin není doporučován u pacientů s AV blokádou 2. stupně.

Použití u pacientů s nízkou srdeční frekvencí
Léčba ivabradinem nesmí být zahajována u pacientů s klidovou srdeční frekvencí před léčbou pod
70 tepů za minutu (viz bod 4.3).
Pokud se během léčby srdeční frekvence v klidu trvale sníží pod 50 tepů za minutu nebo se u pacienta
objeví symptomy vztahující se k bradykardii jako závrať, únava nebo hypotenze, dávka musí být
titrována směrem dolů a pokud přetrvává srdeční frekvence nižší než 50 tepů za minutu nebo pokud
přetrvávají symptomy bradykardie, léčba musí být ukončena (viz bod 4.2).

Kombinace s blokátory kalciových kanálů
Současné podávání ivabradinu s blokátory kalciového kanálu snižujícími srdeční frekvenci jako
verapamil nebo diltiazem je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Při kombinaci ivabradinu s nitráty
a blokátory kalciového kanálu dihydropyridinového typu jako amlodipin nebyly zjištěny problémy
týkající se bezpečnosti. Účinnost ivabradinu navíc v kombinaci s blokátory kalciového kanálu
dihydropyridinového typu nebyla prokázána (viz bod 5.1).

Chronické srdeční selhání
Pro zvážení léčby ivabradinem musí být srdeční selhání stabilní. Ivabradin musí být používán
s opatrností u pacientů se srdečním selháním s funkční klasifikací NYHA IV vzhledem k omezenému
množství údajů u této populace pacientů.

Cévní mozková příhoda
Použití ivabradinu se nedoporučuje bezprostředně po cévní mozkové příhodě, protože nejsou
k dispozici údaje týkající se těchto situací.

Vizuální funkce
Ivabradin ovlivňuje retinální funkci. Nebyl zaznamenán toxický účinek dlouhodobé léčby ivabradinem
na retinu (viz bod 5.1). Pokud se objeví jakékoli neočekávané zhoršení vizuální funkce, má být
zváženo ukončení léčby. Opatrnosti je zapotřebí u pacientů s onemocněním retinitis pigmentosa.

Opatření pro použití


Stránka 5 z Pacienti s hypotenzí
Údaje u pacientů s mírnou až středně těžkou hypotenzí jsou omezené a ivabradin proto má být u těchto
pacientů používán s opatrností. Ivabradin je kontraindikován u pacientů s těžkou hypotenzí (krevní
tlak < 90/50 mmHg) (viz bod 4.3).

Fibrilace síní - srdeční arytmie
Pokud je u pacientů léčených ivabradinem zahajována farmakologická kardioverze, nebylo prokázáno
riziko (nadměrné) bradykardie při návratu k sinusovému rytmu. Nicméně vzhledem k tomu, že nejsou
k dispozici dostatečné údaje, neurgentní DC-kardioverze má být zvažována 24 hodin po poslední
dávce ivabradinu.

Použití u pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT nebo léčených přípravky prodlužujícími QT
interval
Ivabradin nemá být použit u pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT nebo léčených přípravky
prodlužujícími QT interval (viz bod 4.5). Pokud se taková kombinace jeví jako nezbytná, je potřeba
pečlivě sledovat srdeční funkce.
Snížení srdeční frekvence způsobené ivabradinem může vyvolat prodloužení intervalu QT, což může
způsobit závažné arytmie, zvláště torsade de pointes.

Hypertonici vyžadující změnu léčby krevního tlaku
Ve studii SHIFT zaznamenalo více pacientů epizody zvýšeného krevního tlaku během léčby
ivabradinem (7,1 %) v porovnání s pacienty léčenými placebem (6,1 %). Tyto epizody se nejčastěji
vyskytovaly krátce po změně léčby krevního tlaku, byly přechodné a neovlivnily účinek léčby
ivabradinem. Pokud u pacientů s chronickým srdečním selháním léčených ivabradinem dochází ke
změně léčby, je třeba monitorovat krevní tlak ve vhodném intervalu (viz bod 4.8).

Pomocné látky
Přípravek Bixebra obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek
užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Nedoporučené současné použití
Léčivé přípravky prodlužující QT interval
- Kardiovaskulární léčivé přípravky prodlužující QT interval (např. chinidin, disopyramid,
bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaron).
- Nekardiovaskulární léčivé přípravky prodlužující QT interval (např. pimozid, ziprasidon,
sertindol, meflochin, halofantrin, pentamidin, cisaprid, intravenózní erythromycin).
Současnému podávání kardiovaskulárních a nekardiovaskulárních léčivých přípravků prodlužujících
QT interval a ivabradinu je třeba se vyhnout, protože prodloužení QT intervalu může být znovu
vyvoláno snížením srdeční frekvence. Pokud se taková kombinace jeví jako nezbytná, je třeba pečlivě
sledovat srdeční funkce (viz bod 4.4).

Opatrnost při současném použití
Diuretika snižující hladinu draslíku (thiazidová diuretika a kličková diuretika): hypokalemie může
zvyšovat riziko vzniku arytmií. Protože ivabradin může způsobit bradykardii, následná kombinace
hypokalemie a bradykardie je predisponujícím faktorem vzniku závažných arytmií zvláště u pacientů
se syndromem dlouhého QT, vrozeným nebo vyvolaným.

Farmakokinetické interakce

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)
Ivabradin je metabolizován pouze prostřednictvím CYP3A4 a je velmi slabým inhibitorem tohoto

Stránka 6 z cytochromu. U ivabradinu bylo prokázáno, že nemá vliv na metabolismus a plazmatické koncentrace
jiných substrátů CYP3A4 (mírných, středně silných a silných inhibitorů). Inhibitory a induktory
CYP3A4 mohou vést k interakci s ivabradinem a ovlivňovat jeho metabolismus a farmakokinetiku
v klinicky významném rozsahu. Studie lékových interakcí prokázaly, že inhibitory CYP3A4 zvyšují
plazmatické koncentrace ivabradinu, zatímco induktory je snižují. Zvýšené plazmatické koncentrace
ivabradinu mohou být spojeny s rizikem nadměrné bradykardie (viz bod 4.4).

Kontraindikace současného použití
Současné použití silných inhibitorů CYP3A4 jako azolová antimykotika (ketokonazol, itrakonazol),
makrolidová antibiotika (klarithromycin, erythromycin per os, josamycin, telithromycin), inhibitory
HIV proteáz (nelfinavir, ritonavir) a nefazodon je kontraindikováno (viz bod 4.3). Silné inhibitory
CYP3A4 ketokonazol (200 mg jednou denně) a josamycin (1 g dvakrát denně) zvýšily průměrnou
plazmatickou expozici ivabradinu 7 až 8násobně.

Středně silné inhibitory CYP3A4: specifické studie interakcí na zdravých dobrovolnících a pacientech
prokázaly, že kombinace ivabradinu s látkami snižujícími srdeční frekvenci diltiazemem nebo
verapamilem vedla ke zvýšení expozice ivabradinu (2 až 3násobné zvýšení AUC) a dalšímu snížení
srdeční frekvence o 5 tepů za minutu. Současné použití ivabradinu s těmito léčivými přípravky je
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Nedoporučené současné používání
Grapefruitová šťáva: expozice ivabradinu byla dvojnásobně zvýšena po současném podání
s grapefruitovou šťávou. Proto je třeba se vyvarovat konzumace grapefruitové šťávy.

Opatrnost při současném použití
- Středně silné inhibitory CYP3A4: současné použití ivabradinu s dalšími středně silnými
inhibitory CYP3A4 (např. flukonazol) může být zváženo při zahájení dávkou 2,5 mg dvakrát
denně a pokud je klidová srdeční frekvence nad 70 tepů za minutu, se sledováním srdeční
frekvence.
- Induktory CYP3A4: induktory CYP3A4 (např. rifampicin, barbituráty, fenytoin, Hypericum
perforatum [třezalka tečkovaná]) mohou snížit expozici ivabradinu a jeho účinnost. Současné
použití léčivých přípravků indukujících CYP3A4 může vyžadovat úpravu dávek ivabradinu.
Bylo prokázáno, že kombinace ivabradinu 10 mg dvakrát denně s třezalkou tečkovanou snižuje
AUC ivabradinu o polovinu. Používání třezalky tečkované má být během léčby ivabradinem
omezeno.

Další současné použití
Specifické studie lékových interakcí neprokázaly klinicky významné účinky následujících léčivých
přípravků na farmakokinetiku a farmakodynamiku ivabradinu: inhibitory protonové pumpy
(omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibitory HMG-CoA reduktázy (simvastatin), blokátory
kalciového kanálu dihydropyridinového typu (amlodipin, lacidipin), digoxin a warfarin. Navíc nebyl
pozorován klinicky významný účinek ivabradinu na farmakokinetiku simvastatinu, amlodipinu,
lacidipinu, na farmakokinetiku a farmakodynamiku digoxinu, warfarinu ani na farmakodynamiku
kyseliny acetylsalicylové.
V pivotních klinických studiích fáze III byly následující léčivé přípravky rutinně kombinovány s
ivabradinem, aniž by byla ovlivněna bezpečnost: inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu,
antagonisté angiotenzinu II, beta-blokátory, diuretika, antagonisté aldosteronu, krátkodobě a
dlouhodobě působící nitráty, inhibitory HMG-CoA reduktázy, fibráty, inhibitory protonové pumpy,
perorální antidiabetika, kyselina acetylsalicylová a ostatní antiagregancia.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Stránka 7 z Ženy ve fertilním věku mají používat během léčby vhodnou antikoncepci (viz bod 4.3).

Těhotenství
Údaje o podávání ivabradinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Tyto studie prokázaly embryotoxické a teratogenní
účinky (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Proto je ivabradin v těhotenství
kontraindikován (viz bod 4.3).

Kojení
Studie na zvířatech ukazují, že ivabradin se vylučuje do mateřského mléka. Proto je podávání
ivabradinu během kojení kontraindikováno (viz bod 4.3).
Ženy, které potřebují léčbu ivabradinem, musí přestat kojit a zvolit jiný způsob výživy dítěte.

Fertilita
Studie na potkanech neprokázaly žádný účinek na fertilitu u samců ani u samic (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U zdravých dobrovolníků byla provedena specifická studie ke zhodnocení možného vlivu ivabradinu
na schopnost řídit, ve které nebylo prokázáno poškození této schopnosti. Nicméně po uvedení
přípravku na trh byly hlášeny případy zhoršení schopnosti řídit následkem zrakových symptomů.
Ivabradin může vyvolat přechodné světelné jevy, zejména fosfény (viz bod 4.8). Možný výskyt těchto
světelných jevů má být vzat v úvahu při řízení nebo obsluze strojů v situacích, kdy může dojít
k náhlým změnám v intenzitě světla, zejména při řízení v noci.
Ivabradin nemá žádný vliv na schopnost obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Ivabradin byl studován v klinických studiích zahrnujících téměř 45 000 účastníků.
Nejčastější nežádoucí účinky ivabradinu - světelné jevy (fosfény) a bradykardie - jsou závislé na dávce
a souvisí s farmakologickým účinkem léčivého přípravku.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Během klinických studií byly hlášeny následující nežádoucí účinky a jsou řazeny podle následující
frekvence:
- Velmi časté (≥1/10)
- Časté (≥1/100 až <1/10)
- Méně časté (≥1/1 000 až <1/100)
- Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)
- Velmi vzácné (<1/10 000)
- Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté Eosinofilie
Poruchy metabolismu a výživy Méně časté Hyperurikémie
Poruchy nervového systému
Časté
Bolest hlavy, obecně během prvního
měsíce léčby
Závrať, možná v souvislosti
s bradykardií
Méně časté* Synkopa, možná v souvislosti s bradykardií
Poruchy oka
Velmi časté Světelné jevy (fosfény)
Časté Rozmazané vidění
Méně časté* Diplopie Postižení zraku

Stránka 8 z Poruchy ucha a labyrintu Méně časté Vertigo
Srdeční poruchy
Časté
Bradykardie
AV blokáda 1. stupně (prodloužený PQ
interval na EKG)
Komorové extrasystoly
Fibrilace síní
Méně časté Palpitace, supraventrikulární extrasystoly
Velmi vzácné
AV blokáda 2. stupně, AV blokáda 3.
stupně
Sick sinus syndrom
Cévní poruchy
Časté Nekontrolovaný krevní tlak
Méně časté* Hypotenze, možná v souvislosti s bradykardií
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy Méně časté Dušnost
Gastrointestinální poruchy Méně časté
Nauzea
Zácpa
Průjem
Bolest břicha*
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté* Angioedém Vyrážka
Vzácné*
Erytém
Svědění
Kopřivka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně Méně časté Svalové křeče
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Méně časté*
Astenie, možná v souvislosti
s bradykardií
Únava, možná v souvislosti
s bradykardií
Vzácné* Malátnost, možná v souvislosti s bradykardií
Vyšetření Méně časté Zvýšení hladiny kreatininu v krvi Prodloužený QT interval na EKG
*Frekvence počítána z klinických studií, kde nežádoucí účinky byly zaznamenány ze spontánních
hlášení

Popis vybraných nežádoucích účinků
Světelné jevy (fosfény) byly hlášeny u 14,5 % pacientů, popsané jako přechodné zvýšení jasu na
omezené ploše zrakového pole. Obvykle jsou spouštěny náhlou změnou intenzity světla. Fosfény
mohou také být popsány jako halo, rozložení obrazu (stroboskopické nebo kaleidoskopické efekty),
barevné záblesky nebo mnohočetný obraz (retinální perzistence). Fosfény se obvykle objevují během
prvních dvou měsíců léčby, poté se mohou vyskytnout opakovaně. Fosfény byly obecně hlášeny jako
mírně až středně intenzivní. Všechny fosfény vymizely během léčby nebo po jejím ukončení, většina z
nich (77,5 %) vymizela během léčby. Méně než 1 % pacientů změnilo své každodenní návyky nebo
přerušilo léčbu v důsledku výskytu fosfénů.
Bradykardie byla hlášena u 3,3 % pacientů zejména během prvních 2 až 3 měsíců od zahájení léčby.
0,5 % pacientů mělo těžkou bradykardii nižší nebo rovno 40 tepů za minutu.
Ve studii byla pozorována fibrilace síní u 5,3 % pacientů užívajících ivabradin v porovnání s 3,8 % ve
skupině užívající placebo. V souhrnné analýze všech dvojitě zaslepených, kontrolovaných klinických
studií fáze II/III v délce trvání nejméně 3 měsíců, které zahrnuly více než 40 000 pacientů, byl výskyt
fibrilace síní 4,86 % u pacientů léčených ivabradinem v porovnání s 4,08 % v kontrolní skupině, což
odpovídá poměru rizik 1,26, 95% CI [1,15-1,39].


Stránka 9 z Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
Předávkování může vést k závažné a dlouhotrvající bradykardii (viz bod 4.8).

Léčba
Závažná bradykardie má být léčena symptomaticky ve specializovaném zařízení. V případě
bradykardie se špatnou hemodynamickou tolerancí může být zvážena symptomatická léčba včetně
intravenózního podání beta-stimulačních léčivých přípravků jako např. isoprenalinu. V případě
nutnosti může být zavedena dočasná kardiostimulace.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: kardiaka, jiná kardiaka, ATC kód: C01EB17.

Mechanismus účinku
Ivabradin je látkou výhradně snižující srdeční frekvenci, která působí prostřednictvím selektivní
a specifické inhibice kardiálního pacemakerového If proudu, který kontroluje spontánní diastolickou
depolarizaci v sinusovém uzlu a reguluje srdeční frekvenci. Účinky na srdce jsou specifické na
sinusový uzel bez účinku na intraatriální, atrioventrikulární nebo intraventrikulární časy vedení nebo
na myokardiální kontraktilitu nebo ventrikulární repolarizaci.
Ivabradin může ovlivňovat také retinální Ih proud, který je velmi podobný kardiálnímu If proudu.
Podílí se na přechodné změně rozlišení zrakového systému zkrácením retinální odpovědi na jasné
světelné stimuly. V situacích, které působí jako spouštěče (např. rychlé změny intenzity světla),
způsobuje částečná inhibice Ih ivabradinem světelné jevy, které pacient může příležitostně
zaznamenat. Světelné jevy (fosfény) jsou popsány jako přechodné zvýšení jasu na omezené ploše
zrakového pole (viz bod 4.8).

Farmakodynamické účinky
Hlavní farmakodynamickou vlastností ivabradinu u člověka je specifické snížení srdeční frekvence
závislé na dávce. Analýza snížení srdeční frekvence s dávkami až 20 mg dvakrát denně ukazuje
tendenci k plató efektu, což odpovídá snížení rizika těžké bradykardie pod 40 tepů za minutu (viz bod
4.8).
V obvyklých doporučených dávkách dochází ke snížení srdeční frekvence o přibližně 10 tepů za
minutu v klidu a během fyzické zátěže. To vede ke snížení srdeční zátěže a spotřeby kyslíku
myokardem. Ivabradin neovlivňuje intrakardiální vedení, kontraktilitu (nemá negativní inotropní
účinek) nebo ventrikulární repolarizaci:
- v klinických elektrofyziologických studiích ivabradin neovlivňoval dobu atrioventrikulárního
nebo intraventrikulárního vedení nebo korigované QT intervaly;
- u pacientů s dysfunkcí levé komory (ejekční frakce levé komory (LVEF) mezi 30 až 45 %)
ivabradin neměl žádný nepříznivý vliv na LVEF.

Klinická účinnost a bezpečnost
Antianginózní a antiischemická účinnost ivabradinu byla studována v pěti dvojitě slepých

Stránka 10 z randomizovaných studiích (tři versus placebo, jedna versus atenolol a jedna versus amlodipin). Tyto
studie zahrnuly celkem 4 111 pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, z nichž 2 617 pacientů
užívalo ivabradin.

Ivabradin v dávkách 5 mg dvakrát denně byl účinný na parametry zátěžového testu po 3 až 4 týdnech
léčby. Účinnost byla potvrzena v dávce 7,5 mg dvakrát denně. Dodatečný přínos dávek nad 5 mg
dvakrát denně byl potvrzen zejména v referenční kontrolované studii ve srovnání s atenololem:
celková doba zátěže v době nejnižšího účinku se zvýšila asi o 1 minutu po jednom měsíci léčby
v dávkách 5 mg dvakrát denně a dále se zlepšila téměř o 25 vteřin po dalším 3měsíčním období
povinné titrace dávek na 7,5 mg dvakrát denně. V této studii byl antianginózní a antiischemický přínos
ivabradinu potvrzen u pacientů ve věku 65 let a starších. Účinnost dávek 5 a 7,5 mg dvakrát denně
byla shodná ve studiích na parametrech zátěžového testu (celková doba zátěže, doba do limitní anginy
pectoris, doba do objevení se anginy pectoris a doba do objevení se 1mm deprese ST úseku) a byla
spojena se snížením počtu záchvatů anginy pectoris přibližně o 70 %. Dávkovací režim ivabradinu
dvakrát denně poskytl rovnoměrnou účinnost po celých 24 hodin.

V randomizované, placebem kontrolované studii u 889 pacientů prokázal ivabradin přidaný
k atenololu 50 mg jednou denně aditivní účinnost ve všech parametrech zátěžového testu hodnoceného
v době nejnižšího účinku (12 hodin po perorálním podání).

V randomizované, placebem kontrolované studii na 725 pacientech ivabradin přidaný k amlodipinu
10 mg jednou denně neprokázal účinnost navíc v době nejnižšího účinku léku (12 hodin po perorálním
podání), nicméně aditivní účinnost byla prokázána v době maximálního účinku léku (3-4 hodiny po
perorálním podání).

V randomizované, placebem kontrolované studii u 1 277 pacientů prokázal ivabradin přidaný
k amlodipinu 5 mg jednou denně nebo nifedipinu GITS 30 mg jednou denně v době nejnižšího účinku
léku (12 hodin po perorálním podání ivabradinu) během 6týdenní léčby statisticky signifikantní
aditivní účinnost (OR = 1,3, 95% CI (1,0–1,7); p = 0,012) na odpověď na léčbu (definovanou jako
pokles o nejméně 3 záchvaty anginy pectoris za týden a/nebo prodloužení doby do objevení se 1mm
deprese ST úseku nejméně o 60 sekund během zátěžového testu). Ivabradin neprokázal aditivní
účinnost na sekundární cílové parametry zátěžového testu v době nejnižšího účinku léku, nicméně
aditivní účinnost byla prokázána v době maximálního účinku léku (3–4 hodiny po perorálním podání
ivabradinu).

Účinnost ivabradinu byla ve studiích účinnosti plně zachována během 3 až 4 měsíců léčby.
Neprojevila se farmakologická tolerance (ztráta účinnosti) rozvíjející se během léčby ani rebound
fenomén po náhlém přerušení léčby. Antianginózní a antiischemické účinky ivabradinu byly spojeny
se snížením srdeční frekvence v závislosti na dávce a se statisticky významným snížením
dvojproduktu (srdeční frekvence x systolický krevní tlak) v klidu a během zátěže. Účinky na krevní
tlak a periferní cévní rezistenci byly minimální a nebyly klinicky významné.

Trvalé snížení srdeční frekvence bylo prokázáno u pacientů léčených ivabradinem nejméně jeden rok
(n = 713). Nebyl pozorován vliv na metabolismus glukózy nebo lipidů.

Antianginózní a antiischemická účinnost ivabradinu byla zachována i u diabetických pacientů
(n = 457) s podobným profilem bezpečnosti jako u celkové populace.

Rozsáhlé studie BEAUTIFUL se zúčastnilo 10 917 pacientů s ischemickou chorobou srdeční
a poruchou funkce levé komory (LVEF<40 %): ivabradin nebo placebo byly přidávány k optimální
standardní terapii, kdy 86,9 % pacientů užívalo beta-blokátory. Hlavním kritériem účinnosti byl
kombinovaný cíl zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin, hospitalizaci z důvodu akutního
infarktu myokardu nebo hospitalizaci z důvodu nového nebo zhoršeného srdečního selhání. Studie
neprokázala rozdíl v poměru primárního sledovaného ukazatele u skupiny užívající ivabradin ve
srovnání se skupinou užívající placebo (relativní riziko ivabradin : placebo 1,00, p = 0,945).
V následné analýze podskupiny pacientů se symptomatickou anginou pectoris při randomizaci

Stránka 11 z (n = 1 507) nebyl identifikován žádný bezpečnostní signál týkající se úmrtí z kardiovaskulárních
příčin, hospitalizace z důvodu akutního infarktu myokardu nebo srdečního selhání (ivabradin 12,0 %
versus placebo 15,5 %, p = 0,05).

Rozsáhlé studie SIGNIFY se zúčastnilo 19 102 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a bez
klinického srdečního selhání (LVEF > 40 %), ivabradin nebo placebo byly přidávány k optimální
standardní terapii. Bylo použito terapeutické schéma s vyšším dávkováním, než je schválené
dávkování (úvodní dávka 7,5 mg 2× denně (5 mg 2× denně u pacientů ve věku ≥ 75 let) a titrace až na
10 mg 2× denně). Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cíl zahrnující úmrtí
z kardiovaskulárních příčin nebo nefatální infarkt myokardu. Studie neprokázala rozdíl v ovlivnění
primárního sledovaného ukazatele ve skupině užívající ivabradin ve srovnání se skupinou užívající
placebo (relativní riziko ivabradin/placebo 1,08, p = 0,197). Bradykardie byla hlášena u 17,9 %
pacientů ve skupině užívající ivabradin (2,1 % ve skupině užívající placebo). Verapamil, diltiazem
nebo silné inhibitory CYP 3A4 užívalo během studie 7,1 % pacientů.
V předem specifikované podskupině pacientů s anginou pectoris stupně II nebo vyššího podle CCS na
začátku studie (n = 12 049) bylo pozorováno malé, statisticky signifikantní zvýšení primárního
kombinovaného ukazatele (roční incidence 3,4 % versus 2,9 %, relativní riziko ivabradin/placebo
1,18, p = 0,018), nikoli však v podskupině celkové populace s anginou pectoris stupeň ≥ I podle CCS
(n = 14 286), (relativní riziko ivabradin/placebo 1,11, p = 0,110).
Tato zjištění nebyla plně vysvětlena tím, že ve studii bylo použito vyšší než schválené dávkování.

Studie SHIFT byla rozsáhlá multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie provedená u 6 505 dospělých pacientů se stabilním chronickým srdečním
selháním (≥ 4 týdny) třídy NYHA II až IV, se sníženou ejekční frakcí levé komory (LVEF ≤ 35%)
a klidovou srdeční frekvencí ≥ 70 tepů/min.

Pacienti dostávali standardní léčbu včetně beta-blokátorů (89 %), inhibitorů ACE a/nebo antagonistů
angiotenzinu II (91 %), diuretik (83 %) a antagonistů aldosteronu (60 %). Ve skupině léčené
ivabradinem užívalo 67 % pacientů dávku 7,5 mg dvakrát denně. Průměrná délka sledování činila
22,9 měsíců. Léčba ivabradinem byla spojena s průměrným snížením srdeční frekvence o 15 tepů/min
ze vstupní hodnoty 80 tepů/min. Rozdíl srdeční frekvence mezi ivabradinovou a placebovou větví byl
10,8 tepů/min po 28 dnech, 9,1 tepů/min po 12 měsících a 8,3 tepů/min po 24 měsících.

Studie prokázala klinicky a statisticky signifikantní snížení relativního rizika o 18 % u primárního
složeného cílového parametru účinnosti kardiovaskulární mortality a hospitalizace z důvodu zhoršení
srdečního selhání (poměr rizika: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p < 0,0001), které bylo patrné za měsíce po zahájení léčby. Snížení absolutního rizika bylo 4,2 %. Výsledky primárního cílového
parametru účinnosti se odvíjí zejména od cílových parametrů účinnosti srdečního selhání,
hospitalizace z důvodu zhoršení srdečního selhání (absolutního riziko sníženo o 4,7 %), a úmrtí
následkem srdečního selhání (absolutního riziko sníženo o 1,1 %).

Účinek léčby na primární složený cílový parametr účinnosti, jeho složky a sekundární cílové
parametry účinnosti:
Ivabradin
(n = 3 241)
n (%)
Placebo
(n = 3 264)
n (%)
Poměr rizika
[95% CI]
Hodnota
p
Primární složený cílový parameter
účinnosti
793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75; 0,90] <0,Složky složeného cílového parametru
účinnosti:
- KV úmrtí
- Hospitalizace z důvodu zhoršení
srdečního selhání


449 (13,85)
514 (15,86)


491 (15,04)
672 (20,59)


0,91 [0,80; 1,03]
0,74 [0,66; 0,83]


0,<0,Další sekundární cílové parametry
účinnosti:
- Mortalita ze všech příčin


503 (15,52)


552 (16,91)


0,90 [0,80; 1,02]


0,
Stránka 12 z - Úmrtí z důvodu srdečního selhání
- Hospitalizace z jakékoli příčiny
- Hospitalizace z KV příčiny
113 (3,49)
1231 (37,98)
977 (30,15)
151 (4,63)
1356 (41,54)
1122 (34,38)
0,74 [0,58;0,94]
0,89 [0,82;0,96]
0,85 [0,78; 0,92]
0,0,0,
Snížení primárního cílového parametru účinnosti bylo pozorováno stejnoměrně bez ohledu na pohlaví,
třídu NYHA, ischemickou nebo neischemickou etiologii srdečního selhání a anamnézu diabetu či
hypertenze.

V podskupině pacientů se srdeční frekvencí ≥ 75 tepů/min (n = 4 150) bylo pozorováno větší snížení
primárního složeného cílového parametru účinnosti o 24 % (poměr rizika: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85] –
p < 0,0001) a pro ostatní sekundární cílové parametry účinnosti včetně mortality ze všech příčin
(poměr rizika: 0,83, 95% CI [0,72; 0,96] – p = 0,0109) a KV úmrtí (poměr rizika: 0,83, 95% CI [0,71;
0,97] – p = 0,0166). V této podskupině pacientů profil bezpečnosti ivabradinu odpovídá profilu
v celkové populaci.

Signifikantní účinek na primární složený cílový parametr účinnosti byl pozorován v celé skupině
pacientů užívající beta-blokátory (poměr rizika: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]). V podskupině pacientů se
srdeční frekvencí ≥ 75 tepů/min a léčených cílovou dávkou beta-blokátorů nebyl pozorován statisticky
významný účinek na primární složený cílový parametr účinnosti (poměr rizika: 0,97, 95% CI [0,74;
1,28]) a další sekundární cílové parametry včetně hospitalizace z důvodu zhoršeného srdečního selhání
(poměr rizika: 0,79, 95% CI [0,56; 1,10]) nebo úmrtí na srdeční selhání (poměr rizika: 0,69, 95% CI
[0,31; 1,53]).

Došlo k signifikantnímu zlepšení třídy NYHA u poslední zaznamenané hodnoty, u 887 (28 %)
pacientů léčených ivabradinem došlo ke zlepšení v porovnání se 776 (24 %) pacienty užívajícími
placebo (p = 0,001).

Údaje shromážděné v průběhu specifických oftalmologických vyšetření v rámci randomizované,
placebem kontrolované studie u 97 pacientů, zaměřené na zdokumentování funkce systémů čípků a
tyčinek a hlavní zrakové cesty (tj. elektroretinogram, statické a kinetické zorné pole, barevné vidění,
zraková ostrost), u pacientů léčených ivabradinem pro chronickou stabilní anginu pectoris v průběhu let, neprokázaly žádnou retinální toxicitu.

Pediatrická populace
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 116 pediatrických
pacientů (17 ve věku 6-12 měsíců, 36 ve věku 1-3 roky a 63 ve věku 3-18 let) s chronickým srdečním
selháním a dilatační kardiomyopatií při optimální standardní terapii. 74 pacientů obdrželo ivabradin
(poměr 2:1).
Počáteční dávka byla 0,02 mg/kg dvakrát denně u věkové kategorie 6-12 měsíců; 0,05 mg/kg dvakrát
denně u věkové kategorie 1-3 roky a 3-18 let < 40 kg; a 2,5 mg dvakrát denně u věkové kategorie 3-let a ≥ 40 kg. Dávka byla přizpůsobena terapeutické odpovědi s maximální dávkou 0,2 mg/kg dvakrát
denně; 0,3 mg/kg dvakrát denně a 15 mg dvakrát denně. V této studii byl ivabradin podáván jako
perorální tekutý přípravek nebo tableta dvakrát denně. Absence farmakokinetického rozdílu mezi lékovými formami byla prokázána v otevřené randomizované dvoufázové studii s překříženým
designem u 24 dospělých zdravých dobrovolníků.
20% poklesu srdeční frekvence bez bradykardie bylo dosaženo u 69,9 % pacientů užívajících
ivabradin versus 12,2 % v placebové skupině během titrační periody od 2 do 8 týdnů (OR: E = 17,24,
95% CI [5,91; 50,30]).
Průměrné dávky ivabradinu dovolující dosáhnout 20% HRR byly 0,13 ± 0,04 mg/kg dvakrát denně,
0,10 ± 0,04 mg/kg dvakrát denně a 4,1 ± 2,2 mg dvakrát denně ve věkových kategoriích 1-3 roky, 3-let a < 40 kg a 3-18 let a ≥ 40 kg.
Průměrná LVEF se zvýšila z 31,8 % na 45,3 % v M012 v ivabradinové skupině versus zvýšení
z 35,4 % na 42,3 % v placebové skupině. Zde bylo zlepšení třídy NYHA u 37,7 % pacientů užívajících
ivabradin versus 25,0 % v placebové skupině. Toto zlepšení nebylo statisticky významné.
Bezpečnostní profil byl v průběhu jednoho roku podobný bezpečnostnímu profilu popsanému
u dospělých pacientů s chronickým srdečním selháním.

Stránka 13 z
Dlouhodobé účinky ivabradinu na růst, pubertu a celkový vývoj stejně tak jako dlouhodobá účinnost
léčby ivabradinem v dětství na redukci kardiovaskulární morbidity a mortality nebyly studovány.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím ivabradin u všech podskupin pediatrické populace v
léčbě anginy pectoris.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím ivabradin u dětí ve věku 0 až 6 měsíců v léčbě
chronického srdečního selhání.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Za fyziologických podmínek se ivabradin rychle uvolňuje z tablet a je ve vodě vysoce rozpustný
(>10 mg/ml). Ivabradin je S-enantiomer, in vivo nebyla prokázána biokonverze. Jako hlavní aktivní
metabolit u člověka byl identifikován N-demethyl derivát ivabradinu.

Absorpce a biologická dostupnost
Ivabradin je po perorálním podání rychle a téměř kompletně absorbován, maximálních plazmatických
hladin dosahuje přibližně za 1 hodinu po podání nalačno. Absolutní biologická dostupnost
potahovaných tablet je asi 40 %, z důvodu efektu prvního průchodu střevem a játry.
Jídlo zpomalilo absorpci přibližně o 1 hodinu a zvýšilo expozici v plazmě o 20 až 30 %. Užívání tablet
během jídla je doporučováno proto, aby se snížila intra-individuální variabilita v expozici (viz bod
4.2).

Distribuce
Ivabradin je přibližně ze 70 % vázán na plazmatické bílkoviny a distribuční objem v ustáleném stavu
u pacientů činí téměř 100 l. Maximální plazmatické koncentrace po chronickém podávání
v doporučené dávce 5 mg dvakrát denně jsou 22 ng/ml (CV = 29 %). Průměrné plazmatické
koncentrace v ustáleném stavu jsou 10 ng/ml (CV = 38 %).

Biotransformace
Ivabradin je rozsáhle metabolizován v játrech a ve střevě oxidací pouze prostřednictvím cytochromu
P450 3A4 (CYP3A4). Hlavním aktivním metabolitem je N-demethyl derivát (S 18982), s expozicí
přibližně 40 % mateřské látky. Metabolismu tohoto aktivního metabolitu se také účastní CYP3A4.
Ivabradin má nízkou afinitu vůči CYP3A4, nevykazuje klinicky relevantní indukci nebo inhibici
CYP3A4 a proto je nepravděpodobné, že by modifikoval metabolismus nebo plazmatické koncentrace
substrátů CYP3A4. Na druhou stranu silné inhibitory a induktory mohou výrazně ovlivnit plazmatické
koncentrace ivabradinu (viz bod 4.5).

Eliminace
Ivabradin je eliminován s hlavním poločasem 2 hodiny (70-75 % AUC) v plazmě a efektivním
poločasem 11 hodin. Celková clearance je přibližně 400 ml/min a renální clearance je přibližně
70 ml/min. K exkreci metabolitů dochází v podobné míře stolicí a močí. Přibližně 4 % perorální dávky
jsou vyloučena močí v nezměněné podobě.

Linearita/nelinearita
Kinetika ivabradinu je lineární v rozmezí perorálních dávek 0,5-24 mg.

Zvláštní skupiny pacientů
- Starší pacienti: nebyly pozorovány farmakokinetické rozdíly (AUC a Cmax) mezi staršími
pacienty (≥ 65 let) nebo velmi starými pacienty (≥ 75 let) a celkovou populací (viz bod 4.2).
- Porucha funkce ledvin: vliv poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu od 15 až do 60 ml/min)
na farmakokinetiku ivabradinu je minimální, což souvisí s nízkým podílem renální clearance
(přibližně 20 %) na celkové eliminaci ivabradinu a jeho hlavního metabolitu S 18982 (viz bod

Stránka 14 z 4.2).
- Porucha funkce jater: u pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Childovo-Pughovo skóre až 7)
byly nevázaná AUC ivabradinu a hlavního aktivního metabolitu přibližně o 20 % vyšší, než u
jedinců s normální funkcí jater. Pro vyvození závěrů u pacientů se středně těžkou poruchou
funkce jater jsou údaje nedostatečné. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou údaje
dostupné (viz body 4.2 a 4.3).
- Pediatrická populace: Farmakokinetický profil ivabradinu u pediatrických pacientů
s chronickým srdečním selháním ve věku 6 měsíců až méně než 18 let je podobný
farmakokinetice popsané u dospělých, když je použito titrační schéma založené na věku a
tělesné hmotnosti.

Farmakokinetické/farmakodynamické (FK/FD) vztahy
Analýza FK/FD vztahů ukázala, že se srdeční frekvence snižuje téměř lineárně se zvyšujícími se
plazmatickými koncentracemi ivabradinu a S 18982 až do dávek 15-20 mg dvakrát denně. Ve vyšších
dávkách již není snížení srdeční frekvence proporcionální k plazmatickým koncentracím ivabradinu a
má tendenci dosažení plató. K vysoké expozici ivabradinu může dojít, pokud je ivabradin podáván v
kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4, což může vést k výraznému snížení srdeční frekvence,
ačkoli toto riziko je nižší u středně silných inhibitorů CYP3A4 (viz body 4.3, 4.4 a 4.5). FK/FD vztahy
ivabradinu u pediatrických pacientů s chronickým srdečním selháním ve věku 6 měsíců až méně než
18 let jsou podobné FK/FD vztahům popsaným u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní
riziko pro člověka. Studie reprodukční toxicity neodhalily žádný účinek ivabradinu na fertilitu samců a
samic potkanů. Pokud byl březím samicím podáván během organogeneze v dávkách blízkých dávkám
terapeutickým, objevila se vyšší incidence počtu plodů se srdečními vadami u potkanů a malý počet
plodů s ektrodaktylií u králíků.
U psů, kteří dostávali ivabradin (v dávkách 2, 7 nebo 24 mg/kg/den) po dobu jednoho roku byly
pozorovány reverzibilní změny v retinální funkci, které ale nesouvisely s žádným poškozením očních
struktur. Tyto údaje odpovídají farmakologickému účinku ivabradinu ve vztahu k jeho interakci s
hyperpolarizací aktivovaným Ih proudem v retině, který je značně podobný kardiálnímu
pacemakerovému If proudu.
Další dlouhodobé studie opakovaných dávek a kancerogenity neodhalily žádné klinicky relevantní
změny.

Posouzení rizika pro životní prostředí
Posouzení rizika ivabradinu pro životní prostředí bylo provedeno v souladu s Evropskými
doporučeními.
Výsledky tohoto hodnocení neodhalily žádná rizika ivabradinu pro životní prostředí, ivabradin životní
prostředí neohrožuje.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Maltodextrin
Monohydrát laktosy
Kukuřičný škrob
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát (E 470b)
Hypromelosa 2910/3


Stránka 15 z Potahová vrstva
Hypromelosa Oxid titaničitý (E 171)
Mastek
Propylenglykol
Žlutý oxid železitý (E 172)
Červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/Al/PVC/Al fólie): 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100, 112 a 180 potahovaných tablet,
v krabičce.
Perforovaný jednodávkový blistr (OPA/Al/PVC/Al fólie): 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1,
90 × 1, 98 × 1, 100 × 1, 112 × 1 a 180 × 1 potahovaná tableta, v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Bixebra 5 mg: 41/396/16-C
Bixebra 7,5 mg: 41/397/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. 9. Datum posledního prodloužení registrace: 28. 7.

Stránka 16 z
10. DATUM REVIZE TEXTU

14. 9.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách
Státního ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).