Berodual Pro děti, pediatrická populace

sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Berodual 0,25 mg/ml + 0,5 mg/ml roztok k rozprašování


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml (= 20 kapek) roztoku k rozprašování obsahuje ipratropii bromidum 0,25 mg (jako ipratropii
bromidum monohydricum 0,26 mg) a fenoteroli hydrobromidum 0,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: 1 ml (= 20 kapek) roztoku k rozprašování obsahuje 0,1 mg
benzalkonium-chloridu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Roztok k rozprašování
Popis přípravku: čirý, bezbarvý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Berodual je bronchodilatační přípravek určený k prevenci a léčbě příznaků chronické bronchiální
obstrukce spojené s reverzibilním zúžením dýchacích cest, jako je bronchiální astma, a zejména
k prevenci a léčbě chronické bronchitidy s emfyzémem či bez něj. U pacientů s bronchiálním
astmatem nebo u pacientů s CHOPN, která reaguje na léčbu kortikosteroidními přípravky, je třeba
uvažovat i o současné aplikaci protizánětlivé léčby.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Léčba by měla být zahájena a vedena pod dohledem lékaře, např. v nemocnici. Domácí léčba může
být doporučena u pacientů, kdy nízká dávka rychle působícího beta-agonisty, jako je bronchodilatační
přípravek Berodual N roztok k inhalaci v tlakovém obalu, nepřináší dostatečnou úlevu a po konzultaci
se zkušeným lékařem. Tato léčba může být také doporučena u pacientů, kteří potřebují inhalaci
pomocí nebulizátoru z jiných důvodů, např. potíže se zacházením s tlakovou nádobkou nebo
požadavek vyšší dávky u zkušených pacientů.

Léčba roztokem k rozprašování by měla být vždy zahájena nejnižší doporučenou dávkou. Dávka by
měla být přizpůsobena individuálním požadavkům a upravena podle závažnosti akutního záchvatu.
Léčba by měla být ukončena po dosažení dostatečné úlevy.

Je doporučeno následující dávkování:

Dospělí (včetně starších pacientů) a dospívající nad 12 let věku:

Akutní záchvaty dušnosti (bronchospazmus):

V závislosti na závažnosti akutního záchvatu dušnosti podávané dávky kolísají mezi 0,261 mg
ipratropium-bromidu/0,500 mg fenoterol-hydrobromidu (1 ml = 20 kapek) a
0,6525 mg ipratropium- bromidu/1,250 mg fenoterol-hydrobromidu (2,5 ml = 50 kapek).
Ve výjimečných zvlášť závažných případech mohou být podány dávky až 1,044 mg
ipratropium-bromidu/2,000 mg fenoterol-hydrobromidu (4 ml = 80 kapek).

Děti 6–12 let:

Akutní astmatické záchvaty:

V závislosti na závažnosti akutního záchvatu podávané dávky kolísají mezi 0,1305 mg
ipratropium-bromidu/0,250 mg fenoterol-hydrobromidu (0,5 ml = 10 kapek) a
0,522 mg ipratropium-bromidu/1,000 mg fenoterol-hydrobromidu (2 ml = 40 kapek).

Děti do 6 let věku (méně než 22 kg tělesné hmotnosti):

Vzhledem k tomu, že o podávání v této věkové skupině existují pouze omezené informace, lze
podávat následující doporučené dávky pouze za lékařského dohledu:
Asi 0,0261 mg ipratropium-bromidu a 0,050 mg fenoterol-hydrobromidu (0,1 ml = 2 kapky) na 1 kg
tělesné hmotnosti až maximálně 0,5 ml roztoku (10 kapek).

Roztok k rozprašování je určen pouze pro inhalaci vhodným nebulizačním zařízením a nesmí být
užíván perorálně.

Pokud je to nutné, lze dávky podávat opakovaně po nejméně 4 hodinách.

Dávkování může být závislé na způsobu inhalace a kvalitě nebulizace.
Doba inhalace se může ovlivnit objemem naředěného roztoku.

Instrukce na ředění a přípravu tohoto léčivého přípravku před jeho použitím jsou uvedeny v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Berodual je kontraindikován u pacientů se známou hypersenzitivitou na fenoterol-hydrobromid, látky
podobné atropinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Berodual je také kontraindikován u pacientů s hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií a
tachyarytmií.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita
Po podání přípravku Berodual se mohou vyskytnout tzv. časné reakce hypersenzitivity, o čemž svědčí
vzácné případy kopřivky, angioedému, vyrážky, bronchospazmu, orofaryngeálního edému a
anafylaxe.

Paradoxní bronchospazmus
Stejně jako u jiných inhalačních léků může také Berodual vést k paradoxnímu bronchospazmu, který
může být život ohrožující. Pokud dojde k paradoxnímu bronchospazmu, léčba přípravkem Berodual
by měla být okamžitě přerušena a nahrazena jinou léčbou.

Oční komplikace
Přípravek Berodual musí být podáván se zvýšenou opatrností u pacientů s dispozicí ke vzniku
glaukomu s úzkým úhlem.

Při vniknutí aerosolové formy ipratropium-bromidu samotného nebo v kombinaci s beta2-agonisty do
očí jsou ojediněle zmiňovány oční komplikace (mydriáza, zvýšení nitroočního tlaku, glaukom s úzkým
úhlem, bolestivost očí).

Bolestivost očí, oční diskomfort, rozostřené vidění, vizuální haló nebo duhové vidění spojené se
zčervenáním očí, které je způsobeno městnáním ve spojivkách, a otok rohovky, mohou být příznaky
akutního glaukomu s úzkým úhlem. Objeví-li se jakákoliv kombinace uvedených příznaků, je nutno
zahájit léčbu kapkami s miotickým účinkem a vyhledat pomoc odborného lékaře.

Pacienti musí být poučeni o správném podání přípravku Berodual. Je třeba dbát na to, aby se produkt
nedostal do očí.

Nebulizovaný roztok je doporučeno podávat prostřednictvím náustku. Pokud není k dispozici náustek,
používá se nebulizační maska, která musí řádně přiléhat. Pacienti s dispozicí ke vzniku glaukomu musí
být řádně upozorněni na nutnost ochrany očí.

Systémové účinky
V následujících případech může být Berodual podáván pouze po pečlivém zvážení terapeutického
prospěchu a rizika, zvláště jsou-li podávány vyšší dávky než doporučované:
nedostatečně kontrolovaný diabetes mellitus, nedávný infarkt myokardu, těžké organické srdeční a
cévní onemocnění, hypertyreóza, feochromocytom nebo podezření na obstrukci močového ústrojí
(např. hyperplazie prostaty nebo obstrukce hrdla močového měchýře).

Kardiovaskulární účinky
Kardiovaskulární účinky se mohou vyskytovat u sympatomimetik, včetně přípravku Berodual. Existují
důkazy z post-marketingových dat a publikované literatury o vzácných výskytech ischemie myokardu
spojené s β-agonisty. Pacienti se závažným srdečním onemocněním (např. ischemickou chorobou
srdeční, arytmií nebo závažným srdečním selháním), kteří užívají Berodual, musí být upozorněni, aby
vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví bolest na hrudi nebo jiné symptomy zhoršení
srdečního onemocnění. Musí se dávat pozor na hodnocení takových příznaků jako je dyspnoe a bolest
na hrudi, protože mohou být respiračního nebo kardiálního původu.

Hypokalémie
Podávání beta2-agonistů může mít za následek závažnou hypokalemii (viz také bod 4.9).

Poruchy gastrointestinální motility
Pacienti s cystickou fibrózou jsou náchylnější k poruchám gastrointestinální motility.

Dyspnoe
Při akutní a rychle se zhoršující dyspnoe musí být okamžitě vyhledána lékařská pomoc.

Dlouhodobé podávání:
• U pacientů s bronchiálním astmatem a mírnou formou CHOPN je upřednostňováno příležitostné
podávání podle potřeby (při projevu příznaků) oproti pravidelnému podávání přípravku.
• U pacientů s bronchiálním astmatem a u pacientů s CHOPN, která reaguje na kortikosteroidní
přípravky, je třeba zvážit současné podávání protizánětlivých přípravků (nebo zvýšení jejich dávek)
k dosažení kontroly zánětu v dýchacích cestách a k zábraně zhoršení klinického stavu.

Pravidelné užívání zvyšujících se dávek beta2-agonistů, jako je Berodual, může znamenat snížení
kontroly nad průběhem onemocnění. Pokud se bronchiální obstrukce zhoršuje, je nevhodné a případně
riskantní, po delší dobu podávat vyšší než doporučené dávky přípravků obsahujících beta2-agonisty
jako Berodual. V takovém případě je vhodné přehodnotit léčebný plán a zejména zvážit, zda je
protizánětlivá léčba inhalačními kortikosteroidními přípravky dostatečná. Takto je možno předejít
případným stavům ohrožujícím život pacienta.

Současné použití s jinými sympatomimetickými bronchodilatátory
Další bronchodilatancia s účinkem beta2-agonistů mohou být současně s přípravkem Berodual
podávána jen pod lékařským dohledem (viz bod 4.5).

Varování před zneužitím jako doping
Použití přípravku Berodual může vést, vzhledem k obsahu fenoterolu, k pozitivním nálezům, pokud je
přípravek podán sportovcům např. pro zvýšení atletického výkonu (doping).

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 0,1 mg benzalkonium-chloridu v 1 ml roztoku.

Benzalkonium-chlorid může způsobit sípání nebo dýchací obtíže. Zvýšené riziko těchto nežádoucích
účinků je u pacientů s astmatem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Chronické podávání přípravku Berodual spolu s jinými anticholinergik nebylo studováno. Proto se
nedoporučuje.

Ostatní beta-agonisté, anticholinergika a xantinové deriváty (např. theofylin), mohou bronchodilatační
účinek přípravku Berodual zvyšovat. Při současném podávání jiných beta-agonistů, systémově
působících anticholinergik a xantinových derivátů (např. theofylin), mohou být nežádoucí účinky
zvýrazněny.

K potenciálně závažnému oslabení bronchodilatačního účinku může dojít při současném podávání
beta-blokátorů.

Hypokalemie vyvolaná podáním beta2-agonistů může být zhoršena současným podáváním
xantinových derivátů, kortikosteroidů a diuretik. Zvýšená opatrnost je třeba zejména u pacientů
s těžkou obstrukcí dýchacích cest.

Hypokalemie může zvyšovat riziko srdečních arytmií u pacientů léčených digoxinem. Účinek
hypokalemie na srdeční rytmus může být navíc zvýšen současnou hypoxií. V uvedených situacích je
doporučeno pravidelné monitorování hladiny draslíku v séru.

Účinek beta2-agonistů může být zvýšen u pacientů léčených inhibitory monoaminooxidázy nebo
tricyklickými antidepresivy, proto je v těchto případech nutná zvýšená opatrnost.

Inhalace celkových anestetik na bázi halogenovaných uhlovodíků, jako jsou halothan, trichlorethylen a
enfluran, může zvýšit pravděpodobnost vzniku nežádoucích účinků beta-agonistů na kardiovaskulární
systém.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Výsledky neklinických hodnocení spolu se zkušenostmi získanými při léčbě pacientů neprokázaly
škodlivé účinky fenoterolu nebo ipratropia v těhotenství. Je však doporučena obvyklá opatrnost při
podávání přípravků v těhotenství, zejména v prvním trimestru.

Je třeba vzít v úvahu, že fenoterol inhibuje děložní kontrakce.
Použití beta2-agonistů na konci těhotenství nebo ve vysokých dávkách může vést ke vzniku
nežádoucích účinků u novorozeného dítěte (třes, tachykardie, kolísání glykémie, hypokalémie).

Kojení
Neklinické studie ukázaly, že fenoterol-hydrobromid je vylučován do mateřského mléka. Není známo,
je-li do mateřského mléka vylučováno také ipratropium. Avšak je nepravděpodobné, že by hladina
ipratropia dosáhla u kojenců významné úrovně, zejména při inhalačním podávání. Nicméně by měl být
přípravek Berodual podáván kojícím ženám s opatrností.

Fertilita
Klinické údaje vztahující se k plodnosti nejsou ke kombinaci těchto léčivých látek ani k jednotlivým
látkám k dispozici. Neklinické studie prováděné s jednotlivými léčivými látkami ipratropium-bromid a
fenoterol-hydrobromid neprokázaly nežádoucí účinky na plodnost (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie vlivu přípravku Berodual na schopnost řídit dopravní prostředky a
obsluhovat stroje.
Nicméně pacienti musí být poučeni, že se mohou vyskytnout nežádoucí účinky jako závrať, třes,
poruchy akomodace, mydriáza a rozostřené vidění během léčby přípravkem Berodual. Proto je nutná
při řízení auta nebo obsluze strojů opatrnost. V případě výskytu výše uvedených nežádoucích účinků
by se pacienti měli řízení vozidel nebo obsluhy strojů vyvarovat.

4.8 Nežádoucí účinky

Mnohé z uvedených nežádoucích účinků patří k vlastnostem anticholinergik a beta-adrenergik. Tak
jako při každé inhalační terapii, také u přípravku Berodual se mohou objevit příznaky lokálního
podráždění.

Mezi nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými v klinických studiích byly kašel, sucho v ústech,
bolesti hlavy, třes, faryngitida, nauzea, závrať, dysfonie, tachykardie, palpitace, zvracení, zvýšení
systolického tlaku krve, nervozita.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny během používání přípravku Berodual v klinických studiích
a ze zkušeností po uvedení na trh.

Nežádoucí účinky byly rozděleny podle výskytu za použití následující konvence:
velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100,  1/10); méně časté ( 1/1000,  1/100);
vzácné ( 1/10 000,  1/1000); velmi vzácné ( 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze
určit).

Poruchy imunitního systému
Vzácné: Hypersenzitivita*, anafylaktické reakce*,

Poruchy metabolismu a výživy
Vzácné: Hypokalemie*

Psychiatrické poruchy
Méně časté: Nervozita
Vzácné: Agitovanost, duševní poruchy

Poruchy nervového systému
Méně časté: Bolest hlavy, závratě, třes
Není známo: Hyperaktivita

Poruchy oka
Vzácné: Glaukom*, zvýšení nitroočního tlaku*, poruchy akomodace* (zaostřování), rozšířené
zornice*, rozmazané vidění*, bolest očí*, edém rohovky*, překrvení spojivek*,
vizuální haló*

Srdeční poruchy
Méně časté: Tachykardie, zvýšený srdeční tep, palpitace
Vzácné: Arytmie, atriální fibrilace, supraventrikulární tachykardie*, ischemie myokardu*

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Kašel
Méně časté: Faryngitida, dysfonie
Vzácné: Podráždění hrdla, bronchospazmus, faryngeální edém, laryngospazmus*, paradoxní
bronchospazmus*, sucho v krku*

Gastrointestinální poruchy
Méně časté: Sucho v ústech, pocit na zvracení, zvracení
Vzácné: Stomatitida, zánět jazyka, poruchy motility střev, průjem, zácpa*, otok úst*

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vzácné: Kožní vyrážka, kopřivka, svědění, angioedém*, hyperhidróza (nadměrné pocení)*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Vzácné: Myalgie, svalové křeče, svalová slabost

Poruchy ledvin a močových cest
Vzácné: Retence moči

Vyšetření:
Méně časté: Zvýšení systolického krevního tlaku
Vzácné: Snížení diastolického krevního tlaku

*Nežádoucí účinek nebyl pozorován v klinických studiích. Odhad je založen na horní hranici jeho
intervalu spolehlivosti 95 %, počítáno od celkového počtu léčených pacientů v souladu s obecnými
zásadami EU SmPC (3 / 4968 = 0,00060, který se týká "vzácné").

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Předpokládá se, že příznaky předávkování budou primárně způsobeny složkou fenoterol.
Tyto příznaky odpovídají příznakům nadměrné stimulace beta-agonisty, nejvýznamnější je
tachykardie, palpitace, tremor, hypertenze, hypotenze, rozšíření tlakové amplitudy, anginózní bolesti,
arytmie a návaly. Při aplikaci fenoterolu v dávkách vyšších než jsou dávky terapeutické, doporučené
pro schválené indikace přípravku Berodual, byla pozorována metabolická acidóza.
Po předávkování fenoterolem se může objevit hypokalémie. Je nutno monitorovat sérové hladiny
draslíku.

Příznaky z předávkování ipratropium-bromidem (sucho v ústech, poruchy oční akomodace) jsou
mírné, protože systémová dostupnost inhalovaného ipratropia je velmi nízká.

Terapie
Léčba přípravkem Berodual by měla být přerušena a zváženo monitorování elektrolytů a acidobazické
rovnováhy.
Může být potřeba podávání sedativ a v závažných případech intenzivní léčba. Vhodnými antidoty jsou
beta-blokátory, přednostně beta1-selektivní. Nicméně je třeba vzít v úvahu možné zhoršení bronchiální
obstrukce a u pacientů postižených astmatem či CHOPN musí být jejich dávka pečlivě upravena kvůli
riziku vzniku těžkého bronchospazmu, který může být fatální.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: adrenergika v kombinaci s anticholinergiky na obstrukční poruchy
dýchacích cest; ATC kód: R03AL
Berodual obsahuje dvě léčivé bronchodilatační látky - ipratropium-bromid s anticholinergním účinkem
a fenoterol-hydrobromid s účinkem beta-agonistů.

Ipratropium-bromid je kvartérní amoniová sloučenina s anticholinergními (parasympatolytickými)
vlastnostmi. Z neklinických studií lze soudit, že inhibuje vagem zprostředkované reflexy tím, že
antagonizuje účinek acetylcholinu - transmiteru, který je uvolňován vagovým nervem. Anticholinergní
látky zabraňují zvýšení nitrobuněčné koncentrace Ca2+ , ke kterému dochází po interakci acetylcholinu
s muskarinovým receptorem hladké svaloviny bronchů. Uvolnění Ca2+ je zprostředkováno sekundárním
přenašečem, který se skládá z IP3 (inositol-trifosfát) a DAG (diacylglycerol).

Bronchodilatace po inhalaci ipratropium-bromidu je primárně lokálním, místně specifickým a nikoliv
systémovým účinkem.

Výsledky neklinických a klinických studií neprokázaly žádné škodlivé účinky ipratropium-bromidu na
slizniční sekreci v dýchacích cestách, mukociliární clearance nebo výměnu plynů.

Fenoterol-hydrobromid je přímo působící beta-agonista, v terapeutických dávkách selektivně
stimulující beta2-receptory. Při vyšší dávce stimuluje též beta1-receptory. Stimulace beta2-receptorů
aktivuje adenylcyklázu přes stimulační protein GS. Zvýšení nitrobuněčné koncentrace cAMP aktivuje
proteinkinázu A, která fosforyluje řadu cílových proteinů v buňkách hladké svaloviny. Následně pak
dochází k fosforylaci myosinkinázy, inhibici fosfoinositidové hydrolýzy a otevření kalciem
aktivovaných draslíkových kanálů s vysokou vodivostí.

Fenoterol-hydrobromid relaxuje bronchiální a vaskulární hladkou svalovinu a chrání ji proti
bronchokonstrikčním podnětům jako je histamin, metacholin, studený vzduch a alergeny (časná
odpověď). Po akutním podání přípravku je inhibováno uvolňování bronchokonstrikčních látek a
mediátorů zánětu žírnými buňkami. Po aplikaci vyšších dávek fenoterolu (0,6 mg) bylo popsáno
zvýšení mukociliární aktivity.

Vyšší plazmatické koncentrace, které jsou častěji dosahovány po perorálním nebo spíše nitrožilním
podání, mohou inhibovat motilitu dělohy. Při vyšších dávkách byly rovněž popsány metabolické
účinky jako lipolýza, glykogenolýza, hyperglykemie a hypokalemie, která je způsobena zvýšeným
vychytáváním draslíkových iontů kosterními svaly. Účinek beta-agonistů na srdeční sval (zvýšená
srdeční frekvence a kontraktilita) je způsoben účinkem fenoterolu na cévy, stimulací srdečních
beta2-receptorů, a při vyšší než terapeutické dávce i stimulací beta1-receptorů. Jako u jiných
beta-agonistů bylo hlášeno prodloužení intervalu QT (zvýšení hodnoty QTc). U fenoterolu
inhalovaného prostřednictvím inhalátoru s odměřeným dávkováním se jednalo o jednotlivé případy,
které byly pozorovány v dávkách vyšších než doporučených. Systémová expozice by však po podání
nebulizátory (ampule s jednotlivou dávkou roztoku pro inhalaci) mohla být vyšší než u dávek
doporučených k aplikaci inhalátorem. Klinická významnost nebyla stanovena. Třes patří mezi častější
nežádoucí účinky beta-agonistů. Na rozdíl od účinků beta-agonistů na hladkou svalovinu bronchů se
na účinky na kosterní svalovinu vyvíjí tolerance.

Současné podávání dvou léčivých látek v přípravku dilatuje bronchy působením na farmakologicky
odlišná místa účinku. Obě léčivé látky se navzájem doplňují ve spazmolytickém účinku na bronchiální
svalovinu a představují tak přípravek s rozsáhlým terapeutickým využitím při léčbě
bronchopulmonálních onemocnění, provázených konstrikcí dýchacích cest. Komplementární účinek
obou léčivých látek způsobuje, že k dosažení efektu postačuje malá koncentrace beta-agonisty, což
usnadňuje individuální úpravu dávky a minimalizaci nežádoucích účinků.

Klinická účinnost a bezpečnost
U pacientů s astmatem a s CHOPN bylo zjištěno, že účinnost přípravku Berodual odpovídá
dvojnásobné dávce fenoterolu, podávaného bez ipratropium-bromidu, a to při lepší toleranci ve
studiích, sledujících odpověď na kumulativní dávku. Ve studiích s průkazným počtem pacientů
s astmatem a s CHOPN byla zjištěna vyšší účinnost přípravku Berodual ve srovnání s účinky
jednotlivých složek tohoto přípravku.

Při akutní bronchokonstrikci nastupuje účinek přípravku Berodual krátce po podání, a je proto
vhodným přípravkem k léčení akutních záchvatů bronchospazmu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Terapeutický účinek kombinace ipratropium-bromid s fenoterol-hydrobromidem je dán jeho lokálním
působením v dýchacích cestách. Farmakodynamika bronchodilatace proto nemá vztah
k farmakokinetice léčivých složek přípravku.

10 – 39 % dávky po inhalačním podání je obvykle uloženo v plicích, v závislosti na složení přípravku,
inhalační technice a inhalačním zařízení, zatímco zbytek podané dávky zůstane v náustku, ústech a
horní části dýchacích cest (orofaryngu). Stejná část dávky je uložena v dýchacích cestách po inhalaci
odměřených dávek aerosolu s HFA náplní. Část dávky uložené v plicích dosáhne oběhu rychle (během
několika minut). Množství účinné látky uložené v orofaryngu je pomalu polknuto a prochází
zažívacím traktem. Proto je systémová expozice funkcí jak perorální, tak plicní biologické
dostupnosti.

Nejsou k dispozici důkazy, jež by ukazovaly rozdílnou farmakokinetiku léčivých látek přípravku při
podávání obou složek jednotlivě nebo v kombinaci.

Fenoterol-hydrobromid
Absorpce
Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání je nízká (přibližně 1,5 %). Absolutní biologická
dostupnost fenoterolu po inhalaci je 18,7 % u zdravých jedinců a 7 - 11 % u pacientů s astmatem.

Distribuce
Po intravenózním podání je zdánlivý distribuční objem fenoterolu v rovnovážném stavu (Vdss)
přibližně 189 litrů (~2,7 litru/kg). Přibližně 40 % léčivé látky je vázáno na plazmatické proteiny.
V neklinických studiích s potkany se zjistilo, že fenoterol a jeho metabolity nepronikají
hematoencefalickou bariérou.

Biotransformace
U člověka je fenoterol významně metabolizován konjugací na glukuronidy a sulfáty. Po perorálním
podání je metabolizován převážně sulfatací.

Eliminace
Kinetické parametry popisující dispozici fenoterolu byly vypočítány z plazmatických koncentrací po
intravenózním podání. Po intravenózním podání lze koncentrace v plazmě v průběhu času popsat
tříkompartmentovým modelem, podle něhož trvá terminální poločas přibližně 3 hodiny. Celková
clearance fenoterolu je 1,8 l/min a renální clearance je 0,27 l/min.

V bilanční studii exkrece tvořilo kumulativní renální vylučování (za 2 dny) radioaktivně značené látky
(včetně mateřské sloučeniny a všech metabolitů) 65 % dávky po intravenózním podání, celkové
množství radioaktivně značeného přípravku vyloučeného stolicí představovalo 14,8 % dávky. Po
perorálním podání tvořilo celkové množství radioaktivně značeného přípravku vyloučeného močí
přibližně 39 % dávky a přibližně 40,2 % dávky představovalo celkové množství radioaktivně značené
látky vyloučené stolicí po 48 hodinách.

Ipratropium-bromid
Absorpce
Kumulativní renální exkrece (0 - 24 hod) ipratropia (jako mateřské sloučeniny) je přibližně 46 %
intravenózně podané dávky, což je pod 1 % perorálně podané dávky a přibližně 3 - 13 % inhalované
dávky u přípravku Berodual N, roztok k inhalaci v tlakovém obalu. Na základě těchto údajů je celková
systémová biologická dostupnost ipratropium-bromidu po perorálních dávkách odhadována na 2 % a bromidu k systémové expozici významně nepřispívá.

Distribuce
Kinetické parametry popisující dispozice ipratropium-bromidu byly vypočítány z plazmatických
koncentrací po intravenózním podání. Byl pozorován rychlý dvoufázový pokles koncentrací v plazmě.
Zdánlivý distribuční objem v rovnovážném stavu (Vdss) je přibližně 176 litrů (~2,4 litru/kg). Léčivá
látka se minimálně (méně než 20 %) váže na plazmatické proteiny. V preklinických studiích s potkany
a psy se zjistilo, že kvartérní amoniová sůl ipratropia neproniká hematoencefalickou bariérou.

Biotransformace
Po nitrožilním podání se přibližně 60 % dávky metabolizuje, pravděpodobně z větší části oxidací
v játrech.
Afinita hlavních metabolitů na muskarinový receptor je zanedbatelná, a proto jsou považovány za
neúčinné.

Eliminace
Poločas terminální eliminační fáze je přibližně 1,6 hodiny. Celková clearance je přibližně 2,3 l/min
a renální clearance 0,9 l/min.
V bilanční studii exkrece tvořilo kumulativní renální vylučování (za 6 dní) radioaktivně značené látky
(včetně mateřské sloučeniny a všech metabolitů) 72,1 % po intravenózním podání, 9,3 % po
perorálním podání a 3,2 % po inhalačním podání. Celkové množství radioaktivně značeného přípravku
vyloučeného stolicí bylo 6,3 % po intravenózním podání, 88,5 % po perorálním podání a 69,4 % po
inhalačním podání.
Radioaktivně značený ipratropium-bromid je po intravenózním podání vylučován především
ledvinami. Poločas eliminace radioaktivně značeného přípravku (mateřské sloučeniny a všech jejích
metabolitů) je 3,6 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Toxicita po jedné dávce
Studie toxicity po podání jednotlivé dávky kombinace ipratropium-bromidu a fenoterol-bromidu
v poměru 1/2,5 (ipratropium-bromid/fenoterol-bromid) u myší a potkanů po perorálním, nitrožilním a
inhalačním podání zjistily nízkou úroveň akutní toxicity. Ve srovnání s individuálními komponentami
byly hodnoty LD50 pro kombinaci určovány více komponentou ipratropium-bromid než
fenoterol-hydrobromid, a to bez jakýchkoliv známek potenciace.

Toxicita po opakované dávce
Studie toxicity s opakovaným podáváním kombinace ipratropium-bromidu a fenoterol-hydrobromidu
byly provedeny u potkanů (perorální, inhalační) a psů (nitrožilní, inhalační) s délkou trvání až
13 týdnů. Byly pozorovány jen menší toxické účinky při koncentracích až několik setkrát vyšších, než
jaké jsou doporučovány u člověka. Byly pozorovány jizvy v myokardu levé komory pouze u jediného
zvířete ze skupiny s nejvyšší dávkou (84 mcg /kg/den) při čtyřtýdenní nitrožilní studii u psů. 13týdenní
perorální studie u potkanů a 13týdenní inhalační studie u psů neprokázaly žádné toxikologické změny
přesahující ty, které odpovídaly individuálním léčivým látkám.

Nedošlo k žádným známkám potenciace u kombinace ve srovnání s individuálními komponentami.
Všechny pozorované nežádoucí účinky jsou u fenoterol-hydrobromidu a ipratropium-bromidu dobře
známy.

Reprodukční toxicita
Po inhalačním podání kombinace ipratropium-bromidu a fenoterol-hydrobromidu se u potkanů a
králíků neobjevily žádné teratogenní účinky. Žádné teratogenní efekty nebyly pozorovány také po
ipratropium-bromidu a po inhalačním podání fenoterol-hydrobromidu. Po perorálním podávání při
dávkách > 25 mg/kg/den (u králíků) a > 38,5 mg/kg/ den (u myší) vedl fenoterol-hydrobromid ke
zvýšení frekvence malformací.

Pozorované malformace jsou považovány za účinek celé třídy beta-agonistů. Fertilita nebyla narušena
u potkanů v perorálních dávkách až do 90 mg/kg/den ipratropium-bromidu, a do 40 mg/kg/den
fenoterol-hydrobromidu.

Genotoxicita
Studie genotoxicity pro kombinaci nebyly provedeny. In vitro a in vivo testy nezjistily mutagenní
potenciál ani u fenoterol-hydrobromidu ani u ipratropium-bromidu.

Kancerogenita
Studie kancerogenity pro kombinaci nebyly provedeny. Nebyly prokázány žádné tumorigenní nebo
kancerogenní účinky v dlouhodobých studiích u psů a potkanů nebo ve studiích kancerogenity
u myší a potkanů s ipratropium-bromidem. U fenoterol-hydrobromidu byly provedeny studie
kancerogenity po perorálním (u myší 18 měsíců, u potkanů 24 měsíců) a inhalačním podání
(u potkanů 24 měsíců). V perorálních dávkách 25 mg/kg/den byl pozorován u myší zvýšený výskyt
děložních leiomyomů s proměnlivou mitotickou aktivitou a u potkanů mesovariální leiomyomy.
Tyto nálezy jsou známé jako účinky, jejichž příčinou je místní působení beta-adrenergních přípravků
na buňky hladké svaloviny dělohy myší a potkanů. Při zvážení současné úrovně výzkumu nelze tyto
výsledky aplikovat na člověka. Veškeré jiné zjištěné nádory byly považovány za běžné druhy
nádorů, které se spontánně objevují u použitých kmenů zvířat a nevykazovaly biologicky významně
zvýšený výskyt vyplývající z léčby fenoterol-hydrobromidem.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

benzalkonium-chlorid
dihydrát dinatrium-edetátu
chlorid sodný
kyselina chlorovodíková 35 % - k úpravě pH
čištěná voda

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Po prvním otevření: 6 měsíců

6.4 Uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Lahvička z hnědého skla s kapací vložkou a šroubovacím plastovým uzávěrem, krabička.
Velikost balení: 20, 40 ml
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Doporučenou dávku je nutno naředit fyziologickým roztokem do konečného objemu 3 - 4 ml, poté
nebulizovat a inhalovat až do dosažení dostatečné úlevy.
Berodual, roztok k rozprašování, nesmí být ředěn destilovanou vodou.

Roztok musí být vždy čerstvě připraven před každým podáním; nespotřebované zbytky roztoku je
nutno znehodnotit.
Naředěný roztok musí být inhalován ihned po přípravě.

Doba inhalace se může ovlivnit objemem naředěného roztoku.

Berodual, roztok k rozprašování, je možno podávat prostřednictvím řady běžně dostupných
nebulizačních zařízení. Dávka léčivého přípravku, která se dostane do plic, závisí na použitém
nebulizačním zařízení a může se lišit v závislosti na účinnosti zařízení.

Pokud je k dispozici rozvod kyslíku, je nejvhodnější roztok aplikovat při průtoku kyslíku 6 – 8 litrů za
minutu.

Pacient se musí řídit návodem od výrobce nebulizačního zařízení pro správné používání tohoto
zařízení, jeho údržbu a čištění.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173, 55216, Ingelheim am Rhein, Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
14/144/95-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/DATUM PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
22. 2. 1995/22.7.

10. DATUM REVIZE TEXTU
20. 10.