Balfumon Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AXMechanismus účinku
Mechanismus terapeutického účinku dimethyl-fumarátu u pacientů s roztroušenou sklerózou není plně
objasněn. Předklinické studie ukazují, že farmakodynamické působení dimethyl-fumarátu je zřejmě
primárně vyvoláno aktivací transkripční dráhy nukleárního faktoru Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-
derived 2)-like 2). Dimethyl-fumarát prokazatelně u pacientů vyvolává up-regulaci Nrf2-dependentních
antioxidačních genů (např. NAD(P)H dehydrogenáza, chinon 1; [NQO1]).

Farmakodynamické účinky

Účinky na imunitní systém
Dimethyl-fumarát prokázal v předklinických i klinických studiích své protizánětlivé a imunomodulační
účinky. Dimethyl-fumarát a monomethyl-fumarát, což je primární metabolit dimethyl-fumarátu,
významně potlačovaly aktivaci imunitních buněk a následné uvolňování proinflamatorních cytokinů při
odpovědi na zánětlivé podněty u předklinických modelů.
V rámci klinických studií s pacienty s lupénkou ovlivňoval dimethyl-fumarát fenotypy lymfocytů
pomocí down-regulace proinflamatorních skupin cytokinů (TH1, TH17) a modulaci směrem k
antiinflamatorním cytokinům (TH2). Dimethyl- fumarát má prokazatelně terapeutický účinek v
mnohočetných modelech inflamatorního a neuroinflamatorního poškození. Ve studiích fáze III (studie
DEFINE, CONFIRM a ENDORSE) došlo u pacientů s roztroušenou sklerózou při léčbě dimethyl-
fumarátem ke snížení počtu lymfocytů v průměru přibližně o 30 % oproti výchozí hodnotě během
prvního roku podávání s následným dosažením ustáleného stavu. V těchto studiích byli pacienti, kteří
ukončili léčbu dimethyl-fumarátem s počtem lymfocytů pod dolní hranicí normálních hodnot (LLN, buněk/mm3), sledováni z hlediska obnovení počtu lymfocytů na LLN.

Obrázek 1 znázorňuje podíl pacientů, u kterých se na základě Kaplanovy-Meierovy metody odhaduje,
že dosáhnou LLN bez prolongované těžké lymfopenie. Výchozí hodnota zotavení (recovery baseline,
RBL) byla definována jako poslední ALC při léčbě před ukončením léčby dimethyl-fumarátem.
Odhadované podíly pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou lymfopenií při RBL, zotavujících se na
úroveň LLN (ALC ≥ 0,9 × 109/l) ve 12. týdnu a v 24. týdnu, jsou znázorněny v tabulkách 2, 3 a 4 s 95%
bodovými intervaly spolehlivosti (IS). Směrodatná odchylka odhadu funkce přežití dle Kaplanovy-
Meierovy metody je stanovena na základě kalkulace pomocí Greenwoodova vzorce.

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova metoda; podíl pacientů zotavujících se na LLN ≥ 910 buněk/mm3 z
výchozí hodnoty zotavení (RBL)
13



Tabulka 2: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s lehkou lymfopenií při
výchozí hodnotě zotavení (RBL), kteří dosáhnou LLN, nezahrnující pacienty s prolongovanou
těžkou lymfopenií
Počet pacientů v riziku s lehkou
lymfopeniía
Výchozí hodnota
n = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli
LLN (95% IS)
0,(0,71; 0,89)
0,(0,81; 0,96)
a Pacienti s ALC < 910 a ≥ 800 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií.

Tabulka 3: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů se středně těžkou
lymfopenií při výchozí hodnotě zotavení (RBL), kteří dosáhnou LLN, nezahrnující pacienty s
prolongovanou těžkou lymfopenií
Počet pacientů v riziku se středně
těžkou lymfopeniía
Výchozí hodnota
n = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli
LLN (95 % IS)
0,(0,46; 0.67)
0,(0,60; 0,80)
a Pacienti s ALC < 800 a ≥ 500 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií.

Tabulka 4: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s těžkou lymfopenií při
výchozí hodnotě zotavení (RBL), kteří dosáhnou LLN, nezahrnující pacienty s prolongovanou
těžkou lymfopenií
Počet pacientů v riziku s těžkou
lymfopeniía
Výchozí hodnota
n = 12. týden
n = 24. týden
n = Podíl pacientů, kteří dosáhli
LLN (95% IS)
0,(0,20; 0,75)
0,(0,35; 0,88)
a Pacienti s ALC < 500 buněk/mm3 při RBL, nezahrnující pacienty s prolongovanou těžkou lymfopenií.

Klinická účinnost a bezpečnost

U pacientů s relabující-remitující formou roztroušené sklerózy (RR RS) byly provedeny dvě, 2 roky
trvající, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie [Studie 1 (DEFINE) s 1 pacienty a Studie 2 (CONFIRM) s 1 417 pacienty]. Do studií nebyli zařazeni pacienti s progresivními
formami onemocnění.

Účinnost (viz tabulka 5 níže) a bezpečnost byly prokázány u pacientů se skóre v rozsahu od 0 do 5 na
Kurtzkeho Rozšířené škále míry postižení (Expanded Disability Status Scale, EDSS), kde došlo alespoň
k 1 relapsu během období jednoho roku před randomizací nebo u těch, kteří měli v průběhu 6 týdnů
před randomizací výsledek vyšetření mozku magnetickou rezonancí (MRI) potvrzující nejméně jednu
14
gadolinium enhancující lézi (Gd+). Ve studii CONFIRM se zaslepeným hodnotitelem (tzn.
lékař/zkoušející hodnotící odpověď na léčbu ve studii neví, jaká léčba byla použita) byl použit jako
referenční komparátor glatiramer-acetát.

U studie DEFINE byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 39 let, délka
nemoci 7,0 let a EDSS skóre 2,0. Kromě toho 16 % pacientů mělo skóre EDSS >3,5, 28 % mělo ≥relapsy v předchozím roce a 42 % bylo předléčeno jiným schváleným typem léčby RS. V MRI kohortě
mělo 36 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze (střední počet Gd+ lézí byl 1,4).

U studie CONFIRM byly mediány pro základní charakteristiku pacienta následující: věk 37 let, délka
nemoci 6,0 let, EDSS skóre 2,5. Kromě toho 17 % pacientů mělo skóre EDSS >3,5, 32 % mělo ≥2 relapsy
v předchozím roce a 30 % bylo předléčeno jiným schváleným typem léčby RS. V MRI kohortě mělo 45 %
pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze (střední počet Gd+ lézí 2,4).

Ve srovnání s placebem měli pacienti léčení dimethyl-fumarátem klinicky a statisticky významné
zlepšení primárního cílového parametru ve studii DEFINE, což byl poměr pacientů s relapsem po dvou
letech léčby. Ke zlepšení došlo i u primárního cílového parametru studie CONFIRM, kterým byla
hodnota roční frekvence relapsů (annualised relapse rate, ARR) po dvou letech léčby.

Roční frekvence relapsů při podávání glatiramer-acetátu ve srovnání s placebem byla 0,286 vs. 0,401 ve
studii CONFIRM, což odpovídá snížení o 29 % (p=0,013). Tento údaj je ve shodě s registrační
dokumentací glatiramer-acetátu.

Tabulka 5 Účinnost a bezpečnost v kontrolovaných studiích


Studie DEFINE Studie CONFIRM
Placebo Dimethyl-
fumarát
240 mg
dvakrát denně
Placebo Dimethyl-
fumarát
240 mg
dvakrát denně
Glatiramer
-acetát
Klinické cílové parametrya
Počet pacientů 408 410 363 359 Roční výskyt relapsů 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286*
Poměr výskytu
(95% IS)
0,(0,37; 0,61)
0,(0,42; 0,74)
0,(0,55; 0,93)
Počet relabujících 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321**
Poměr rizik (HR)
(95% IS)
0,(0,40; 0,66)
0,(0,51; 0,86)
0,(0,55; 0,92)
Podíl pacientů
s prokázanou progresí
postižení v průběhu
12 týdnů
0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156#
Poměr rizik (HR) (95%
IS)
0,(0,44; 0,87)
0,(0,52; 1,19)
0,(0,63; 1,37)
Podíl pacientů
s prokázanou progresí
postižení v průběhu
24 týdnů
0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108#
Poměr rizik (HR) (95%
IS)
0,(0,52; 1,14)
0,(0,37; 1,03)
0,(0,55; 1,38)
MRI cílové parametryb
Počet pacientů 165 152 144 147 15
Střední (medián) počet
nových nebo nově se
zvětšujících T2 lézí
v průběhu 2 let
16,(7,0)
3,(1,0)***
19,(11,0)
5,(2,0)***
9,(3,0)***
Průměrný poměr lézí
(95% IS)
0,(0,10; 0,23)
0,(0,21; 0,41)
0,(0,33; 0,63)
Střední (medián) počet
Gd lézí po 2 letech
1,(0)
0,(0)***
2,(0,0)
0,(0,0)***
0,(0,0)**
Poměr šancí (OR)
(95% IS)
0,(0,05; 0,22)
0,(0,15; 0,46)
0,(0,24; 0,65)
Střední (medián) počet
nových Thypointenzních lézí
v průběhu 2 let
5,(2,0)
2,(1,0)***
8,(4,0)
3,(1,0)***
4,(2,0)**
Průměrný poměr lézí
(95% IS)
0,(0,20; 0,39)
0,(0,30; 0,61)
0,(0,42; 0,82)

aVšechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat (analýza podle původního
léčebného záměru);
bMRI analýza použila MRI kohortu *p-hodnota < 0,05; **p-hodnota < 0,01; ***p-hodnota < 0,0001; #
statisticky nevýznamné

Do otevřené nekontrolované prodloužené studie (ENDORSE) trvající 8 let bylo zařazeno 1 736 vhodných
pacientů s RR RS z pivotních studií (DEFINE a CONFIRM). Primárním cílem studie bylo posoudit
dlouhodobou bezpečnost dimethyl-fumarátu u pacientů s RR RS. Z 1 736 pacientů byla přibližně polovina
(909, 52 %) léčena po dobu 6 let nebo déle. 501 pacientů bylo nepřetržitě léčeno dimethyl-fumarátem v
dávce 240 mg dvakrát denně ve všech 3 studiích a 249 pacientů, kteří byli dříve léčeni placebem ve
studiích DEFINE a CONFIRM, bylo léčeno dávkou 240 mg dvakrát denně ve studii ENDORSE. Pacienti,
kterým byla podávána dávka dvakrát denně nepřetržitě, byli léčeni po dobu až 12 let.

Během studie ENDORSE nedošlo u více než poloviny všech pacientů léčených dimethyl-fumarátem v
dávce 240 mg dvakrát denně k relapsu. U pacientů nepřetržitě léčených dvakrát denně ve všech 3 studiích
byla upravená hodnota ARR 0,187 (95% IS: 0,156; 0,224) ve studiích DEFINE a CONFIRM a 0,141 (95%
IS: 0,119; 0,167) ve studii ENDORSE. U pacientů, kteří byli předtím léčeni placebem, se upravená
hodnota ARR snížila z 0,330 (95% IS: 0,266; 0,408) ve studiích DEFINE a CONFIRM na 0,149 (95% IS:
0,116; 0,190) ve studii ENDORSE.

Ve studii ENDORSE se u většiny pacientů (> 75 %) nepotvrdila progrese postižení (měřeno jako
6měsíční trvalá progrese postižení). Souhrnné výsledky ze tří studií prokázaly, že pacienti léčení
dimethyl-fumarátem měli konzistentní a nízkou míru prokázané progrese postižení s mírným zvýšením
průměrného skóre EDSS ve studii ENDORSE. Vyhodnocení MRI (až do 6. roku, včetně 752 pacientů,
kteří byli předtím zahrnuti do kohorty MRI studií DEFINE a CONFIRM), ukázala, že většina pacientů
(přibližně 90 %) neměla žádné Gd-enhancující léze. Během 6 let zůstal roční upravený průměrný počet
nových nebo nově se zvětšujících T2 lézí a nových T1 lézí nízký.

Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění:
Ve studiích DEFINE a CONFIRM, v podskupině pacientů s vysokou aktivitou onemocnění byly
pozorovány konzistentní účinky léčby na výskyt relapsů, zatímco účinnost na tříměsíční snížení progrese
onemocnění nebyla jasně stanovena. S ohledem na design studií byla vysoká aktivita onemocnění
definována následovně:
- Pacienti se dvěma nebo více relapsy za rok, a s jednou či více Gd-enhancujícími lézemi na MRI
mozku (n = 42 ve studii DEFINE; n = 51 ve studii CONFIRM) nebo,
- Pacienti, kteří nereagovali na předchozí léčbu (po dobu alespoň jednoho roku) interferonem beta
a měli alespoň 1 relaps v předchozím roce během léčby, a alespoň 9 T2-hyperintenzních lézí na
MRI mozku nebo alespoň 1 Gd-enhancující lézi, nebo pacienti s nezměněnou či zvýšenou
frekvencí výskytu relapsů v předchozím roce ve srovnání s obdobím před 2 lety (n = 177 ve
16
studii DEFINE; n = 141 ve studii CONFIRM).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost dimethyl-fumarátu u pediatrických pacientů s RR RS byly hodnoceny v
randomizované, otevřené, aktivně kontrolované (interferon beta-1a) studii s paralelními skupinami u
pacientů s RR RS ve věku od 10 let do méně než 18 let. Sto padesát pacientů bylo randomizováno do
skupiny užívající dimethyl-fumarát (240 mg perorálně dvakrát denně) nebo interferon beta-1a (30 μg i.m.
jednou týdně) po dobu 96 týdnů. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů bez nových nebo nově
se zvětšujících T2-hyperintenzních lézí na MRI mozku v 96. týdnu. Hlavním sekundárním cílovým
parametrem byl počet nových nebo nově se zvětšujících T2-hyperintenzních lézí na MRI mozku v 96.
týdnu. Deskriptivní statistiky jsou uvedeny z důvodu absence předem naplánované potvrzující hypotézy
pro primární cílový parametr.

Podíl pacientů v populaci s léčebným záměrem (intent-to-treat population, ITT) bez nových nebo nově
se zvětšujících lézí T2 na MRI v 96. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou byl 12,8 % u pacientů
léčených dimethyl-fumarátem oproti 2,8 % ve skupině s interferonem beta-1a. Průměrný počet nových
nebo nově se zvětšujících lézí T2 v 96. týdnu v porovnání s výchozí hodnotou, upravený podle
výchozího počtu lézí T2 a věku (ITT populace bez pacientů, kteří nepodstoupili vyšetření pomocí MRI)
byl 12,4 pro dimethyl-fumarát a 32,6 pro interferon beta-1a.

Do konce 96týdenního období otevřené studie byla pravděpodobnost klinického relapsu 34 % ve
skupině léčené dimethyl-fumarátem a 48 % ve skupině léčené interferonem beta-1a.

Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů (ve věku od 13 let do méně než 18 let), kterým byl
podáván dimethyl-fumarát, byl kvalitativně konzistentní s bezpečnostním profilem dříve
pozorovaným u dospělých pacientů (viz bod 4.8).