Avodart Pro děti, pediatrická populace

Sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Avodart 0,5 mg měkké tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje dutasteridum 0,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Každá tobolka obsahuje lecithin (který může obsahovat sójový olej).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Měkké tobolky.
Matné, žluté, podlouhlé, měkké želatinové tobolky označené GX CE2.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Terapie středně těžkých až těžkých příznaků benigní hyperplazie prostaty (BHP).
Snížení rizika akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu u pacientů se středně těžkými až těžkými
příznaky BHP.
Pro informace o účincích léčby a souborech pacientů zkoumaných v klinických studiích viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Avodart může být užíván samostatně nebo v kombinaci s alfa-blokátorem tamsulosinem (0,4 mg) (viz
body 4.4, 4.8 a 5.1).

Dospělí (včetně starších pacientů)

Doporučená dávka přípravku Avodart je jedna tobolka (0,5 mg) perorálně jednou denně. Tobolky se mají
polykat celé a nemají se žvýkat nebo otvírat, jelikož kontakt s obsahem tobolky může vést k podráždění
orofaryngeální sliznice. Tobolky lze užívat s jídlem i nalačno. I když určité zlepšení může být pozorováno
i v počáteční fázi, může trvat až 6 měsíců, než se dosáhne léčebné odezvy. U starších pacientů není nutno
upravovat dávku.

Porucha funkce ledvin

Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován.
Úprava dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin se nepředpokládá (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován, a proto je u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater dutasterid kontraindikován (viz bod 4.3).


4.3 Kontraindikace

Avodart je kontraindikován:
 u žen, dětí a dospívajících (viz bod 4.6);
 u pacientů s hypersenzitivitou na dutasterid, na jiné inhibitory 5-alfa-reduktázy, sóju, arašídy
nebo na kteroukoli jinou pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
 u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k možnému zvýšení rizika nežádoucích účinků (včetně srdečního selhání) a po zvážení možností
alternativní léčby, včetně monoterapie, má být kombinovaná léčba předepsána po pečlivém zvážení přínosu
a rizika (viz bod 4.2).

Karcinom prostaty a high-grade tumory

Studie REDUCE, 4letá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie,
zkoumala účinek dutasteridu 0,5 mg denně u pacientů s vysokým rizikem karcinomu prostaty (zahrnovala
muže ve věku 50 až 75 let s hladinou PSA 2,5 až 10 ng/ml a negativní biopsií prostaty 6 měsíců před
zařazením do studie) ve srovnání s placebem. Výsledky této studie ukázaly vyšší incidenci karcinomů
prostaty s Gleasonovým skóre 8-10 u mužů léčených dutasteridem (n = 29, 0,9 %) ve srovnání s placebem (n
= 19, 0,6 %). Vztah mezi dutasteridem a karcinomem prostaty s Gleasonovým skóre 8-10 není zatím
objasněn. Muži užívající přípravek Avodart proto mají být pravidelně vyšetřováni s ohledem na karcinom
prostaty (viz bod 5.1).

Prostatický specifický antigen (PSA)

Koncentrace prostatického specifického antigenu (PSA) v séru je významnou součástí průkazu karcinomu
prostaty. Avodart způsobuje pokles středních koncentrací PSA v séru po šesti měsících léčby přibližně
o 50 %.

Pacienti užívající přípravek Avodart mají mít stanovenu novou výchozí hodnotu PSA po 6 měsících léčby
přípravkem Avodart. Poté se doporučuje hodnoty PSA pravidelně monitorovat. Každé potvrzené zvýšení
koncentrací PSA v séru od nejnižší hodnoty během léčby přípravkem Avodart může signalizovat
přítomnost karcinomu prostaty nebo noncomplianci pacienta na léčbu přípravkem Avodart a je třeba jej
pečlivě vyhodnotit a to i v případě, kdy jsou hodnoty stále ještě v rozmezí hodnot normálních pro muže
neužívající inhibitor 5-alfa-reduktázy (viz bod 5.1). Při interpretaci hodnot PSA u pacientů užívajících
přípravek Avodart je třeba zkontrolovat předchozí hodnoty PSA pro porovnání.

Léčba přípravkem Avodart nenarušuje použití PSA jako pomocného nástroje při stanovení diagnózy
karcinomu prostaty po stanovení nových výchozích hodnot PSA.

Celkové koncentrace PSA v séru se do 6 měsíců po přerušení terapie přípravkem Avodart vrací k výchozím
hodnotám před začátkem této terapie. Poměr volného k celkovému PSA zůstává konstantní i pod vlivem
přípravku Avodart. Jestliže lékaři zvolí jako prostředek k odhalení karcinomu prostaty u mužů léčených
přípravkem Avodart procento volného PSA, tuto hodnotu není nutno upravovat.

Před zahájením léčby přípravkem Avodart a pak pravidelně v jejím průběhu je u pacientů nutné provádět
vyšetření per rectum, stejně jako další vyšetření na karcinom prostaty.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky

Ve dvou 4letých klinických studiích byla incidence srdečního selhání (souhrnné označení zahrnující hlášené
nežádoucí účinky, zejména srdeční selhání a městnavé srdeční selhání) hraničně vyšší mezi jedinci, kteří
užívali kombinaci přípravku Avodart a alfa-blokátoru, především tamsulosinu, než mezi jedinci, kteří tuto
kombinaci neužívali. Nicméně výskyt srdečního selhání v těchto studiích byl nižší u všech aktivně léčených
skupin ve srovnání se skupinou s placebem, a další data, která jsou k dispozici pro dutasterid nebo alfa-
blokátory, nepodporují závěr o zvýšených kardiovaskulárních rizicích (viz bod 5.1).

Neoplazie prsu

U mužů užívajících dutasterid v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byl vzácně hlášen výskyt
karcinomu prsu u mužů. Nicméně, epidemiologické studie neprokázaly žádné zvýšení rizika vzniku
karcinomu prsu u mužů při použití inhibitorů 5-alfa-reduktázy (viz bod 5.1). Lékaři mají poučit své pacienty,
aby jakékoli změny prsní tkáně, jako jsou bulky nebo výtok z bradavky, neprodleně nahlásili.

Prosakující tobolky

Dutasterid se vstřebává kůží, proto je nutno zabránit styku žen, dětí a dospívajících s prosakujícími
tobolkami (viz bod 4.6). Dojde-li ke styku s prosakujícími tobolkami, zasaženou oblast je nutno ihned umýt
vodou a mýdlem.

Porucha funkce jater

Dutasterid nebyl studován u pacientů s onemocněním jater. Při podávání dutasteridu pacientům s mírnou až
středně těžkou poruchou funkce jater je nutná opatrnost (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Informace o poklesu koncentrace PSA v séru během terapie dutasteridem a pokyny týkající se průkazu
karcinomu prostaty – viz bod 4.4.

Vlivy jiných léčiv na farmakokinetiku dutasteridu

Souběžné podávání dutasteridu s inhibitory CYP3A4 a/nebo inhibitory P-glykoproteinu:

Dutasterid je eliminován hlavně metabolizací. Studie in vitro naznačují, že tato metabolizace je katalyzována
izoenzymy CYP3A4 a CYP3A5. Formální interakční studie se silnými inhibitory CYP3A4 nebyly
provedeny. V populační farmakokinetické studii však byly u malého počtu pacientů léčených souběžně
verapamilem nebo diltiazemem (středně silnými inhibitory CYP3A4 a inhibitory P-glykoproteinu)
zaznamenány průměrně 1,6krát (při současné léčbě verapamilem) až 1,8krát (při současné léčbě diltiazemem)
vyšší koncentrace dutasteridu v séru než u ostatních pacientů.

Dlouhodobé souběžné podávání dutasteridu s léčivy, která jsou silnými inhibitory izoenzymu CYP3A4 (např.
ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, perorálně podávaný ketokonazol), může zvýšit sérové
koncentrace dutasteridu. Při zvýšené expozici dutasteridu není větší inhibice 5-alfa-reduktázy
pravděpodobná. Zaznamenají-li se však nežádoucí účinky, má se zvážit snížení frekvence dávkování
dutasteridu. Je třeba podotknout, že v případě inhibice enzymu se dlouhý poločas může ještě více prodloužit
a může trvat více než 6 měsíců souběžné terapie, než se dosáhne nového ustáleného stavu.

Podání 12 g cholestyraminu jednu hodinu po užití 5 mg jednorázové dávky dutasteridu neovlivnilo
farmakokinetiku dutasteridu.

Vlivy dutasteridu na farmakokinetiku jiných léčiv

Dutasterid nemá vliv na farmakokinetiku warfarinu ani digoxinu. To svědčí o tom, že dutasterid
neinhibuje/neindukuje izoenzym CYP2C9 ani transportérový P-glykoprotein. Interakční studie in vitro
svědčí o tom, že dutasterid neinhibuje izoenzymy CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP3A4.

V malé (n = 24) dvoutýdenní studii u zdravých mužů dutasterid (0,5 mg denně) neovlivňoval
farmakokinetiku tamsulosinu nebo terazosinu. Rovněž v této studii nebyly pozorovány žádné signály
farmakodynamické interakce.




4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Podávání přípravku Avodart ženám je kontraindikováno.

Těhotenství

Tak jako ostatní inhibitory 5-alfa-reduktázy, dutasterid inhibuje přeměnu testosteronu na dihydrotestosteron
a je-li podán gravidní ženě s plodem mužského pohlaví, může inhibovat vývoj vnějšího mužského
pohlavního ústrojí plodu (viz bod 4.4). U subjektů užívajících Avodart v dávkování 0,5 mg denně byla
nalezena malá množství dutasteridu ve spermatu. Není známo, zda by došlo k nepříznivému ovlivnění plodu
mužského pohlaví, jestliže by jeho matka přišla do styku se spermatem pacienta léčeného dutasteridem (toto
riziko je největší v prvních 16 týdnech těhotenství).

Stejně jako u všech inhibitorů 5-alfa-reduktázy, je-li nebo může-li být pacientova sexuální partnerka
těhotná, doporučuje se, aby pacient zabránil kontaktu své partnerky se spermatem tím, že bude používat
kondom.
Informace týkající se preklinických údajů viz bod 5.3.

Kojení

Není známo, zda se dutasterid vylučuje do lidského mléka.

Fertilita

Bylo hlášeno, že dutasterid ovlivňuje u zdravých mužů vlastnosti spermatu (snížení počtu spermií, objem
spermatu a pohyblivost spermií) (viz bod 5.1). Možnost snížení mužské fertility nelze vyloučit.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamických vlastností dutasteridu se neočekává, že by terapie dutasteridem mohla
ovlivňovat schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

AVODART V MONOTERAPII

V dvouletých placebem kontrolovaných studiích III. fáze klinického hodnocení se nežádoucí účinky
vyskytly během prvního roku léčby přibližně u 19 % z 2 167 pacientů, kteří užívali dutasterid. Většina
nežádoucích účinků byla mírná až středně závažná a vyskytla se v oblasti reprodukčního systému.
V otevřených rozšířených studiích nebyly během dalších 2 let pozorovány žádné změny profilu
nežádoucích účinků.

Následující tabulka ukazuje nežádoucí účinky, které byly zjištěny v kontrolovaných klinických studiích a na
základě postmarketingových zkušeností. Níže uvedené nežádoucí účinky z klinických studií jsou
zkoušejícím posouzené jako nežádoucí účinky související s léčbou léčivým přípravkem (s výskytem
rovnajícím se 1 % a vyšším), které byly hlášené s vyšší incidencí u pacientů léčených dutasteridem ve
srovnání s placebem během prvního roku terapie. Nežádoucí účinky z období po uvedení přípravku na trh
byly rozpoznané na základě spontánního hlášení, proto jejich skutečná incidence není známa.

Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000,
< 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).


Orgánový systém Nežádoucí účinek
Incidence z dat klinických studií
Incidence v průběhu
1. roku léčby (n = 2167)
Incidence v průběhu
2. roku léčby (n = 1744)
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Impotence* 6,0 % 1,7 %
Ovlivnění (snížení)
libida* 3,7 % 0,6 %
Poruchy ejakulace*^ 1,8 % 0,5 %
Choroby prsu+ 1,3 % 1,3 %
Poruchy imunitního
systému
Alergické reakce,
včetně kožní vyrážky,
svědění, kopřivky,
lokalizovaného otoku
a angioedému
Incidence odhadována z postmarketingových údajů
Není známo
Psychiatrické
poruchy Deprese Není známo
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Alopecie (zejména
ztráta tělesného
ochlupení),
hypertrichóza
Méně časté
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Bolest a otok varlat Není známo
* Tyto sexuální nežádoucí účinky jsou spojeny s léčbou dutasteridem (včetně monoterapie a kombinace
s tamsulosinem). Tyto nežádoucí účinky mohou přetrvávat i po ukončení léčby. Role dutasteridu
v tomto přetrvávání není známá.
^) Včetně snížení objemu spermatu.
+ Včetně citlivosti prsů a jejich zvětšení.

AVODART V KOMBINACI S ALFA-BLOKÁTOREM TAMSULOSINEM

Údaje ze 4leté klinické studie CombAT, která porovnávala dutasterid v dávce 0,5 mg (n = 1623)
a tamsulosin v dávce 0,4 mg (n = 1611) jednou denně podávané samostatně a v kombinaci (n = 1610),
ukázaly, že výskyt jakýchkoli nežádoucích účinků posouzených zkoušejícím jako související s užíváním
léčivého přípravku během prvního, druhého, třetího a čtvrtého roku léčby byl 22 %, 6 %, 4 % a 2 % při
kombinované léčbě dutasterid/tamsulosin, 15 %, 6 %, 3 % a 2 % při monoterapii dutasteridem a 13 %,
%, 2 % a 2 % při monoterapii tamsulosinem. Vyšší výskyt nežádoucích účinků ve skupině
s kombinovanou léčbou během prvního roku léčby byl způsoben vyšším výskytem reprodukčních poruch,
zvláště poruch ejakulace, pozorovaných v této skupině.

Následující nežádoucí účinky zkoušejícím posouzené jako související s léčivým přípravkem byly hlášeny
s výskytem rovnajícím se 1 % a vyšším v průběhu prvního roku léčby ve studii CombAT. Výskyt těchto
nežádoucích účinků během 4 let léčby ukazuje následující tabulka:
Třída
orgánových
systémů
Nežádoucí účinek
Incidence v průběhu období léčby
Rok 1 Rok 2 Rok 3 Rok kombinacea (n)
dutasterid
tamsulosin
(n = 1610)
(n = 1623)
(n = 1611)
(n = 1428)
(n = 1464)
(n = 1468)
(n = 1283)
(n = 1325)
(n = 1281)
(n = 1200)
(n = 1200)
(n = 1112)
Poruchy
nervového
systému
Závratěa
kombinace
dutasterid
tamsulosin

1,4 %
0,7 %
1,3 %

0,1 %
0,1 %
0,4 %

< 0,1 %
< 0,1 %
< 0,1 %

0,2 %
< 0,1 %
%
Srdeční
poruchy
Srdeční selhání
(souhrnný pojemb)
kombinace
dutasterid
tamsulosin


0,2 %
< 0,1 %
0,1 %


0,4 %
0,1 %
< 0,1 %


0,2 %
< 0,1 %
0,4 %


0,2 %
%
0,2 %
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu


Impotencec
kombinacea
dutasterid
tamsulosin

6,3 %
5,1 %
3,3 %

1,8 %
1,6 %
1,0 %

0,9 %
0,6 %
0,6 %

0,4 %
0,3 %
1,1 %
Narušení (snížení)
libidac
kombinacea
dutasterid
tamsulosin


5,3 %
3,8 %
2,5 %


0,8 %
1,0 %
0,7 %


0,2 %
0,2 %
0,2 %


%
%
< 0,1 %
Poruchy ejakulacec^
kombinacea
dutasterid
tamsulosin

9,0 %
1,5 %
2,7 %

1,0 %
0,5 %
0,5 %

0,5 %
0,2 %
0,2 %

< 0,1 %
0,3 %
0,3 %
Poruchy prsud
kombinacea
dutasterid
tamsulosin

2,1 %
1,7 %
0,8 %

0,8 %
1,2 %
0,4 %

0,9 %
0,5 %
0,2 %

0,6 %
0,7 %
%

a Kombinace = dutasterid 0,5 mg jednou denně plus tamsulosin 0,4 mg jednou denně.
b Souhrnný pojem srdeční selhání zahrnuje městnavé srdeční selhání, srdeční selhání, selhání levé
srdeční komory, akutní srdeční selhání, kardiogenní šok, akutní selhání levé srdeční komory,
selhání pravé srdeční komory, akutní selhání pravé srdeční komory, ventrikulární selhání,
kardiopulmonální selhání, městnavou kardiomyopatii.
c Tyto sexuální nežádoucí účinky jsou spojeny s léčbou dutasteridem (včetně monoterapie
a kombinace s tamsulosinem). Tyto nežádoucí účinky mohou přetrvávat i po ukončení léčby.
Role dutasteridu v jejich přetrvávání není známá.
d Včetně citlivosti prsů a jejich zvětšení.
^) Včetně snížení objemu spermatu.

DALŠÍ ÚDAJE

Studie REDUCE odhalila vyšší incidenci karcinomů prostaty s Gleason skóre 8-10 u mužů léčených
dutasteridem ve srovnání s placebem (viz body 4.4 a 5.1). Zda měl na výsledky této studie vliv
účinek dutasteridu na snížení objemu prostaty, nebo další faktory související se studií, nebylo zatím
stanoveno.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh:
 karcinom prsu u mužů (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Ve studiích s dobrovolníky byly podávány jednorázové denní dávky dutasteridu až 40 mg/den
(osmdesátinásobek terapeutické dávky) po dobu 7 dnů, aniž by se vyskytly významné problémy
s bezpečností. V klinických studiích byly subjektům podávány dávky 5 mg denně po dobu 6 měsíců,
aniž by se vyskytly nějaké další nežádoucí účinky, než jaké byly pozorovány při terapeutických dávkách
0,5 mg denně. Avodart nemá specifické antidotum, a proto se při suspektním předávkování má
poskytovat náležitá symptomatická a podpůrná léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory testosteron-5-alfa-reduktázy, ATC kód: G04C B02.

Dutasterid snižuje cirkulující hladiny dihydrotestosteronu (DHT) tím, že inhibuje izoenzymy 5-alfa-
reduktázy typu 1 i typu 2, jež jsou zodpovědné za přeměnu testosteronu na DHT.

AVODART V MONOTERAPII

Účinek na DHT/testosteron:

Účinek denních dávek přípravku Avodart spočívající ve snížení hladiny DHT je závislý na velikosti
dávky a je pozorován za 1 (85% pokles) až 2 (90% pokles) týdny.
U pacientů s BHP léčených dutasteridem v dávce 0,5 mg denně činil medián snížení sérového DHT po
roce 94 %, po 2 letech 93 %, zatímco medián zvýšení sérového testosteronu po 1 roce i po 2 letech byl
19 %.

Účinek na objem prostaty:

Významná zmenšení objemu prostaty byla pozorována již za jeden měsíc po zahájení terapie
a zmenšování pokračovala až do 24. měsíce (p < 0,001). Po 12 měsících vedl Avodart k průměrnému
zmenšení celkového objemu prostaty o 23,6 % (z výchozí hodnoty 54,9 ml na 42,1 ml), oproti
průměrnému 0,5% zmenšení v placebové skupině (z 54,0 ml na 53,7 ml). Již za jeden měsíc se vyskytla
také významná (p < 0,001) zmenšení objemu přechodové zóny prostaty, která rovněž pokračovala až do
24. měsíce. Po 12 měsících vedl Avodart k průměrnému zmenšení objemu přechodové zóny prostaty
o 17,8 % (z výchozí hodnoty 26,8 ml na 21,4 ml), oproti průměrnému zvětšení objemu přechodové zóny
prostaty o 7,9 % v placebové skupině (z 26,8 ml na 27,5 ml). Snížení objemu prostaty pozorované
během prvních dvou let dvojitě zaslepené fáze léčby se udrželo během dalších 2 let v otevřené rozšířené
fázi studií. Zmenšení velikosti prostaty vede ke zlepšení příznaků a ke snížení rizika akutní retence moči
(ARM) a chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ve třech dvouletých, primární účinnost hodnotících, multicentrických, multinárodních, placebem
kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích byly přípravek Avodart v dávce 0,5 mg/den nebo placebo
hodnoceny u 4 325 jedinců (mužů) se středně těžkými nebo těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty
≥ 30 ml a hodnotou PSA v rozmezí 1,5-10 ng/ml. Studie poté pokračovaly otevřeným rozšířením do 4 let
a všichni pacienti, kteří ve studii zůstali, dostávali dutasterid ve stejné dávce 0,5 mg. Do 4 let zůstalo ve
studii 37 % pacientů původně randomizovaných do skupiny s placebem a 40 % pacientů původně
randomizovaných do skupiny léčené dutasteridem. Většina (71 %) z 2 340 jedinců v otevřené rozšířené
fázi studie dokončila další 2 roky otevřené fáze léčby.

Nejdůležitějšími parametry klinické účinnosti byly index příznaků podle Americké urologické asociace
(American Urological Association Symptom Index, zkratkou AUA-SI), maximální proud moči (Qmax)
a incidence akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.

AUA-SI je sedmipoložkový dotazník na příznaky související s BHP s maximálním dosažitelným skóre 35.
Výchozí průměrné skóre bylo přibližně 17. Po šesti měsících, po jednom roce a po dvou letech byla ve
skupině užívající placebo dosažena průměrná zlepšení o 2,5; 2,5 a 2,3 bodu, zatímco ve skupině užívající
Avodart byla dosažena průměrná zlepšení o 3,2; 3,8 a 4,5 bodu. Rozdíly mezi oběma skupinami byly
statisticky významné. Zlepšení v AUA-SI pozorované během prvních 2 let dvojitě zaslepené fáze léčby se
udrželo i během dalších 2 let otevřené rozšířené fáze studie.

Qmax (maximální proud moči)

Průměrná výchozí hodnota Qmax ve studiích byla přibližně 10 ml/s (normální hodnoty Qmax jsou
≥ 15 ml/s). Po jednom roce a dvou letech léčby se proud v placebové skupině zlepšil o 0,8 a 0,9 ml/s,
zatímco ve skupině užívající Avodart o 1,7 a 2,0 ml/s. Rozdíl mezi placebovou skupinou a skupinou
přípravku Avodart byl statisticky významný od 1. do 24. měsíce. Zvýšení rychlosti maximálního proudu
moči pozorované během prvních 2 let dvojitě zaslepené fáze léčby se udrželo i během dalších 2 let
otevřené rozšířené fáze studie.

Akutní retence moči a chirurgická intervence

Po dvou letech léčby byla incidence ARM v placebové skupině 4,2 %, ve skupině přípravku Avodart
1,8 % (57% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že 42 pacientů musí být
léčeno po dobu dvou let (95% interval spolehlivosti 30-73), aby se zabránilo jednomu případu ARM.

Incidence chirurgického výkonu souvisejícího s BHP po dvou letech léčby byla v placebové skupině
4,1 %, ve skupině přípravku Avodart 2,2 % (48% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný
a znamená, že 51 pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95% interval spolehlivosti 33-109), aby se
předešlo jedné chirurgické intervenci.

Účinek na vlasový porost

Účinek dutasteridu na vlasový porost nebyl ve studiích III. fáze klinického hodnocení formálně studován,
inhibitory 5-alfa-reduktázy by však mohly omezit vypadávání vlasů a podpořit růst vlasů u subjektů
s mužskou androgenní alopecií.

Funkce štítné žlázy

Funkce štítné žlázy byla hodnocena v jednoleté studii u zdravých mužů. Při užívání dutasteridu byly
hladiny volného thyroxinu stabilní, ale na konci jednoleté aplikace dutasteridu byly v porovnání
s placebem mírně zvýšené hladiny TSH (o 0,4 MCIU/ml). Hladiny TSH byly variabilní, ale mediány
hladin TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) zůstaly v normálním rozmezí hodnot (0,5-5/6 MCIU/ml), hladiny volného
thyroxinu byly stabilní v normálním rozmezí hodnot a byly podobné při podávání dutasteridu jako při
podávání placeba, a proto změny TSH nebyly pokládány za klinicky významné. V žádné z klinických
studií nebyly zjištěny jakékoli známky svědčící o tom, že by dutasterid nepříznivě ovlivňoval funkci
štítné žlázy.

Mamární neoplazie

Ve dvouletých klinických studiích skýtajících 3 374 pacientoroků expozice dutasteridu, a v době
registrace dvouletého prodlouženého, otevřeně uspořádaného období, byly ohlášeny 2 případy karcinomu
prsu u mužů léčených dutasteridem a 1 případ u pacienta, který užíval placebo.
V 4letých klinických studiích CombAT a REDUCE, které poskytly 17 489 pacientoroků expozice
dutasteridu a 5 027 pacientoroků expozice kombinaci dutasteridu a tamsulosinu, nebyl hlášen žádný
případ karcinomu prsu v žádné z léčebných skupin.

Dvě případové kontrolní epidemiologické studie, jedna provedena v USA (n = 339 případů karcinomu prsu
a n = 6 780 kontrol) a druhá ze zdravotnické databáze ve Velké Británii (n = 398 případů karcinomu prsu,
a n = 3 930 kontrol), nevykazovaly zvýšení rizika rozvoje karcinomu prsu u mužů při užívání inhibitorů
5-alfa-reduktázy (viz bod 4.4). Výsledky z první studie neidentifikovaly pozitivní souvislost u karcinomu
prsu u mužů (relativní riziko u ≥ 1 roku užívání před diagnózou karcinomu prsu ve srovnání s < 1 rokem
užívání: 0,70: 95% CI 0,34, 1,45). Ve druhé studii byl odhadovaný poměr rizik u karcinomu prsu
v souvislosti s užíváním inhibitorů 5-alfa-reduktázy ve srovnání s neužíváním 1,08: 95% CI 0,62, 1,87).

Mezi výskytem karcinomu prsu u mužů a dlouhodobým užíváním dutasteridu nebyla prokázána kauzální
souvislost.

Vliv na mužskou fertilitu
Účinky dutasteridu v dávce 0,5 mg/den na vlastnosti spermatu byly hodnoceny u zdravých dobrovolníků
ve věku od 18 do 52 let (n = 27 u dutasteridu, n = 23 u placeba) v průběhu 52 týdnů léčby a 24 týdnů
sledování po léčbě. Po 52 týdnech bylo pozorováno průměrné procentuální snížení ze základní hodnoty
celkového počtu spermií, objemu spermatu a pohyblivosti spermií o 23 %, 26 % a 18 % v dutasteridové
skupině po srovnání se změnami od základních hodnot placebové skupiny. Koncentrace spermií
a morfologie spermií nebyly ovlivněny. Po 24 týdnech sledování po léčbě zůstala průměrná percentuální
změna celkového počtu spermií v dutasteridové skupině o 23 % nižší než výchozí hodnota. Zatímco
průměrné hodnoty pro všechny parametry ve všech časových bodech zůstaly v normálním rozsahu
a nedosáhly předem definovaného kritéria pro klinicky signifikantní změnu (30 %), dva jednotlivci
v dutasteridové skupině měli po 52 týdnech léčby počet spermií snížen o více než 90 % oproti svým
výchozím hodnotám s tím, že ve 24. týdnu následného sledování došlo k částečné úpravě hodnot.
Možnost snížení fertility u mužů nelze vyloučit.

AVODART V KOMBINACI S ALFA-BLOKÁTOREM TAMSULOSINEM

V multicentrické, multinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené studii paralelních skupin (studie
CombAT) byl hodnocen přípravek Avodart v dávce 0,5 mg/den (n = 1 623), tamsulosin v dávce
0,4 mg/den (n = 1 611) nebo kombinace přípravku Avodart 0,5 mg s tamsulosinem 0,4 mg (n = 1 610)
u mužských jedinců se středně těžkými až těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty ≥ 30 ml
a hodnotami PSA v rozmezí 1,5-10 ng/ml. Přibližně 53 % jedinců bylo již dříve léčeno inhibitorem
5-alfa-reduktázy nebo alfa-blokátorem. Primárním koncovým parametrem účinnosti během prvních dvou
let studie byla změna v Mezinárodní stupnici prostatických symptomů (IPSS), osmipoložkovém
dotazníku založeném na AUA-SI s doplňující otázkou na kvalitu života. Sekundární parametry účinnosti
ve 2 letech zahrnovaly rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty. V hodnocení změny
ve skóre IPSS dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti Avodartu od 3. měsíce a oproti
tamsulosinu od 9. měsíce. V hodnocení změny Qmax dosáhla kombinovaná léčba signifikantního
zlepšení oproti Avodartu i tamsulosinu od 6. měsíce.

Primárním koncovým parametrem účinnosti ve 4 letech léčby byla doba do prvního výskytu ARM nebo
nutnosti chirurgického zákroku z důvodu BHP. Po 4 letech léčby snižovala kombinovaná léčba statisticky
významně riziko ARM nebo chirurgického zákroku z důvodu BHP (65,8% snížení rizika p < 0,001 [95%
CI 54,7 % až 74,1 %]) ve srovnání s monoterapií tamsulosinem. Incidence ARM nebo chirurgického
výkonu v důsledku BHP do 4. roku léčby byla 4,2 % ve skupině s kombinovanou léčbou a 11,9 % při
léčbě tamsulosinem (p < 0,001). Ve srovnání s monoterapií přípravkem Avodart snižovala kombinovaná
léčba riziko ARM nebo chirurgického zákroku v důsledku BHP o 19,6 % (p = 0,18 [95% CI-10,9 % až
41,7 %]). Incidence ARM nebo chirurgického zákroku v důsledku BHP do 4. roku byla 4,2 % při
kombinované léčbě a 5,2 % při léčbě přípravkem Avodart.

Sekundární koncové parametry účinnosti po 4 letech léčby zahrnovaly dobu do klinické progrese
(definovanou jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥ 4 body, nežádoucí účinky související
s BHP, ARM, inkontinence, infekce močových cest (IMC) a renální insuficience), změnu v IPSS
(International Prostate Symptom Score), rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty.
Výsledky po 4 letech léčby jsou shrnuty níže:

Parametr Časový úsek Kombinace Avodart Tamsulosin
ARM nebo chirurgický zákrok v důsledku
BHP (%)
Incidence ve
48 měsících 4,2 5,2 11,9a
Klinická progrese (%)* 48. měsíc 12,6 17,8b 21,5a
IPSS (jednotky)
[vstupní hodnota]
48. měsíc
(změna ze vstupní
hodnoty)
[16,6]
-6,[16,4]
-5,3b
[16,4]
-3,8a
Qmax (ml/s)
[vstupní hodnota]
48. měsíc
(změna ze vstupní
hodnoty)
[10,9]
2,[10,6]
2,[10,7]
0,7a
Objem prostaty (ml)
[vstupní hodnota]
48. měsíc
(% změna ze vstupní
hodnoty)
[54,7]
-27,[54,6]
-28,[55,8]
+4,6a
Objem tranzitorní zóny prostaty (ml)#
[vstupní hodnota]
48. měsíc
(% změna ze vstupní
hodnoty)
[27,7]
-17,[30,3]
-26,[30,5]
18,2a
BPH Impact Index (BII) (jednotky)
[vstupní hodnota]
48. měsíc
(změna ze vstupní
hodnoty)
[5,3]
-2,[5,3]
-1,8b
[5,3]
-1,2a
IPSS otázka 8 (zdravotní stav související
s BHP) (jednotky)
[vstupní hodnota]
48. měsíc
(změna ze vstupní
hodnoty)
[3,6]
-1,[3,6]
-1,3b
[3,6]
-1,1a
Vstupní hodnoty jsou průměrné hodnoty a změny od vstupních hodnot jsou upravené průměrné změny.
* Klinická progrese byla definována jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥4 body, ARM
související s BHP, inkontinence, IMC a renální insuficience.
# Hodnocené ve vybraných místech (13 % randomizovaných pacientů)
a Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání s tamsulosinem ve
48. měsíci.
b Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání s přípravkem
Avodart ve 48. měsíci.

KARDIOVASKULÁRNÍ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

V 4leté studii hodnotící přípravek Avodart v kombinaci s tamsulosinem u 4 844 mužů s BHP
(studie CombAT) byla incidence souhrnného parametru srdeční selhání ve skupině
s kombinovanou léčbou (14/1 610; 0,9 %) vyšší než v obou skupinách s monoterapií: Avodart
(4/1 623; 0,2 %) a tamsulosin (10/1 611; 0,6 %).

V oddělené čtyřleté studii hodnotící 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií
pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku
50 až 60 let, nebo 3,0 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byla
vyšší incidence souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů užívajících přípravek Avodart
v dávce 0,5 mg jednou denně (30/4 105; 0,7 %) ve srovnání se subjekty užívajícími placebo
(16/4 126; 0,4 %).
Post-hoc analýza této studie ukázala vyšší incidenci souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů
užívajících přípravek Avodart společně s alfa-blokátorem (12/1 152; 1,0 %) ve srovnání se
subjekty užívajícími přípravek Avodart bez alfa-blokátoru (18/2 953; 0,6 %), placebo
s alfa-blokátorem (1/1 399, < 0,1 %), nebo placebo bez alfa-blokátoru (15/2 727; 0,6 %) (viz
bod 4.4).

Při meta-analýze 12 randomizovaných, placebem nebo komparátorem kontrolovaných klinických studiích
(n = 18 802) hodnotících riziko vzniku kardiovaskulárních nežádoucích účinků vyplývajících z užívání
přípravku Avodart (ve srovnání s kontrolami) nebylo zjištěno žádné konzistentní, statisticky významné
zvýšení rizika srdečního selhání (RR 1,05; 95% CI 0,71, 1,57), akutního infarktu myokardu (RR 1,00; 95%
CI 0,77, 1,30), nebo cévní mozkové příhody (RR 1,20; 95% CI 0,88, 1,64).

KARCINOM PROSTATY A HIGH-GRADE TUMORY

Ve čtyřletém srovnání placeba a přípravku Avodart u 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí
negativní biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml
u mužů ve věku 50 až 60 let, nebo 3,0 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie
REDUCE) byly k dispozici údaje z jehlové biopsie (primárně vyžadované protokolem) u 6 706 subjektů
k analýze pro stanovení Gleasonova skóre. V této studii byl u 1 517 subjektů diagnostikován karcinom
prostaty. Většina karcinomů prostaty detekovatelných biopsií v obou léčebných skupinách byla
diagnostikována jako low-grade (Gleason skóre 5-6, 70%).

Ve skupině s přípravkem Avodart (n = 29; 0,9 %) byla vyšší incidence karcinomů prostaty s Gleason
skóre 8-10 ve srovnání se skupinou s placebem (n = 19; 0,6 %) (p = 0,15). V 1. a 2. roce byl počet
subjektů s karcinomem s Gleason skóre 8-10 podobný ve skupině léčené přípravkem Avodart (n = 17;
0,5 %) a ve skupině s placebem (n = 18; 0,5 %). Ve 3. a 4. roce bylo ve skupině léčené přípravkem
Avodart (n = 12; 0,5 %) diagnostikováno více karcinomů s Gleason skóre 8-10 ve srovnání se skupinou
s placebem (n = 1; < 0,1 %) (p = 0,0035). K dispozici nejsou žádné dostupné údaje týkající se vlivu
přípravku Avodart na riziko karcinomu prostaty u mužů po 4 letech. Procento subjektů, u kterých byl
diagnostikován karcinom prostaty s Gleason skóre 8-10, bylo v průběhu období studie (1. a 2. rok
a 3. a 4. rok) shodné ve skupině s přípravkem Avodart (0,5 % v každém období léčby), zatímco ve
skupině s placebem bylo procento subjektů s diagnostikovaným karcinomem prostaty s Gleason skóre
8-10 nižší během 3. a 4. roku ve srovnání s 1. a 2. rokem (< 0,1 % vs. 0,5 %) (viz bod 4.4). V incidenci
karcinomů s Gleason skóre 7-10 nebyl žádný rozdíl (p = 0,81).

Ve dvouleté follow-up studii doplňující studii REDUCE nebyly identifikovány žádné nové případy
karcinomu prostaty s Gleasonovým skóre 8-10.

V 4leté studii benigní hyperplazie prostaty (CombAT), kde provedení biopsie nebylo vyžadováno
protokolem a všechny diagnózy karcinomů prostaty byly založené na odůvodněných biopsiích, byl
výskyt karcinomu prostaty s Gleason skóre 8-10 (n = 8; 0,5 %) u přípravku Avodart, (n = 11; 0,7 %)
u tamsulosinu a (n = ; 0,3 %) při kombinované léčbě.

Čtyři různé epidemiologické populační studie (z nichž dvě byly založeny na celkové populaci 174 895,
jedna na populaci 13 892 a jedna na populaci 38 058), ukázaly, že použití inhibitorů 5-alfa-reduktázy,
není spojeno s výskytem high-grade karcinomu prostaty, úmrtnosti spojené s karcinomem prostaty nebo
celkovou úmrtností.

Vztah mezi přípravkem Avodart a high-grade karcinomem prostaty není zatím objasněn.

Vliv na sexuální funkce:

Vliv fixní dávky kombinace dutaesterid-tamsulosin na sexuální funkce byl hodnocen ve dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii u sexuálně aktivních mužů s BPH (n = 243 kombinace dutasteride-
tamsulosin, n = 246 placebo). Statisticky významné (p < 0,001) vyšší snížení (zhoršení) v dotazníku Men’s
Sexual Health Questionnaire (MSHQ) bylo pozorováno během 12 měsíců ve skupině, které byla podávána
kombinace. Snížení se týkalo především zhoršení v oblasti ejakulace a celkového uspokojení spíše než
problémů v oblasti erekce. Tyto účinky neovlivnily vnímání účastníků studie, kterým byla podávána
kombinace; byla u nich vyhodnocena statisticky významně větší spokojenost v průběhu trvání studie ve
srovnání s placebem (p < 0,05). V této studii se sexuální nežádoucí účinky vyskytly během 12 měsíců
léčby a přibližně polovina z nich byla vyřešena během 6 měsíců po ukončení léčby.

Je známo, že kombinace dutasterid-tamsulosin a dutasterid v monoterapii způsobují nežádoucí účinky
týkající se sexuálních funkcí (viz bod 4.8).

Jak bylo pozorováno v jiných klinických studiích, včetně CombAT a REDUCE, výskyt nežádoucích
účinků spojených se sexuální funkcí se postupně snižuje s pokračující léčbou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání jednotlivé dávky 0,5 mg dutasteridu činí čas dosažení maximálních sérových
koncentrací 1 až 3 hodiny. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 60%. Biologická dostupnost
dutasteridu není ovlivňována potravou.

Distribuce

Dutasterid má velký distribuční objem (300 až 500 l) a je z velké části (> 99,5 %) vázaný na
plazmatické proteiny. Po každodenním podávání dosáhnou sérové koncentrace dutasteridu 65 %
koncentrace v ustáleném stavu po 1 měsíci a přibližně 90 % koncentrace v ustáleném stavu po
měsících.
Koncentrace v ustáleném stavu (Css) jsou přibližně 40 ng/ml a je jich dosaženo přibližně po 6 měsících
podávání dávky 0,5 mg jednou denně. Přestup dutasteridu ze séra do spermatu činí průměrně 11,5 %.

Biotransformace

In vivo je dutasterid rozsáhle biotransformován. In vitro je biotransformován izoenzymy 3A4 a 3Acytochromu P450 na tři monohydroxylované a jeden dihydroxylovaný metabolit.

Po perorálním podávání 0,5 mg dutasteridu denně až do dosažení ustáleného stavu plazmatických
koncentrací se 1,0 až 15,4 % (průměrně 5,4 %) podané dávky dutasteridu vyloučí v nezměněné formě
stolicí. Zbytek je vylučován stolicí ve formě čtyř hlavních metabolitů (na něž připadá 39 %, 21 %, 7 %
a 7 % materiálu pocházejícího z dutasteridu) a šesti podružných metabolitů (na každý z nich připadá
méně než 5 %). Lidskou močí se vylučují jen stopová množství intaktního dutasteridu (méně než 0,1 %
dávky).

Eliminace

Eliminace dutasteridu je závislá na velikosti dávky a zdá se, že její průběh lze popsat současně dvěma
eliminačními cestami, z nichž jedna je při klinicky relevantních koncentracích saturabilní a druhá
nesaturabilní.

Při nízkých sérových koncentracích (méně než 3 ng/ml) je dutasterid rychle odstraňován jak eliminační
cestou závislou na koncentraci, tak eliminační cestou nezávislou na koncentraci. Jednorázové dávky 5 mg
nebo nižší vykázaly rychlou clearance a krátký eliminační poločas 3 až 9 dnů.

Při terapeutických koncentracích, po opakovaném podávání 0,5 mg denně, převládá pomalejší, lineární
eliminační cesta a eliminační poločas činí přibližně 3-5 týdnů.

Starší pacienti

Farmakokinetika dutasteridu byla hodnocena u 36 zdravých mužských subjektů ve věku od 24 do 87 let
po jednotlivé dávce 5 mg dutasteridu. Nebyl pozorován významný vliv věku na expozici dutasteridu až na
to, že u mužů mladších 50 let měl dutasterid kratší eliminační poločas. Při porovnání věkové skupiny
50-69 let s věkovou skupinou 70 a více let nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v eliminačním
poločase dutasteridu.

Porucha funkce ledvin

Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován. Nicméně, lidskou močí se
vylučuje méně než 0,1 % dávky 0,5 mg v ustáleném stavu, takže se nepředpokládá, že by u pacientů
s poruchou funkce ledvin mohlo dojít ke klinicky významnému zvýšení plazmatických koncentrací
dutasteridu (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován (viz bod 4.3). Protože je
dutasterid eliminován hlavně biotransformací, očekává se, že u pacientů s poruchou funkce jater budou
zvýšeny plazmatické koncentrace dutasteridu a prodloužen jeho eliminační poločas (viz bod 4.a bod 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Poslední studie obecné toxicity, genotoxicity a kancerogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro
člověka.

Studie reprodukční toxicity u potkaních samců prokázaly sníženou hmotnost prostaty a semenných váčků,
sníženou sekreci přídatných pohlavních žláz a pokles indikátorů fertility (způsobený farmakologickým
účinkem dutasteridu). Klinický význam těchto nálezů není znám.

Tak jako u jiných inhibitorů 5-alfa-reduktázy byla po podání dutasteridu potkaním a králičím samicím
během gestace zaznamenána feminizace samčích plodů. Dutasterid byl nalezen v krvi potkaních samic po
jejich spáření s dutasteridem medikovanými samci. Po podání dutasteridu samicím primátů během
gestace nebyla pozorována feminizace samčích plodů při krevních expozicích dostatečně překračujících
expozice, jejichž výskyt je pravděpodobný u žen cestou mužského spermatu. Je nepravděpodobné, že by
plody mužského pohlaví byly nepříznivě ovlivněny po přenosu dutasteridu semenem.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:
střední nasycené monodiacylglyceroly, butylhydroxytoluen (E321).

Plášť tobolky:
želatina, glycerol, oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172), střední nasycené triacylglyceroly,
lecithin (může obsahovat sójový olej).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr z matné PVC/PVDC/Al fólie obsahující 10 měkkých želatinových tobolek.
Baleny jsou po 10, 30, 50, 60 nebo 90 tobolkách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Dutasterid se vstřebává kůží, a proto je nutno zabránit kontaktu s prosakujícími tobolkami.
Dojde-li ke kontaktu s prosakujícími tobolkami, zasaženou oblast je nutno ihned umýt vodou a mýdlem
(viz bod 4.4).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited,
12 Riverwalk, Citywest Business Campus,
Dublin 24,
Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/287/03-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 25. 8.

10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 1.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách www.sukl.cz