Atrovent n Bezpečnost (v těhotenství)

Lokální a systémová snášenlivost ipratropium-bromidu byla komplexně zkoumána u několika druhů
zvířat pomocí různých cest podání.

Toxicita po jedné dávce
Studie akutní toxicity po inhalačním, perorálním a intravenózním podání byly prováděny na různých
druzích laboratorních zvířat (hlodavci i jiná zvířata).
Po inhalačním podání byla zjištěna minimální letální dávka pro samce morčat 199 mg/kg.
U potkanů nebyla zaznamenána žádná mortalita ani při podávání nejvyšších technicky aplikovatelných
dávek (např. 0,05 mg/kg po 4 hodinách podávání nebo 160 vstřiků ipratropium-bromidu
(0,02 mg/vstřik).

Hodnoty LD50 po perorálním podání u myší, potkanů a králíků byly 1585, 1925 a 1920 mg/kg.
Hodnoty LD50 po intravenózním podání u myší, potkanů a psů byly 13,6, 15,8 a přibližně 18,2 mg/kg.
Klinické příznaky zahrnovaly mydriázu, suchost ústní sliznice, dušnost, třes, křeče a/nebo tachykardii.

Toxicita po opakované dávce
Studie toxicity po opakovaném podávání byly prováděny u potkanů, králíků, psů a opic druhu makak
rhesus.
Při inhalační aplikaci v průběhu 6 měsíců byla stanovena hladina bez nežádoucích účinků (no
observed adverse effect level=NOAEL) v dávce 0,38 mg/kg/den u potkanů, 0,18 mg/kg/den u psů a
0,8 mg/kg/den u opic makak rhesus.
U psů byla zaznamenána suchost ústní sliznice a tachykardie. V bronchopulmonálním systému ani
v jiných orgánech nebyly shledány histopatologické změny související s podáváním přípravku.
U potkanů byla hladina bez nežádoucích účinků stanovena po 18 měsících perorálního podávání na
0,5 mg/kg/den.

Studie toxicity po opakovaném podávání inhalačních dávek u potkanů po dobu až 6 měsíců a psů po
dobu až 3 měsíců s jinými formami přípravku (intranazální forma s alternativním hnacím plynem a
s laktózovým práškem) nezaznamenaly žádné další informace o obecném profilu toxicity
ipratropium-bromidu.
Intranazální podávání po dobu až 6 měsíců stanovilo úroveň dávky bez účinků (NOAEL)
 0,20 mg/kg/den u psů a potvrdilo výsledky dřívějších studií s podáváním po dobu až 13 týdnů.

Lokální tolerance
Vodný roztok ipratropium-bromidu podávaný inhalačně v jednotlivé dávce (0,05 mg/kg – doba
podávání více než 4 hodiny) byl potkany lokálně dobře snášen. Ve studiích toxicity při opakovaném
podávání byl ipratropium-bromid lokálně dobře snášen.

Imunogenicita
U morčat nebyla zjištěna akutní anafylaktická ani opožděné anafylaktické kožní reakce.

Genotoxicita a kancerogenita
Genotoxicita nebyla zjištěna ani in vitro v Amesově testu, ani v testech in vivo (mikronukleární test,
dominantní letální test u myší, cytogenetický test na buňkách kostní dřeně čínského křečka).
V dlouhodobých studiích na myších a potkanech nebyly nalezeny tumorogenní nebo kancerogenní
účinky.

Reprodukční a vývojová toxicita
Embryotoxicita ipratropium-bromidu, vliv na fertilitu, peri- a postnatální vývoj byly studovány
u myší, potkanů a králíků. Vysoké použité perorální dávky (tj. 1000 mg/kg/den u potkanů a
125 mg/kg/den u králíků) byly toxické pro matky u obou druhů a embryo a fetotoxické u potkanů, kde
byla nižší hmotnost plodu. Malformace související s podáním látky nebyla zjištěna. Nejvyšší
technicky aplikovatelná inhalační odměřená dávka aerosolu 1,5 mg/kg/den u potkanů a 1,8 mg/kg/den
u králíků nevyvolala žádný nežádoucí účinek na reprodukci.