Atram 12,5 Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání 25mg tobolky zdravým subjektům se karvedilol rychle vstřebával s maximální plazmatickou
koncentrací Cmax 21 mg/l, které dosahoval přibližně za 1,5 hodiny (tmax). Hodnoty Cmax jsou přímo úměrné dávce.
Po perorálním podání prochází karvedilol výrazným metabolismem prvního průchodu, který vede k přibližně 25%
biologické dostupnosti karvedilolu u zdravých mužů. Karvedilol je racemát a zdá se, že S(-)-enantiomer je
metabolizován rychleji než R(+)-enantiomer, což ukazuje na absolutní perorální biologickou dostupnost 15 % u S(-
)-enantiomeru ve srovnání s 31 % u R(+)-enantiomeru. Maximální plazmatické koncentrace R-karvedilolu jsou
přibližně dvojnásobné ve srovnání s S-karvedilolem. Studie in vitro prokázaly, že karvedilol je substrátem
efluxního transportéru glykoproteinu P. Role glykoproteinu P v dispozici karvedilolu byla prokázána rovněž in
vivo u zdravých dobrovolníků. Mezi dávkou a sérovou koncentrací je lineární vztah. Potrava neovlivňuje
biologickou dostupnost ani maximální sérovou koncentraci, avšak čas k dosažení maximální koncentrace je
prodloužen.

Distribuce
Karvedilol je vysoce lipofilní, přibližně 95 % je vázáno na plazmatické proteiny. Distribuční objem je přibližně 1,- 2 l/kg a vzrůstá u pacientů s cirhózou jater. Enterohepatální cirkulace původní substance byla prokázána u zvířat.

Biotransformace
Karvedilol je v játrech rozsáhle metabolizován pomocí oxidace a konjugace na řadu metabolitů, které jsou
vylučovány hlavně žlučí. Karvedilol je metabolizován játry, především vazbou na kyselinu glukuronovou.
Demethylací a hydroxylací fenolového jádra vznikají tři aktivní metabolity s beta-blokační aktivitou. Na základě
preklinických studií má metabolit 4-hydroxyfenol přibližně 13x větší beta-blokační účinek než karvedilol. Ve
srovnání s karvedilolem vykazují tři aktivní metabolity slabou vazodilatační aktivitu. U člověka je jejich
koncentrace 10krát nižší než je hladina mateřské látky. Navíc jsou dva hydroxykarbazolové metabolity karvedilolu
extrémně účinné antioxidanty, vykazující 30-80krát větší antioxidační účinnost než karvedilol.

Farmakokinetické studie u člověka ukázaly, že oxidativní metabolismus karvedilolu je stereoselektivní. Výsledky
studie in vitro ukazují, že na oxidaci a hydroxylaci se mohou podílet odlišné izoenzymy cytochromu P450 a to
CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 a CYP1A2. Studie se zdravými dobrovolníky i pacienty ukázaly, že R-
enantiomer je převážně metabolizován pomocí CYP2D6, zatímco S-enantiomer je metabolizován hlavně CYP2Da CYP2C9.

Genetický polymorfismus
Výsledky farmakokinetických studií u člověka prokázaly, že CYP2D6 hraje hlavní roli v metabolismu R- a S-
karvedilolu. V důsledku toho dochází ke zvýšení plazmatických koncentrací R- a S-karvedilolu u pomalých
metabolizátorů CYP2D6. Důležitost genotypu CYP2D6 ve farmakokinetice R- a S-karvedilolu byla potvrzena v
populačních farmakokinetických studiích, zatímco jiné studie toto pozorování nepotvrdily. Z toho bylo vyvozeno,
že genetický polymorfismus CYP2D6 může mít omezený klinický význam.

Farmakokinetika karvedilolu je ovlivněna věkem; plazmatické koncentrace karvedilolu jsou přibližně o 50 % vyšší
u starších pacientů, než u mladých. Tato skutečnost je zohledněna v doporučeném dávkování u starších pacientů s
hypertenzí a anginou pectoris (viz.bod 4.2). Ve studii s pacienty s cirhotickým onemocněním jater byla biologická
dostupnost karvedilolu čtyřikrát větší a maximální plazmatická koncentrace pětkrát vyšší, než u zdravých jedinců.
Klinická studie prováděná u starších pacientů s hypertenzí neprokázala žádný rozdíl v profilu nežádoucích účinků v
porovnání s mladšími pacienty. Jiná klinická studie prováděná u starších pacientů s ischemickou chorobou srdeční
neprokázala žádný rozdíl v profilu nežádoucích příhod v porovnání s mladšími pacienty. Uvedený bezpečnostní
profil nebyl ověřen u ostatních skupin pacientů, u nichž je podávání karvedilolu indikováno (chronické srdeční
selhání, dysfunkce levé komory po akutním infarktu myokardu).

U některých hypertenzních pacientů se střední až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < ml/min) byly pozorovány průměrné hodnoty AUC pro karvedilol o 40-50 % vyšší ve srovnání s hypertenzními
pacienty s normální funkcí ledvin.
Rovněž hodnoty maximální plazmatické koncentrace byly u pacientů s poruchou funkce ledvin vyšší v průměru o
10-20 %. Navzdory těmto rozdílům se individuální hodnoty AUC a maximální plazmatické koncentrace mezi
oběma skupinami pacientů překrývaly z důvodu široké individuální variability v každé ze skupin. Rozdíly ve
farmakokinetice mezi oběma skupinami byly tudíž mírné a statisticky nesignifikantní. Karvedilol byl u obou skupin
pacientů dobře tolerován. U pacientů s poruchou funkce ledvin se vylučování nemetabolizované léčivé látky
ledvinami snižuje, nicméně vzhledem k minimálnímu vylučování karvedilolu ledvinami (méně než 2 % podané
dávky) jsou změny ve farmakokinetických parametrech mírné.

Eliminace
Po jednorázové perorální dávce 50 mg karvedilolu se přibližně 60 % látky vyloučí do žluči a odchází stolicí ve
formě metabolitů v průběhu 11 dnů. Po jednorázové perorální dávce se pouze asi 16 % vyloučí do moči ve formě
karvedilolu nebo jeho metabolitů. Močí se v nezměněné formě vyloučí méně než 2 % podané látky. Po
intravenózní infuzi 12,5 mg zdravým dobrovolníkům dosahuje plazmatická clearance karvedilolu 600 ml/min a
eliminační poločas přibližně 2,5 hodiny. Eliminační poločas 50mg tobolky podané stejným osobám byl 6,5 hodiny,
což odpovídá poločasu absorpce z tobolky. Po perorálním podání je celková tělesná clearance S-karvedilolu
přibližně dvojnásobná než R-karvedilolu.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pediatrická populace
Hodnocení u pediatrických pacientů ukázalo, že clearance upravená podle tělesné hmotnosti je výrazně vyšší u
pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými.

Starší pacienti
Věk nemá žádný statisticky významný vliv na farmakokinetiku karvedilolu u pacientů s hypertenzí.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s hypertenzí a renální insuficiencí se plocha pod křivkou plazmatických koncentrací, eliminační poločas
ani maximální plazmatické koncentrace významně nemění. Renální exkrece nezměněné látky klesá u pacientů
s poruchou funkce ledvin, změny farmakokinetických parametrů jsou však mírné.
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin není potřeba upravovat dávkování karvedilolu
(viz.bod 4.2). Karvedilol se neeliminuje v průběhu dialýzy, protože neprochází dialyzační membránou,
pravděpodobně v důsledku vysoké vazby na plazmatické bílkoviny.

Porucha funkce jater
Viz body 4.3 a 4.4.

Srdeční selhání
Ve studii u 24 japonských pacientů se srdečním selháním byla významně snížená clearance R a S-karvedilolu, než
předtím u zdravých dobrovolníků. Tyto výsledky naznačují, že farmakokinetika R a S-karvedilolu je významně
změněna srdečním selháním.