Sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Atram 6,25 mg tablety
Atram 12,5 mg tablety
Atram 25 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje 6,25 mg carvedilolum.
Jedna tableta obsahuje 12,5 mg carvedilolum.
Jedna tableta obsahuje 25 mg carvedilolum.
Pomocné látky se známým účinkem: sacharóza, monohydrát laktózy a sodík.
Jedna tableta obsahuje 13,285 mg sacharózy, 90,193 mg laktózy a 0,232 mg sodíku.
Jedna tableta obsahuje 12,500 mg sacharózy, 84,865 mg laktózy a 0,219 mg sodíku.
Jedna tableta obsahuje 25,000 mg sacharózy, 169,730 mg laktózy a 0,437 mg sodíku.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta
Atram 6,25 mg: žluté tablety s ojedinělými skvrnami, s karate rýhou na jedné straně, s vyraženou číslicí „6“ na
straně druhé. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Atram 12,5 mg: okrové tablety s ojedinělými skvrnami, s karate rýhou na jedné straně, s vyraženou číslicí „12“ na
straně druhé. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Atram 25 mg: okrové tablety s ojedinělými skvrnami, s karate rýhou na jedné straně, s vyraženou číslicí „25“ na
straně druhé. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
- Esenciální hypertenze,
- Chronická stabilní angina pectoris,
- Přídatná léčba chronického středně těžkého až těžkého stabilizovaného srdečního selhání.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Esenciální hypertenze
Dospělí pacienti
Doporučuje se dávkování jednou denně.
Doporučená počáteční dávka je 12,5 mg 1krát denně po dobu prvních dvou dnů. Následně léčba pokračuje dávkou
25 mg 1krát denně. Je-li to nutné, může být dávka dále postupně zvyšována v intervalech nejméně dvou týdnů až
do doporučené maximální dávky 50 mg 1krát denně nebo rozděleně 2krát denně.
Karvedilol se může používat buď v monoterapii, nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy, zvláště pak
s thiazidovými diuretiky.
Starší pacienti
Doporučená počáteční dávka je 12,5 mg 1krát denně. Je-li terapeutická odezva neadekvátní, může být dávka
postupně zvyšována v intervalu nejméně dvou týdnů až na doporučenou maximální denní dávku, tj. 50 mg,
podávanou v rozdělených dávkách.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost podávání u dětí (ve věku do 18 let) nebyla stanovena.
Chronická stabilní angina pectoris
Doporučená počáteční dávka je 12,5 mg 2krát denně po dobu prvních dvou dnů. Potom je doporučené dávkování
25 mg 2krát denně. V případě nutnosti může být dávka zvýšena v odstupu minimálně dvou týdnů až do maximální
doporučované denní dávky 100 mg podávaných rozděleně (2krát denně).
Doporučovaná maximální denní dávka pro starší pacienty je 50 mg podávaných rozděleně (2krát denně).
Starší pacienti
Doporučená počáteční dávka je 12,5 mg 2krát denně po dobu dvou dnů.
Dále se v léčbě pokračuje dávkou 25 mg 2krát denně, což je doporučená maximální denní dávka.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost podávání u dětí (ve věku do 18 let) nebyla stanovena.
Chronické srdeční selhání
Dávkování musí být stanoveno pro každého pacienta individuálně a pacient musí být při postupném zvyšování
dávek pečlivě sledován lékařem.
Karvedilol se může použít jako adjuvans při léčbě standardní, avšak lze jej také použít u pacientů s intolerancí
k ACE inhibitorům, nebo u pacientů, kteří nejsou léčeni digitalisem, hydralazinem nebo nitrátovými přípravky.
U pacientů, kteří užívají uvedené léky, by se mělo před zahájením léčby karvedilolem dávkování digoxinu, diuretik
a inhibitorů ACE stabilizovat.
Doporučená počáteční dávka je 3,125 mg 2krát denně po dobu dvou týdnů. Pokud pacient toto dávkování snáší, lze
ji postupně zvýšit až na 6,25 mg 2krát denně v odstupu minimálně dvou týdnů, následně 12,5 mg 2krát denně a
potom 25 mg 2krát denně. Dávkování by se mělo zvyšovat až do nejvyšší hladiny, kterou ještě pacient snáší.
Doporučená maximální dávka je 25 mg 2krát denně u pacientů se závažným městnavým srdečným selháním a u
pacientů s lehkým až středně těžkým městnavým srdečním selháním vážících do 85 kg. U pacientů s lehkým a
středně těžkým městnavým srdečním selháním vážících nad 85 kg je maximální doporučená dávka 50 mg 2krát
denně.
Na počátku léčby, nebo při navyšování dávky může dojít k přechodnému zhoršení symptomů srdečního selhání, a
to zvláště u pacientů s těžkým srdečním selháním a/nebo u pacientů užívajících vysoké dávky diuretik. Obvykle to
nevede k nutnosti přerušit léčbu, avšak dávka by se neměla navyšovat. Lékař/kardiolog by měl pacienta sledovat
dvě hodiny po zahájení léčby karvedilolem, nebo při navýšení dávky. Před každým zvýšením dávky by se mělo
provést vyšetření kvůli možnému zhoršení symptomů srdečního selhání, nebo symptomům nadměrné vazodilatace
(např. funkce ledvin, tělesná hmotnost, krevní tlak, srdeční frekvence a srdeční rytmus). Zhoršení srdečního
selhání, nebo retence tekutin se léčí zvýšenými dávkami diuretik a dávka karvedilolu by se neměla zvyšovat, dokud
není pacient stabilizován. Pokud se objeví bradykardie nebo se prodlouží vedení AV, měla by se nejdříve sledovat
hladina digoxinu. Někdy může být nutné snížit dávku karvedilolu, nebo léčbu dočasně zcela přerušit. Ale i
v takových případech se může často v titraci dávky karvedilolu úspěšně pokračovat.
Při titraci dávky by se měla pravidelně sledovat funkce ledvin, trombocyty a glukóza (v případě inzulin
nondependentní diabetes mellitus (NIDDM) nebo při inzulindependentní diabetes mellitus (IDDM). Nicméně po
titraci dávky se může frekvence sledování snížit.
Jestliže bylo podávání karvedilolu přerušeno po dobu delší než dva týdny, měla by se léčba znovu zahájit dávkou
3,125 mg 2krát denně a zvyšovat postupně v souladu s výše uvedenými doporučeními.
Starší pacienti
Starší pacienti by měli být sledováni pečlivěji, neboť mohou být na účinky karvedilolu citlivější.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost podávání u dětí (ve věku do 18 let) nebyla stanovena.
Porucha funkce jater
Karvedilol by se neměl používat u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (viz bod 4.3). U středně závažné poruchy
funkce jater může být nutná úprava dávkování.
Porucha funkce ledvin
Dávka se musí stanovit individuálně pro každého pacienta, avšak podle farmakokinetických parametrů neexistuje
žádný důkaz toho, že by byla u pacientů se selháním ledvin nutná úprava dávkování karvedilolu.
Přerušení léčby
Použití karvedilolu by se nemělo přerušovat náhle, zvláště pak ne u pacientů s ischemickou chorobou srdeční.
Léčba by se měla ukončovat postupně po dobu 7-10 dní, např. půlením denní dávky každý třetí den.
Způsob podání
Tablety se užívají s jídlem a zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny.
4.3 Kontraindikace
Léčivý přípravek Atram je kontraindikován u pacientů s:
- hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
- nestabilním nebo dekompenzovaným srdečním selháním patřícím do skupiny NYHA IV podle klasifikace
New York Heart Association, vyžadujícím intravenosní inotropní podporu;
- klinicky manifestní dysfunkcí jater.
Stejně tak jako jiné beta-blokátory je Atram kontraindikován u pacientů s:
- bronchospasmem nebo astmatem v anamnéze;
- A-V blokádou 2. a 3. stupně (pokud není implantován trvalý kardiostimulátor);
- těžkou bradykardií (< 50 TF);
- kardiogenním šokem;
- syndromem dysfunkce sinusového uzlu (včetně sinoatriálního bloku);
- těžkou hypotenzí (systolický krevní tlak < 85 mmHg);
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Chronické městnavé srdeční selhání
U pacientů s městnavým srdečním selháním může dojít během zvyšování dávek karvedilolu k prohloubení
srdečního selhání nebo retence tekutin. Pokud se tyto příznaky objeví, má se zvýšit dávka diuretik a dokud se
klinický stav nestabilizuje, nemá se zvyšovat dávka karvedilolu. V některých případech může být nutné snížit
dávku karvedilolu nebo, ve vzácných případech, jeho užívání dočasně přerušit. Takovéto komplikace ovšem
nevylučují další úspěšnou vzestupnou titraci karvedilolu.
U pacientů s chronickým srdečním selháním léčených digoxinem, diuretiky a/nebo ACE inhibitory je nutno
karvedilol používat opatrně, protože digoxin a karvedilol zpomalují atrioventrikulární vedení (viz bod 4.5).
Funkce ledvin u městnavého srdečního selhání
K reverzibilnímu zhoršení funkce ledvin může dojít při terapii karvedilolem u pacientů s chronickým srdečním
selháním s nízkým krevním tlakem (systolický TK < 100 mmHg), ischemickou srdeční chorobou a difúzním
cévním onemocněním a/nebo u pacientů trpících nedostatečností ledvin.
U pacientů s chronickým srdečním selháním s těmito rizikovými faktory by měly být během zvyšování dávky
pečlivě sledovány funkce ledvin a podávání léku by mělo být přerušeno nebo dávkování sníženo, jakmile se objeví
zhoršení funkce ledvin.
Dysfunkce levé komory srdeční po akutním infarktu myokardu
Před zahájením léčby karvedilolem musí být pacient klinicky stabilní a měl by užívat ACE inhibitory nejméně hodin. Dávkování ACE inhibitoru by mělo být stabilní po dobu nejméně 48 hodin.
Chronická obstrukční onemocnění plic
U pacientů s chronickým obstrukčním onemocněním plic s bronchospastickou složkou, kteří nejsou léčeni
perorálními nebo inhalačními léky, by měl být karvedilol používán s opatrností a jen tehdy, pokud předpokládaný
přínos převažuje nad potenciálním rizikem.
U pacientů se sklonem k bronchospazmu mohou nastat poruchy dýchání, jako následek možného zvýšení odporu v
dýchacích cestách. Pacient musí být při zahájení léčby a během zvyšování dávek karvedilolu sledován a při
náznaku bronchospazmu během léčby musí být dávka karvedilolu snížena.
Diabetes
Opatrnosti je třeba při podávání karvedilolu u pacientů s diabetem mellitem, protože může být spojeno se
zhoršením kontroly glykemie, nebo první příznaky akutní hypoglykémie mohou být maskovány nebo oslabeny.
Proto se vyžaduje pravidelné monitorování hladiny krevní glukózy u diabetiků na začátku terapie karvedilolem,
nebo při zvyšování dávky a úprava případné hypoglykémie (viz body 4.4 a 4.5).
Periferní cévní onemocnění a Raynaudův fenomén
Karvedilol je nutno používat s opatrností u pacientů s periferním cévním onemocněním (např. Raynaudův
fenomén), neboť beta-blokátory mohou vyvolat nebo zhoršit symptomy arteriální insuficience.
Tyreotoxikóza
Karvedilol, stejně jako ostatní beta-blokátory, může maskovat symptomy tyreotoxikózy.
Bradykardie
Karvedilol může způsobit bradykardii. Sníží-li se tepová frekvence pod 55 tepů za minutu, musí se dávkování
karvedilolu snížit.
Hypersenzitivita
Opatrnost je třeba při podávání karvedilolu pacientům, kteří mají v anamnéze vážné projevy hypersenzitivní reakce
a u pacientů, kteří se podrobují desenzibilizační terapii, neboť beta-blokátory mohou zvýšit jak citlivost k
alergenům, tak i možnost rozvoje závažného anafylaktického šoku.
Závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR)
Během léčby karvedilolem byly velmi vzácně hlášeny případy závažných kožních nežádoucích účinků, jako je
toxická epidermální nekrolýza (TEN) a Stevens-Johnsonův syndrom (viz bod 4.8). Karvedilol je nutné u pacientů,
u kterých se objeví závažné kožní nežádoucí účinky, které by mohly souviset s podáváním karvedilolu, trvale
vysadit.
Psoriáza
Pacienti, kteří mají v anamnéze onemocnění lupénkou spojené s terapií beta-blokátory, mohou užívat karvedilol
pouze po zvážení poměru rizika a přínosu léčby.
Interakce s jinými léčivými přípravky
Bylo hlášeno mnoho důležitých farmakokinetických a farmakodynamických interakcí (např. s digoxinem,
cyklosporinem, rifampicinem, anestetiky, antiarytmiky) (další informace viz bod 4.5).
Anestezie a chirurgické zákroky
Opatrnost je nutná u pacientů podstupujících chirurgický zákrok, neboť dochází k synergickému působení
negativně inotropního účinku karvedilolu a anestetik.
Feochromocytom
U pacientů s feochromocytem je nutno podat alfa-blokátor před použitím beta-blokátoru. Přesto že karvedilol má
jak alfa- tak beta-blokující farmakologický účinek, nejsou žádné zkušenosti s jeho používáním za těchto podmínek.
Proto je při podávání karvedilolu pacientům, u nichž je podezření na feochromocytom, nutná opatrnost.
Prinzmetalova variantní angina
Léky s neselektivní beta-blokující aktivitou mohou vyvolat bolesti na prsou u pacientů s Prinzmetalovou anginou
pectoris. U těchto pacientů nejsou žádné klinické zkušenosti s podáváním karvedilolu, nicméně alfa-blokující
účinek karvedilolu by mohl těmto symptomům zabránit. V každém případě je nutno dát pozor při podávání
karvedilolu pacientům s podezřením na Printzmetalovu anginu pectoris.
Kontaktní čočky
Stejně jako u jiných beta-blokátorů si pacienti, kteří používají kontaktní čočky, musí být vědomi možnosti snížené
tvorby slz.
Příznaky z vysazení
Léčba karvedilolem (stejně jako jinými beta-blokátory) nesmí být přerušena náhle, a to zvláště u pacientů trpících
ischemickou chorobou srdeční. Vysazení karvedilolu musí být u těchto pacientů postupné (v průběhu 2 týdnů).
Sacharóza
Tento léčivý přípravek obsahuje sacharózu. Pacienti s vrozenými problémy intolerance fruktózy, malabsorpcí
glukózo-galaktózy nebo sacharózo-izomaltázovou nedostatečností, by tento přípravek neměli užívat.
Monohydrát laktózy
Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí galaktózy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě
„bez sodíku“.
Karvediol se musí používat s opatrností u pacientů s labilní nebo sekundární hypertenzí.
Opatrnosti je třeba u pacientů trpících depresí a onemocněním myasthenia gravis.
Zvláštní skupiny pacientů
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost karvedilolu u pacientů do 18 let věku nebyla stanovena (viz bod 4.2).
Starší pacienti
Studie hodnotící starší pacienty s hypertenzí neprokázaly žádný rozdíl v profilu nežádoucích účinků ve srovnání s
mladšími pacienty. Další studie, do které byli zahrnuti pacienti s ischemickou chorobou srdeční, neprokázala žádný
rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků oproti mladším pacientům. U starších pacientů proto není nutná žádná
úprava úvodní dávky (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Při chronické léčbě karvedilolem je autoregulační přívod krve do ledvin zachován a glomerulární filtrace
nezměněna. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování
karvedilolu (viz bod 4.2).
Porucha funkce jater
Karvedilol je kontraindikován u pacientů s klinicky manifestní poruchou funkce jater (viz bod 4.3).
Farmakokinetická studie u pacientů s cirhózou prokázala, že expozice (AUC) karvedilolu je u pacientů s poruchou
funkce jater zvýšena 6,8násobně ve srovnání se zdravými subjekty.
Diabetes
Beta-blokátory mohou zvyšovat inzulinovou rezistenci a maskovat příznaky hypoglykemie. Mnoho studií však
prokázalo, že vazodilatační beta-blokátory (jako karvedilol) jsou spojovány s prospěšnými účinky na glykemický a
lipidový profil.
Karvedilol vykazuje mírné inzulin-senzitizační vlastnosti a může ulevovat od některých příznaků metabolického
syndromu.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakokinetické interakce
Účinky karvedilolu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Karvedilol je substrát stejně tak jako inhibitor glykoproteinu P. Proto biologická dostupnost látek přenášených
glykoproteinem P může být zvýšena díky lékům podávaným současně s karvedilolem. Kromě toho může být
biologická dostupnost karvedilolu pozměněna induktory nebo inhibitory glykoproteinu P.
Digoxin
V některých studiích u zdravých subjektů a u pacientů se srdečním selháním byla prokázána zvýšená expozice
digoxinu až o 20 %. U mužů byly pozorovány větší účinky než už žen. Doporučuje se proto zvýšené sledování
hladin digoxinu na začátku, při titrování a při přerušení léčby karvedilolem (viz bod 4.4). Karvedilol nemá žádný
vliv na digoxin podávaný intravenózně.
Cyklosporin
Dvě studie provedené u pacientů po transplantaci ledvin a srdce, kteří užívali cyklosporin perorálně, ukázaly
zvýšení plazmatické koncentrace cyklosporinu po zahájení užívání karvedilolu. Zdá se, že karvedilol zvyšuje
expozici perorálnímu cyklosporinu o přibližně 10 až 20 %. Pro udržení terapeutických hladin cyklosporinu byla
potřeba u přibližně 30 % pacientů redukce dávky cyklosporinu, zatímco u ostatních pacientů nebyla žádná úprava
dávkování nutná. U těchto pacientů byla dávka snížena přibližně o 20 %. Mechanismus této interakce není znám,
ale může se na ní podílet inhibice intestinálního glykoproteinu P. Vzhledem k široké interindividuální variabilitě,
hladin cyklosporinu je doporučeno přísně kontrolovat koncentrace cyklosporinu po zahájení terapie karvedilolem a
vhodně upravit dávky cyklosporinu. V případě intravenózního podávání cyklosporinu není interakce očekávána.
Účinky jiných léků na farmakokinetiku karvedilolu
Inhibitory i induktory CYP2D6 a CYP2C9 mohou modifikovat systémový a/nebo presystémový metabolismus
karvedilolu stereoselektivně, což vede ke zvýšení nebo snížení plazmatických koncentrací R- a S-karvedilolu (viz
bod 5.1). Některé případy pozorované u pacientů nebo u zdravých subjektů jsou zaznamenány níže, avšak seznam
není úplný.
Amiodaron
Studie in vitro na lidských jaterních mikrozomech prokázaly, že amiodaron a desethylamiodaron inhibují oxidaci
R- a S-karvedilolu. Minimální koncentrace R- a S-karvedilolu byly výrazně zvýšené (2,2násobně) u pacientů se
srdečním selháním, kteří dostávali karvedilol a amiodaron současně, ve srovnání s pacienty užívajícími karvedilol v
monoterapii. Účinky na S-karvedilol byly připisovány desethylamiodaronu, metabolitu amiodaronu, což je silný
inhibitor CYP2C9. U pacientů léčených kombinací karvedilolu a amiodaronu se doporučuje monitorování aktivity
blokády beta-adrenergních receptorů.
Rifampicin
Ve studii u 12 zdravých subjektů současné podávání rifampicinu snížilo plazmatické hladiny karvedilolu o
přibližně 60 % a také snížilo hypotenzní účinek karvedilolu na systolický krevní tlak. Mechanismus této interakce
není znám, ale může být způsoben indukcí intestinálního glykoproteinu P rifampicinem. U pacientů léčených
současně karvedilolem a rifampicinem je proto třeba pečlivě monitorovat aktivitu blokády beta-adrenergních
receptorů.
Fluoxetin a paroxetin
V randomizované, zkřížené studii s 10 pacienty se srdečním selháním, mělo současné podání fluoxetinu, silného
inhibitoru CYP2D6, za výsledek stereoselektivní inhibici metabolismu karvedilolu spolu se 77% zvýšením
průměru AUC R(+) enantiomeru a statisticky nevýznamnému 35% zvýšení AUC S(-) enantiomeru ve srovnání s
placebovou skupinou. Nicméně, mezi léčenými skupinami nebyly zaznamenány žádné rozdíly v nežádoucích
účincích, krevním tlaku nebo srdečním rytmu.
Účinek jednotlivé dávky paroxetinu, silného inhibitoru CYP2D6, na farmakokinetiku karvedilolu byl hodnocen u
12 zdravých subjektů po podání jedné perorální dávky. Navzdory významnému zvýšení expozice R- a S-
karvedilolu nebyly u těchto zdravých subjektů zaznamenány žádné klinické účinky.
Při současném podávání karvedilolu a klonidinu je třeba při ukončení léčby nejprve vysadit karvedilol, a to
několik dnů před postupným snižováním dávek klonidinu.
Induktory oxidázy, např. rifampicin, mohou snižovat sérovou hladinu karvedilolu.
Při současném užívání cimetidinu může vzrůst sérová hladina karvedilolu.
Farmakodynamické interakce
Inzulin a perorální antidiabetika
Přípravky s vlastnostmi beta-blokátorů mohou zvýšit účinek inzulinu a perorálních antidiabetik na snižování
krevního cukru. Známky hypoglykémie mohou být zkresleny nebo oslabeny (zejména tachykardie). U pacientů
užívajících inzulin a perorální antidiabetika je doporučeno pravidelné sledování krevní glukózy (viz bod 4.4).
Látky snižující množství katecholaminů
Pacienti užívajících současně beta-blokátory a léky, které mohou snižovat množství katecholaminů (např. reserpin
a inhibitory MAO) mají být pečlivě sledováni pro známky hypotenze a/nebo závažné bradykardie.
Digoxin
Současné užívání beta blokátorů a digoxinu může mít za následek aditivní prodloužení času atrioventrikulárního
(AV) přenosu.
Non-dihydropyridinové blokátory kalciového kanálu, amiodaron nebo jiná antiarytmika
Při současném perorálním podávání karvedilolu a diltiazemu, amiodaronu nebo verapamilu nebo antiarytmik I.
třídy může dojít k poruše AV přenosu vzruchu (jen vzácně s hemodynamickou odezvou). Při současném podávání
karvedilolu s diltiazemem byly hlášeny izolované případy poruchy vedení vzruchu (vzácně s hemodynamickou
odezvou). Stejně jako u ostatních beta-blokátorů, pokud musí být karvedilol podáván perorálně společně s non-
dihydropyridinovými blokátory kalciových kanálů (verapamil nebo diltiazem), amiodaronem nebo jinými
antiarytmiky, doporučuje se pečlivé monitorování EKG a krevního tlaku. Tyto léky nesmí být podávány současně
intravenózně.
Klonidin
Současné užívání klonidinu s beta-blokátory může umocnit snižující účinky na krevní tlak a srdeční frekvenci.
Pokud při současném podávání beta-blokátorů a klonidinu musí být léčba ukončena, mají být jako první vysazeny
beta-blokátory. Léčba klonidinem může být ukončena o několik dní později postupným snižováním dávek.
Blokátory kalciového kanálu (viz bod 4.4)
Při současném podávání karvedilolu a diltiazemu byly pozorovány ojedinělé případy poruch převodního systému
(vzácně s hemodynamickým ohrožením). Stejně tak s jinými beta-blokátory, pokud je karvedilol podáván perorálně
spolu s blokátory kalciového kanálu typu verapamil nebo diltiazem, je doporučeno pečlivě sledovat EKG a krevní
tlak. Tyto léky nesmí být podávány současně intravenózně.
Antihypertenziva
Stejně jako jiné beta-blokátory, karvedilol může zvyšovat účinek jiných současně užívaných antihypertenziv (např.
antagonisté alfa1-receptorů) nebo léků, u nichž vzniká hypotenze jako nežádoucí účinek.
Anestetika
Při anestezii je doporučeno pečlivě monitorovat životní funkce kvůli synergnímu negativně inotropnímu, nebo
hypotenznímu účinku karvedilolu a anestetik.
Nesteroidní antirevmatika (NSAID)
Souběžné užívání NSAID a beta-adrenergních blokátorů může vést ke zvýšení krevního tlaku a snížení kontroly
krevního tlaku.
Beta-mimetika
Nekardioselektivní beta blokátory brání bronchodilatačnímu účinku bronchodilatátorů typu beta agonistů. Je
doporučeno pečlivé sledování u těchto pacientů.
Dihydropyrimidiny
Podání dihydropyridinů současně s karvedilolem by se mělo provádět za přísného dohledu, neboť byly hlášeny
případy srdečního selhání a těžké hypotenze.
Estrogeny a kortikosteroidy
Antihypertenzní účinek karvedilolu je nižší díky retenci vody a sodíku.
Ergotamin
Dochází ke zvýšení vazokonstrikce.
Látky blokující nervosvalové spoje
Nervosvalová blokace je zvýšena.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Klinické zkušenosti s použitím karvedilolu u těhotných žen dosud nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.
Karvedilol nemá být užíván v průběhu těhotenství, pokud potencionální přínos nepřevažuje potencionální riziko.
Beta blokátory obecně snižují placentární perfúzi, což může zapříčinit nitroděložní smrt plodu, nedonošení nebo
předčasný porod. Dále může dojít k různým nežádoucím účinkům na plod a novorozence (především
hypoglykémie a bradykardie). Může být zvýšené riziko srdečních a plicních komplikací v neonatálním a
postnatálním období.
Studie na zvířatech neukázaly podstatné důkazy o teratogenitě karvedilolu (viz bod 5.3).
Kojení
Studie na zvířatech ukázaly, že karvedilol nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka potkanů.
Není známo, zdali je karvedilol vylučován do lidského mléka. Většina beta-blokátorů, zejména lipofilních, se do
lidského mateřského mléka v různé míře vylučuje. Proto se v průběhu podávání karvedilolu kojení nedoporučuje.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Z důvodu individuálně variabilních reakcí (např. závratě, ospalost), může být narušena schopnost řídit, obsluhovat
stroje nebo pracovat ve výškách. Toto platí zvláště na počátku, při zvýšení dávky, při změně léčivého přípravku
nebo ve spojení s alkoholem.
4.8 Nežádoucí účinky
a) Souhrnný bezpečnostní profil
Frekvence nežádoucích účinků není závislá na dávce, kromě závratí, zrakových poruch a bradykardie.
b) Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Riziko nejzávažnějších nežádoucích reakcí spojených s karvedilolem je stejné u všech indikací. Výjimky jsou
popsány v podsekci (c).
Nežádoucí účinky jsou níže uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA a kategorií četností CIOMS: velmi
časté (≥1/10); časté (1/100 až <1/10); méně časté (1/1 000 až <1/100); vzácné (1/10 000 až < 1/1 000); velmi
vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Klinické studie
Tabulka 1 níže shrnuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s používáním karvedilolu v klíčových
klinických studiích v následujících indikacích: chronické srdeční selhání, dysfunkce levé komory srdeční po
akutním infarktu myokardu, hypertenze a dlouhodobá léčba ischemické choroby srdeční.
Tabulka 1 Nežádoucí účinky v klinických studiích
Třídy orgánových systémů podle
databáze MedDRA
Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Bronchitida, pneumonie, infekce horních cest
dýchacích, infekce močového ústrojí
Poruchy krve a lymfatického
systému
Časté Anémie
Vzácné Trombocytopenie
Velmi vzácné Leukopenie
Poruchy imunitního systému Velmi vzácné Hypersenzitivita (alergická reakce)
Poruchy metabolismu a výživy Časté Zvýšení tělesné hmotnosti, hypercholesterolémie,
narušená kontrola krevní glukózy (hyperglykémie,
hypoglykémie) u pacientů se stávajícím diabetem
Psychiatrické poruchy Časté Deprese, depresivní nálada
Méně časté Poruchy spánku
Poruchy nervového systému Velmi časté Závrať, bolest hlavy
Méně časté Presynkopa, synkopa, parestézie
Poruchy oka Časté Poruchy zraku, snížená tvorba slz (suché oči),
podráždění očí
Srdeční poruchy Velmi časté Srdeční selhání
Časté Bradykardie, hypervolémie, zavodnění organismu
Méně časté Atrioventrikulární blokáda, angina pectoris
Cévní poruchy Velmi časté Hypotenze
Časté Ortostatická hypotenze, poruchy periferního cévního
oběhu (chladné končetiny, porucha periferních cév,
zhoršení intermitentní klaudikace a Reynaudova
fenoménu)
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Časté Dyspnoe, plicní edém, astma u predisponovaných
pacientů
Vzácné Nosní kongesce
Gastrointestinální poruchy Časté Nevolnost, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břicha
Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné Zvýšení alaninaminotranferázy (ALT),
aspartátaminotransferázy (AST) a gama-
glutamyltransferázy (GMT)
Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté Kožní reakce (např. alergický exantém, dermatitida,
kopřivka, vyrážka, psoriáza, kožní léze připomínající
lišej), alopecie
Velmi vzácné Erythema multifirme, Stevens-Johnsonův syndrom,
toxická epidermální nekrolýza
Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Časté Bolest v končetinách
Poruchy ledvin a močových cest Časté Selhání ledvin a abnormální renální funkce u pacientů
s difuzní cévním onemocněním a/nebo se stávající
porucha funkce ledvin, poruchy mikce
Velmi vzácné Močová inkontinence u žen
Poruchy reprodukčního systému a
prsu
Méně časté Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Velmi časté Astenie (únava)
Časté Edém, bolest
Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny po uvedení přípravku na trh. Protože tyto nežádoucí účinky jsou hlášeny
z populace nejisté velikosti, není vždy možné jim přiřadit četnost a/nebo potvrdit kauzální vztah k expozici látce.
Poruchy metabolismu a výživy
Blokáda beta-adrenergních receptorů může způsobit manifestaci latentního diabetu, zhoršení manifestního diabetu
nebo inhibici kontraregulace hladiny glukózy v krvi.
c) Popis vybraných nežádoucích účinků
Frekvence nežádoucích účinků není závislá na dávce, kromě závratí, poruch zraku a bradykardie. Závrať,
synkopa, bolest hlavy a astenie jsou obvykle mírného charakteru a nejčastěji se objevují na začátku léčby.
U pacientů s kongestivním srdečním selháním se v průběhu titrace dávky karvedilolu může objevit zhoršení
srdečního selhání a zadržování tekutin (viz bod 4.4).
Srdeční selhání je často hlášeným nežádoucím účinkem u obou skupin pacientů léčených jak placebem, tak
karvedilolem (14,5 % respektive 15,4 % u pacientů s dysfunkcí levé komory srdeční a následujícím akutním
infarktem myokardu).
Při léčbě karvedilolem u pacientů s chronickým srdečním s nízkým krevním tlakem, ischemickou chorobou srdeční
a difuzním cévním onemocněním a/nebo se základní poruchou funkce ledvin, byla pozorována reverzibilní
zhoršení renální funkce (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve
sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na
nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky a známky
V případě předávkování může vzniknout těžká hypotenze, bradykardie, srdeční selhání, kardiogenní šok a srdeční
zástava. Mohou nastat i dechové obtíže, bronchospazmus, zvracení, poruchy vědomí a generalizované křeče.
Léčba
Pacient musí být monitorován s ohledem na výše zmíněné příznaky a známky a vhodně léčen podle nejlepšího
posouzení lékaře a v souladu se standardy péče o pacienty s předávkováním beta-blokátory (tj. atropin,
transvenózní stimulace, glukagon, inhibitory fosfodiesterázy jako např. amrinon nebo milrinon, beta-
sympatomimetika).
Poznámka:
V případě těžké intoxikace se symptomy šoku musí být podpůrná terapie antidoty prováděna po dostatečně dlouhou
dobu, neboť lze očekávat prodloužení poločasu vylučování a redistribuci karvedilolu z hlubších kompartmentů.
Trvání terapie závisí na míře předávkování; proto je nutno pokračovat v podpůrné léčbě, dokud pacient není
stabilizovaný.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: sympatolytika, alfa- a beta-blokátory
ATC kód: C07AG
Mechanismus účinku
Karvedilol je vasodilatační, neselektivní, beta-blokátor s antioxidačními vlastnostmi. Vasodilatace je
zprostředkována primárně selektivní blokádou alfa-1 adrenoreceptorů. Karvedilol snižuje periferní vaskulární
odpor rozšířením cév a potlačuje pomocí beta-blokády renin-angiotenzin-aldosteronový systém. Aktivita
plazmatického reninu je snížená a k retenci tekutin dochází jen vzácně.
Karvedilol nemá vnitřní sympatomimetickou aktivitu a má vliv na stabilizaci membrány.
Karvedilol je racemická směs 2 stereoizomerů. V živočišném modelu bylo zjištěno, že oba enantiomery mají
vlastnosti alfa-blokátoru. Inhibiční účinky jsou neselektivní pro beta1 a beta2-adrenoceptory a jsou spojeny s jeho
S(-) enantiomerem.
Karvedilol je účinný antioxidant a redukuje reaktivní kyslíkové radikály. Antioxidační vlastnosti karvedilolu a jeho
metabolitů byly prokázány ve studiích in vitro na řadě typů lidských buněk a in vivo ve studiích na zvířatech.
Karvedilol nemá nežádoucí účinky na lipidový profil. Je udržován normální poměr lipoproteinů s vysokou hustotou
k lipoproteinům s nízkou hustotou. (HDL/LDL). Není narušena iontová rovnováha.
Klinická účinnost a bezpečnost
Hypertenze
Některá omezení týkající se tradičních beta-blokátorů pravděpodobně nebudou platit pro vazodilatační beta-
blokátory, jako je karvedilol. V klinických studiích bylo prokázáno, že díky vyváženému působení na vazodilataci
a beta-blokádu nemá karvedilol u pacientů s hypertenzí snížení krevního tlaku spojeno se současným vzrůstem
celkového periferního odporu, jak bylo pozorováno u čistě beta-blokujících látek. Srdeční frekvence se účinkem
terapeutických dávek karvedilolu mírně sníží. Průtok krve ledvinami a funkce ledvin jsou zachovány. Periferní
průtok krve je zachován, a proto pocit chladných končetin (často pozorovaný při užívání čistých beta-blokátorů) je
popisován velmi zřídka.
Ischemická choroba srdeční
U pacientů s ischemickou chorobou srdeční karvedilol prokázal antiischemické a antianginózní vlastnosti, které
přetrvaly po dlouhou dobu léčby. Karvedilol snižuje komorový pre- a afterload. U pacientů s levostrannou
ventrikulární dysfunkcí nebo s chronickým srdečním selháním prokázal karvedilol příznivý účinek na
hemodynamiku a zlepšení ejekční frakce.
Chronické srdeční selhání
V klinických studiích u pacientů s chronickým srdečním selháním bylo prokázáno, že karvedilol zlepšuje funkci
levé srdeční komory, signifikantně snižuje úmrtnost a nutnost hospitalizace, zlepšuje kvalitu života a zpomaluje
progresi onemocnění. Účinek karvedilolu je závislý na dávce.
Porucha funkce ledvin
Několik otevřených studií ukázalo, že karvedilol je účinný u pacientů s renální hypertenzí. To samé platí u pacientů
s chronickým renálním selháním, pacientů na hemodialýze nebo u pacientů po transplantaci ledvin. Karvedilol vede
k postupnému snížení krevního tlaku u dialyzovaných i nedialyzovaných pacientů a hypotenzní účinek je
srovnatelný s účinkem pozorovaným u pacientů s normálními renálními funkcemi.
Na základě výsledků získaných ze srovnávacích studií u hemodyalizovaných pacientů bylo stanoveno, že
karvedilol je účinnější než blokátory kalciových kanálů a je i lépe tolerovaný.
Karvedilol snižuje morbiditu i mortalitu u dialyzovaných pacientů s dilatační kardiomyopatií. Metaanalýza
placebem kontrolovaných klinických studií zahrnující velký počet pacientů (> 4 000) s lehkou až středně těžkou
chronickou poruchou funkce ledvin potvrdila, že léčba karvedilolem u pacientů s dysfunkcí levé komory srdeční
(se symptomatickým srdečním selháním i bez něj) snižuje výskyt všech případů mortality i souvisejících příhod
srdečního selhání.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání 25mg tobolky zdravým subjektům se karvedilol rychle vstřebával s maximální plazmatickou
koncentrací Cmax 21 mg/l, které dosahoval přibližně za 1,5 hodiny (tmax). Hodnoty Cmax jsou přímo úměrné dávce.
Po perorálním podání prochází karvedilol výrazným metabolismem prvního průchodu, který vede k přibližně 25%
biologické dostupnosti karvedilolu u zdravých mužů. Karvedilol je racemát a zdá se, že S(-)-enantiomer je
metabolizován rychleji než R(+)-enantiomer, což ukazuje na absolutní perorální biologickou dostupnost 15 % u S(-
)-enantiomeru ve srovnání s 31 % u R(+)-enantiomeru. Maximální plazmatické koncentrace R-karvedilolu jsou
přibližně dvojnásobné ve srovnání s S-karvedilolem. Studie in vitro prokázaly, že karvedilol je substrátem
efluxního transportéru glykoproteinu P. Role glykoproteinu P v dispozici karvedilolu byla prokázána rovněž in
vivo u zdravých dobrovolníků. Mezi dávkou a sérovou koncentrací je lineární vztah. Potrava neovlivňuje
biologickou dostupnost ani maximální sérovou koncentraci, avšak čas k dosažení maximální koncentrace je
prodloužen.
Distribuce
Karvedilol je vysoce lipofilní, přibližně 95 % je vázáno na plazmatické proteiny. Distribuční objem je přibližně 1,- 2 l/kg a vzrůstá u pacientů s cirhózou jater. Enterohepatální cirkulace původní substance byla prokázána u zvířat.
Biotransformace
Karvedilol je v játrech rozsáhle metabolizován pomocí oxidace a konjugace na řadu metabolitů, které jsou
vylučovány hlavně žlučí. Karvedilol je metabolizován játry, především vazbou na kyselinu glukuronovou.
Demethylací a hydroxylací fenolového jádra vznikají tři aktivní metabolity s beta-blokační aktivitou. Na základě
preklinických studií má metabolit 4-hydroxyfenol přibližně 13x větší beta-blokační účinek než karvedilol. Ve
srovnání s karvedilolem vykazují tři aktivní metabolity slabou vazodilatační aktivitu. U člověka je jejich
koncentrace 10krát nižší než je hladina mateřské látky. Navíc jsou dva hydroxykarbazolové metabolity karvedilolu
extrémně účinné antioxidanty, vykazující 30-80krát větší antioxidační účinnost než karvedilol.
Farmakokinetické studie u člověka ukázaly, že oxidativní metabolismus karvedilolu je stereoselektivní. Výsledky
studie in vitro ukazují, že na oxidaci a hydroxylaci se mohou podílet odlišné izoenzymy cytochromu P450 a to
CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 a CYP1A2. Studie se zdravými dobrovolníky i pacienty ukázaly, že R-
enantiomer je převážně metabolizován pomocí CYP2D6, zatímco S-enantiomer je metabolizován hlavně CYP2Da CYP2C9.
Genetický polymorfismus
Výsledky farmakokinetických studií u člověka prokázaly, že CYP2D6 hraje hlavní roli v metabolismu R- a S-
karvedilolu. V důsledku toho dochází ke zvýšení plazmatických koncentrací R- a S-karvedilolu u pomalých
metabolizátorů CYP2D6. Důležitost genotypu CYP2D6 ve farmakokinetice R- a S-karvedilolu byla potvrzena v
populačních farmakokinetických studiích, zatímco jiné studie toto pozorování nepotvrdily. Z toho bylo vyvozeno,
že genetický polymorfismus CYP2D6 může mít omezený klinický význam.
Farmakokinetika karvedilolu je ovlivněna věkem; plazmatické koncentrace karvedilolu jsou přibližně o 50 % vyšší
u starších pacientů, než u mladých. Tato skutečnost je zohledněna v doporučeném dávkování u starších pacientů s
hypertenzí a anginou pectoris (viz.bod 4.2). Ve studii s pacienty s cirhotickým onemocněním jater byla biologická
dostupnost karvedilolu čtyřikrát větší a maximální plazmatická koncentrace pětkrát vyšší, než u zdravých jedinců.
Klinická studie prováděná u starších pacientů s hypertenzí neprokázala žádný rozdíl v profilu nežádoucích účinků v
porovnání s mladšími pacienty. Jiná klinická studie prováděná u starších pacientů s ischemickou chorobou srdeční
neprokázala žádný rozdíl v profilu nežádoucích příhod v porovnání s mladšími pacienty. Uvedený bezpečnostní
profil nebyl ověřen u ostatních skupin pacientů, u nichž je podávání karvedilolu indikováno (chronické srdeční
selhání, dysfunkce levé komory po akutním infarktu myokardu).
U některých hypertenzních pacientů se střední až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < ml/min) byly pozorovány průměrné hodnoty AUC pro karvedilol o 40-50 % vyšší ve srovnání s hypertenzními
pacienty s normální funkcí ledvin.
Rovněž hodnoty maximální plazmatické koncentrace byly u pacientů s poruchou funkce ledvin vyšší v průměru o
10-20 %. Navzdory těmto rozdílům se individuální hodnoty AUC a maximální plazmatické koncentrace mezi
oběma skupinami pacientů překrývaly z důvodu široké individuální variability v každé ze skupin. Rozdíly ve
farmakokinetice mezi oběma skupinami byly tudíž mírné a statisticky nesignifikantní. Karvedilol byl u obou skupin
pacientů dobře tolerován. U pacientů s poruchou funkce ledvin se vylučování nemetabolizované léčivé látky
ledvinami snižuje, nicméně vzhledem k minimálnímu vylučování karvedilolu ledvinami (méně než 2 % podané
dávky) jsou změny ve farmakokinetických parametrech mírné.
Eliminace
Po jednorázové perorální dávce 50 mg karvedilolu se přibližně 60 % látky vyloučí do žluči a odchází stolicí ve
formě metabolitů v průběhu 11 dnů. Po jednorázové perorální dávce se pouze asi 16 % vyloučí do moči ve formě
karvedilolu nebo jeho metabolitů. Močí se v nezměněné formě vyloučí méně než 2 % podané látky. Po
intravenózní infuzi 12,5 mg zdravým dobrovolníkům dosahuje plazmatická clearance karvedilolu 600 ml/min a
eliminační poločas přibližně 2,5 hodiny. Eliminační poločas 50mg tobolky podané stejným osobám byl 6,5 hodiny,
což odpovídá poločasu absorpce z tobolky. Po perorálním podání je celková tělesná clearance S-karvedilolu
přibližně dvojnásobná než R-karvedilolu.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Pediatrická populace
Hodnocení u pediatrických pacientů ukázalo, že clearance upravená podle tělesné hmotnosti je výrazně vyšší u
pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými.
Starší pacienti
Věk nemá žádný statisticky významný vliv na farmakokinetiku karvedilolu u pacientů s hypertenzí.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s hypertenzí a renální insuficiencí se plocha pod křivkou plazmatických koncentrací, eliminační poločas
ani maximální plazmatické koncentrace významně nemění. Renální exkrece nezměněné látky klesá u pacientů
s poruchou funkce ledvin, změny farmakokinetických parametrů jsou však mírné.
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin není potřeba upravovat dávkování karvedilolu
(viz.bod 4.2). Karvedilol se neeliminuje v průběhu dialýzy, protože neprochází dialyzační membránou,
pravděpodobně v důsledku vysoké vazby na plazmatické bílkoviny.
Porucha funkce jater
Viz body 4.3 a 4.4.
Srdeční selhání
Ve studii u 24 japonských pacientů se srdečním selháním byla významně snížená clearance R a S-karvedilolu, než
předtím u zdravých dobrovolníků. Tyto výsledky naznačují, že farmakokinetika R a S-karvedilolu je významně
změněna srdečním selháním.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Karcinogenita
Ve studiích karcinogenity prováděných na potkanech a myších v koncentracích do 75 mg/kg/den resp. mg/kg/den (38x až 100x vyšší než je doporučená maximální dávka pro člověka) nevyvolal karvedilol karcinogenní
účinek.
Mutagenita
Karvedilol neprokázal mutagenní účinky ve studiích provedených in vivo a in vitro na savcích ani na jiných
zvířecích modelech.
Fertilita
Podávání toxických dávek karvedilolu (≥ 200 mg/kg = 100krát vyšší než je doporučená maximální dávka)
dospělým samicím potkanů vedlo ke zhoršení plodnosti (slabá reprodukční aktivita, nižší výskyt žlutých tělísek a
zhoršená implantace).
Teratogenita
Ve studiích na zvířatech nebyly prokázány žádné teratogenní účinky. Dávky ≥ 60 mg/kg (30krát větší než
doporučená maximální dávka) způsobily zpomalení fyzického růstu/vývoje potomků. Dávky 200 mg/kg nebo
respektive 75 mg/kg, (38-100krát větší než doporučená maximální dávka) u potkanů a králíků působily
embryotoxicky (nikoli však teratogenně).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Atram 6,25 mg: sacharóza, povidon 30, monohydrát laktózy, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl
kroskarmelózy, magnesium-stearát, žlutý oxid železitý.
Atram 12,5 mg a Atram 25 mg: sacharóza, povidon 30, monohydrát laktózy, koloidní bezvodý oxid křemičitý,
sodná sůl kroskarmelózy, magnesium-stearát, žlutý oxid železitý, červený oxid železitý.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Druh obalu: PVC/PVDC/Al blistr, bílý, neprůhledný, příbalová informace, krabička.
Velikost balení:
Atram 6,25 mg: 15 a 30 tablet
Atram 12,5 mg: 15 a 30 tablet
Atram 25 mg: 30 a 90 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Atram 6,25 mg tablety: 77/154/03-C
Atram 12,5 mg tablety: 77/155/03-C
Atram 25 mg tablety: 77/156/03-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 16. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 9. 4.
10. DATUM REVIZE TEXTU
14. 6.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Atram 6,25 mg tablety
Atram 12,5 mg tablety
Atram 25 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje 6,25 mg carvedilolum.
Jedna tableta obsahuje 12,5 mg carvedilolum.
Jedna tableta obsahuje 25 mg carvedilolum.
Pomocné látky se známým účinkem: sacharóza, monohydrát laktózy a sodík.
Jedna tableta obsahuje 13,285 mg sacharózy, 90,193 mg laktózy a 0,232 mg sodíku.
Jedna tableta obsahuje 12,500 mg sacharózy, 84,865 mg laktózy a 0,219 mg sodíku.
Jedna tableta obsahuje 25,000 mg sacharózy, 169,730 mg laktózy a 0,437 mg sodíku.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta
Atram 6,25 mg: žluté tablety s ojedinělými skvrnami, s karate rýhou na jedné straně, s vyraženou číslicí „6“ na
straně druhé. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Atram 12,5 mg: okrové tablety s ojedinělými skvrnami, s karate rýhou na jedné straně, s vyraženou číslicí „12“ na
straně druhé. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Atram 25 mg: okrové tablety s ojedinělými skvrnami, s karate rýhou na jedné straně, s vyraženou číslicí „25“ na
straně druhé. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
- Esenciální hypertenze,
- Chronická stabilní angina pectoris,
- Přídatná léčba chronického středně těžkého až těžkého stabilizovaného srdečního selhání.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Esenciální hypertenze
Dospělí pacienti
Doporučuje se dávkování jednou denně.
Doporučená počáteční dávka je 12,5 mg 1krát denně po dobu prvních dvou dnů. Následně léčba pokračuje dávkou
25 mg 1krát denně. Je-li to nutné, může být dávka dále postupně zvyšována v intervalech nejméně dvou týdnů až
do doporučené maximální dávky 50 mg 1krát denně nebo rozděleně 2krát denně.
Karvedilol se může používat buď v monoterapii, nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy, zvláště pak
s thiazidovými diuretiky.
Starší pacienti
Doporučená počáteční dávka je 12,5 mg 1krát denně. Je-li terapeutická odezva neadekvátní, může být dávka
postupně zvyšována v intervalu nejméně dvou týdnů až na doporučenou maximální denní dávku, tj. 50 mg,
podávanou v rozdělených dávkách.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost podávání u dětí (ve věku do 18 let) nebyla stanovena.
Chronická stabilní angina pectoris
Doporučená počáteční dávka je 12,5 mg 2krát denně po dobu prvních dvou dnů. Potom je doporučené dávkování
25 mg 2krát denně. V případě nutnosti může být dávka zvýšena v odstupu minimálně dvou týdnů až do maximální
doporučované denní dávky 100 mg podávaných rozděleně (2krát denně).
Doporučovaná maximální denní dávka pro starší pacienty je 50 mg podávaných rozděleně (2krát denně).
Starší pacienti
Doporučená počáteční dávka je 12,5 mg 2krát denně po dobu dvou dnů.
Dále se v léčbě pokračuje dávkou 25 mg 2krát denně, což je doporučená maximální denní dávka.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost podávání u dětí (ve věku do 18 let) nebyla stanovena.
Chronické srdeční selhání
Dávkování musí být stanoveno pro každého pacienta individuálně a pacient musí být při postupném zvyšování
dávek pečlivě sledován lékařem.
Karvedilol se může použít jako adjuvans při léčbě standardní, avšak lze jej také použít u pacientů s intolerancí
k ACE inhibitorům, nebo u pacientů, kteří nejsou léčeni digitalisem, hydralazinem nebo nitrátovými přípravky.
U pacientů, kteří užívají uvedené léky, by se mělo před zahájením léčby karvedilolem dávkování digoxinu, diuretik
a inhibitorů ACE stabilizovat.
Doporučená počáteční dávka je 3,125 mg 2krát denně po dobu dvou týdnů. Pokud pacient toto dávkování snáší, lze
ji postupně zvýšit až na 6,25 mg 2krát denně v odstupu minimálně dvou týdnů, následně 12,5 mg 2krát denně a
potom 25 mg 2krát denně. Dávkování by se mělo zvyšovat až do nejvyšší hladiny, kterou ještě pacient snáší.
Doporučená maximální dávka je 25 mg 2krát denně u pacientů se závažným městnavým srdečným selháním a u
pacientů s lehkým až středně těžkým městnavým srdečním selháním vážících do 85 kg. U pacientů s lehkým a
středně těžkým městnavým srdečním selháním vážících nad 85 kg je maximální doporučená dávka 50 mg 2krát
denně.
Na počátku léčby, nebo při navyšování dávky může dojít k přechodnému zhoršení symptomů srdečního selhání, a
to zvláště u pacientů s těžkým srdečním selháním a/nebo u pacientů užívajících vysoké dávky diuretik. Obvykle to
nevede k nutnosti přerušit léčbu, avšak dávka by se neměla navyšovat. Lékař/kardiolog by měl pacienta sledovat
dvě hodiny po zahájení léčby karvedilolem, nebo při navýšení dávky. Před každým zvýšením dávky by se mělo
provést vyšetření kvůli možnému zhoršení symptomů srdečního selhání, nebo symptomům nadměrné vazodilatace
(např. funkce ledvin, tělesná hmotnost, krevní tlak, srdeční frekvence a srdeční rytmus). Zhoršení srdečního
selhání, nebo retence tekutin se léčí zvýšenými dávkami diuretik a dávka karvedilolu by se neměla zvyšovat, dokud
není pacient stabilizován. Pokud se objeví bradykardie nebo se prodlouží vedení AV, měla by se nejdříve sledovat
hladina digoxinu. Někdy může být nutné snížit dávku karvedilolu, nebo léčbu dočasně zcela přerušit. Ale i
v takových případech se může často v titraci dávky karvedilolu úspěšně pokračovat.
Při titraci dávky by se měla pravidelně sledovat funkce ledvin, trombocyty a glukóza (v případě inzulin
nondependentní diabetes mellitus (NIDDM) nebo při inzulindependentní diabetes mellitus (IDDM). Nicméně po
titraci dávky se může frekvence sledování snížit.
Jestliže bylo podávání karvedilolu přerušeno po dobu delší než dva týdny, měla by se léčba znovu zahájit dávkou
3,125 mg 2krát denně a zvyšovat postupně v souladu s výše uvedenými doporučeními.
Starší pacienti
Starší pacienti by měli být sledováni pečlivěji, neboť mohou být na účinky karvedilolu citlivější.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost podávání u dětí (ve věku do 18 let) nebyla stanovena.
Porucha funkce jater
Karvedilol by se neměl používat u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (viz bod 4.3). U středně závažné poruchy
funkce jater může být nutná úprava dávkování.
Porucha funkce ledvin
Dávka se musí stanovit individuálně pro každého pacienta, avšak podle farmakokinetických parametrů neexistuje
žádný důkaz toho, že by byla u pacientů se selháním ledvin nutná úprava dávkování karvedilolu.
Přerušení léčby
Použití karvedilolu by se nemělo přerušovat náhle, zvláště pak ne u pacientů s ischemickou chorobou srdeční.
Léčba by se měla ukončovat postupně po dobu 7-10 dní, např. půlením denní dávky každý třetí den.
Způsob podání
Tablety se užívají s jídlem a zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny.
4.3 Kontraindikace
Léčivý přípravek Atram je kontraindikován u pacientů s:
- hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
- nestabilním nebo dekompenzovaným srdečním selháním patřícím do skupiny NYHA IV podle klasifikace
New York Heart Association, vyžadujícím intravenosní inotropní podporu;
- klinicky manifestní dysfunkcí jater.
Stejně tak jako jiné beta-blokátory je Atram kontraindikován u pacientů s:
- bronchospasmem nebo astmatem v anamnéze;
- A-V blokádou 2. a 3. stupně (pokud není implantován trvalý kardiostimulátor);
- těžkou bradykardií (< 50 TF);
- kardiogenním šokem;
- syndromem dysfunkce sinusového uzlu (včetně sinoatriálního bloku);
- těžkou hypotenzí (systolický krevní tlak < 85 mmHg);
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Chronické městnavé srdeční selhání
U pacientů s městnavým srdečním selháním může dojít během zvyšování dávek karvedilolu k prohloubení
srdečního selhání nebo retence tekutin. Pokud se tyto příznaky objeví, má se zvýšit dávka diuretik a dokud se
klinický stav nestabilizuje, nemá se zvyšovat dávka karvedilolu. V některých případech může být nutné snížit
dávku karvedilolu nebo, ve vzácných případech, jeho užívání dočasně přerušit. Takovéto komplikace ovšem
nevylučují další úspěšnou vzestupnou titraci karvedilolu.
U pacientů s chronickým srdečním selháním léčených digoxinem, diuretiky a/nebo ACE inhibitory je nutno
karvedilol používat opatrně, protože digoxin a karvedilol zpomalují atrioventrikulární vedení (viz bod 4.5).
Funkce ledvin u městnavého srdečního selhání
K reverzibilnímu zhoršení funkce ledvin může dojít při terapii karvedilolem u pacientů s chronickým srdečním
selháním s nízkým krevním tlakem (systolický TK < 100 mmHg), ischemickou srdeční chorobou a difúzním
cévním onemocněním a/nebo u pacientů trpících nedostatečností ledvin.
U pacientů s chronickým srdečním selháním s těmito rizikovými faktory by měly být během zvyšování dávky
pečlivě sledovány funkce ledvin a podávání léku by mělo být přerušeno nebo dávkování sníženo, jakmile se objeví
zhoršení funkce ledvin.
Dysfunkce levé komory srdeční po akutním infarktu myokardu
Před zahájením léčby karvedilolem musí být pacient klinicky stabilní a měl by užívat ACE inhibitory nejméně hodin. Dávkování ACE inhibitoru by mělo být stabilní po dobu nejméně 48 hodin.
Chronická obstrukční onemocnění plic
U pacientů s chronickým obstrukčním onemocněním plic s bronchospastickou složkou, kteří nejsou léčeni
perorálními nebo inhalačními léky, by měl být karvedilol používán s opatrností a jen tehdy, pokud předpokládaný
přínos převažuje nad potenciálním rizikem.
U pacientů se sklonem k bronchospazmu mohou nastat poruchy dýchání, jako následek možného zvýšení odporu v
dýchacích cestách. Pacient musí být při zahájení léčby a během zvyšování dávek karvedilolu sledován a při
náznaku bronchospazmu během léčby musí být dávka karvedilolu snížena.
Diabetes
Opatrnosti je třeba při podávání karvedilolu u pacientů s diabetem mellitem, protože může být spojeno se
zhoršením kontroly glykemie, nebo první příznaky akutní hypoglykémie mohou být maskovány nebo oslabeny.
Proto se vyžaduje pravidelné monitorování hladiny krevní glukózy u diabetiků na začátku terapie karvedilolem,
nebo při zvyšování dávky a úprava případné hypoglykémie (viz body 4.4 a 4.5).
Periferní cévní onemocnění a Raynaudův fenomén
Karvedilol je nutno používat s opatrností u pacientů s periferním cévním onemocněním (např. Raynaudův
fenomén), neboť beta-blokátory mohou vyvolat nebo zhoršit symptomy arteriální insuficience.
Tyreotoxikóza
Karvedilol, stejně jako ostatní beta-blokátory, může maskovat symptomy tyreotoxikózy.
Bradykardie
Karvedilol může způsobit bradykardii. Sníží-li se tepová frekvence pod 55 tepů za minutu, musí se dávkování
karvedilolu snížit.
Hypersenzitivita
Opatrnost je třeba při podávání karvedilolu pacientům, kteří mají v anamnéze vážné projevy hypersenzitivní reakce
a u pacientů, kteří se podrobují desenzibilizační terapii, neboť beta-blokátory mohou zvýšit jak citlivost k
alergenům, tak i možnost rozvoje závažného anafylaktického šoku.
Závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR)
Během léčby karvedilolem byly velmi vzácně hlášeny případy závažných kožních nežádoucích účinků, jako je
toxická epidermální nekrolýza (TEN) a Stevens-Johnsonův syndrom (viz bod 4.8). Karvedilol je nutné u pacientů,
u kterých se objeví závažné kožní nežádoucí účinky, které by mohly souviset s podáváním karvedilolu, trvale
vysadit.
Psoriáza
Pacienti, kteří mají v anamnéze onemocnění lupénkou spojené s terapií beta-blokátory, mohou užívat karvedilol
pouze po zvážení poměru rizika a přínosu léčby.
Interakce s jinými léčivými přípravky
Bylo hlášeno mnoho důležitých farmakokinetických a farmakodynamických interakcí (např. s digoxinem,
cyklosporinem, rifampicinem, anestetiky, antiarytmiky) (další informace viz bod 4.5).
Anestezie a chirurgické zákroky
Opatrnost je nutná u pacientů podstupujících chirurgický zákrok, neboť dochází k synergickému působení
negativně inotropního účinku karvedilolu a anestetik.
Feochromocytom
U pacientů s feochromocytem je nutno podat alfa-blokátor před použitím beta-blokátoru. Přesto že karvedilol má
jak alfa- tak beta-blokující farmakologický účinek, nejsou žádné zkušenosti s jeho používáním za těchto podmínek.
Proto je při podávání karvedilolu pacientům, u nichž je podezření na feochromocytom, nutná opatrnost.
Prinzmetalova variantní angina
Léky s neselektivní beta-blokující aktivitou mohou vyvolat bolesti na prsou u pacientů s Prinzmetalovou anginou
pectoris. U těchto pacientů nejsou žádné klinické zkušenosti s podáváním karvedilolu, nicméně alfa-blokující
účinek karvedilolu by mohl těmto symptomům zabránit. V každém případě je nutno dát pozor při podávání
karvedilolu pacientům s podezřením na Printzmetalovu anginu pectoris.
Kontaktní čočky
Stejně jako u jiných beta-blokátorů si pacienti, kteří používají kontaktní čočky, musí být vědomi možnosti snížené
tvorby slz.
Příznaky z vysazení
Léčba karvedilolem (stejně jako jinými beta-blokátory) nesmí být přerušena náhle, a to zvláště u pacientů trpících
ischemickou chorobou srdeční. Vysazení karvedilolu musí být u těchto pacientů postupné (v průběhu 2 týdnů).
Sacharóza
Tento léčivý přípravek obsahuje sacharózu. Pacienti s vrozenými problémy intolerance fruktózy, malabsorpcí
glukózo-galaktózy nebo sacharózo-izomaltázovou nedostatečností, by tento přípravek neměli užívat.
Monohydrát laktózy
Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí galaktózy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě
„bez sodíku“.
Karvediol se musí používat s opatrností u pacientů s labilní nebo sekundární hypertenzí.
Opatrnosti je třeba u pacientů trpících depresí a onemocněním myasthenia gravis.
Zvláštní skupiny pacientů
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost karvedilolu u pacientů do 18 let věku nebyla stanovena (viz bod 4.2).
Starší pacienti
Studie hodnotící starší pacienty s hypertenzí neprokázaly žádný rozdíl v profilu nežádoucích účinků ve srovnání s
mladšími pacienty. Další studie, do které byli zahrnuti pacienti s ischemickou chorobou srdeční, neprokázala žádný
rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků oproti mladším pacientům. U starších pacientů proto není nutná žádná
úprava úvodní dávky (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Při chronické léčbě karvedilolem je autoregulační přívod krve do ledvin zachován a glomerulární filtrace
nezměněna. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování
karvedilolu (viz bod 4.2).
Porucha funkce jater
Karvedilol je kontraindikován u pacientů s klinicky manifestní poruchou funkce jater (viz bod 4.3).
Farmakokinetická studie u pacientů s cirhózou prokázala, že expozice (AUC) karvedilolu je u pacientů s poruchou
funkce jater zvýšena 6,8násobně ve srovnání se zdravými subjekty.
Diabetes
Beta-blokátory mohou zvyšovat inzulinovou rezistenci a maskovat příznaky hypoglykemie. Mnoho studií však
prokázalo, že vazodilatační beta-blokátory (jako karvedilol) jsou spojovány s prospěšnými účinky na glykemický a
lipidový profil.
Karvedilol vykazuje mírné inzulin-senzitizační vlastnosti a může ulevovat od některých příznaků metabolického
syndromu.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakokinetické interakce
Účinky karvedilolu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Karvedilol je substrát stejně tak jako inhibitor glykoproteinu P. Proto biologická dostupnost látek přenášených
glykoproteinem P může být zvýšena díky lékům podávaným současně s karvedilolem. Kromě toho může být
biologická dostupnost karvedilolu pozměněna induktory nebo inhibitory glykoproteinu P.
Digoxin
V některých studiích u zdravých subjektů a u pacientů se srdečním selháním byla prokázána zvýšená expozice
digoxinu až o 20 %. U mužů byly pozorovány větší účinky než už žen. Doporučuje se proto zvýšené sledování
hladin digoxinu na začátku, při titrování a při přerušení léčby karvedilolem (viz bod 4.4). Karvedilol nemá žádný
vliv na digoxin podávaný intravenózně.
Cyklosporin
Dvě studie provedené u pacientů po transplantaci ledvin a srdce, kteří užívali cyklosporin perorálně, ukázaly
zvýšení plazmatické koncentrace cyklosporinu po zahájení užívání karvedilolu. Zdá se, že karvedilol zvyšuje
expozici perorálnímu cyklosporinu o přibližně 10 až 20 %. Pro udržení terapeutických hladin cyklosporinu byla
potřeba u přibližně 30 % pacientů redukce dávky cyklosporinu, zatímco u ostatních pacientů nebyla žádná úprava
dávkování nutná. U těchto pacientů byla dávka snížena přibližně o 20 %. Mechanismus této interakce není znám,
ale může se na ní podílet inhibice intestinálního glykoproteinu P. Vzhledem k široké interindividuální variabilitě,
hladin cyklosporinu je doporučeno přísně kontrolovat koncentrace cyklosporinu po zahájení terapie karvedilolem a
vhodně upravit dávky cyklosporinu. V případě intravenózního podávání cyklosporinu není interakce očekávána.
Účinky jiných léků na farmakokinetiku karvedilolu
Inhibitory i induktory CYP2D6 a CYP2C9 mohou modifikovat systémový a/nebo presystémový metabolismus
karvedilolu stereoselektivně, což vede ke zvýšení nebo snížení plazmatických koncentrací R- a S-karvedilolu (viz
bod 5.1). Některé případy pozorované u pacientů nebo u zdravých subjektů jsou zaznamenány níže, avšak seznam
není úplný.
Amiodaron
Studie in vitro na lidských jaterních mikrozomech prokázaly, že amiodaron a desethylamiodaron inhibují oxidaci
R- a S-karvedilolu. Minimální koncentrace R- a S-karvedilolu byly výrazně zvýšené (2,2násobně) u pacientů se
srdečním selháním, kteří dostávali karvedilol a amiodaron současně, ve srovnání s pacienty užívajícími karvedilol v
monoterapii. Účinky na S-karvedilol byly připisovány desethylamiodaronu, metabolitu amiodaronu, což je silný
inhibitor CYP2C9. U pacientů léčených kombinací karvedilolu a amiodaronu se doporučuje monitorování aktivity
blokády beta-adrenergních receptorů.
Rifampicin
Ve studii u 12 zdravých subjektů současné podávání rifampicinu snížilo plazmatické hladiny karvedilolu o
přibližně 60 % a také snížilo hypotenzní účinek karvedilolu na systolický krevní tlak. Mechanismus této interakce
není znám, ale může být způsoben indukcí intestinálního glykoproteinu P rifampicinem. U pacientů léčených
současně karvedilolem a rifampicinem je proto třeba pečlivě monitorovat aktivitu blokády beta-adrenergních
receptorů.
Fluoxetin a paroxetin
V randomizované, zkřížené studii s 10 pacienty se srdečním selháním, mělo současné podání fluoxetinu, silného
inhibitoru CYP2D6, za výsledek stereoselektivní inhibici metabolismu karvedilolu spolu se 77% zvýšením
průměru AUC R(+) enantiomeru a statisticky nevýznamnému 35% zvýšení AUC S(-) enantiomeru ve srovnání s
placebovou skupinou. Nicméně, mezi léčenými skupinami nebyly zaznamenány žádné rozdíly v nežádoucích
účincích, krevním tlaku nebo srdečním rytmu.
Účinek jednotlivé dávky paroxetinu, silného inhibitoru CYP2D6, na farmakokinetiku karvedilolu byl hodnocen u
12 zdravých subjektů po podání jedné perorální dávky. Navzdory významnému zvýšení expozice R- a S-
karvedilolu nebyly u těchto zdravých subjektů zaznamenány žádné klinické účinky.
Při současném podávání karvedilolu a klonidinu je třeba při ukončení léčby nejprve vysadit karvedilol, a to
několik dnů před postupným snižováním dávek klonidinu.
Induktory oxidázy, např. rifampicin, mohou snižovat sérovou hladinu karvedilolu.
Při současném užívání cimetidinu může vzrůst sérová hladina karvedilolu.
Farmakodynamické interakce
Inzulin a perorální antidiabetika
Přípravky s vlastnostmi beta-blokátorů mohou zvýšit účinek inzulinu a perorálních antidiabetik na snižování
krevního cukru. Známky hypoglykémie mohou být zkresleny nebo oslabeny (zejména tachykardie). U pacientů
užívajících inzulin a perorální antidiabetika je doporučeno pravidelné sledování krevní glukózy (viz bod 4.4).
Látky snižující množství katecholaminů
Pacienti užívajících současně beta-blokátory a léky, které mohou snižovat množství katecholaminů (např. reserpin
a inhibitory MAO) mají být pečlivě sledováni pro známky hypotenze a/nebo závažné bradykardie.
Digoxin
Současné užívání beta blokátorů a digoxinu může mít za následek aditivní prodloužení času atrioventrikulárního
(AV) přenosu.
Non-dihydropyridinové blokátory kalciového kanálu, amiodaron nebo jiná antiarytmika
Při současném perorálním podávání karvedilolu a diltiazemu, amiodaronu nebo verapamilu nebo antiarytmik I.
třídy může dojít k poruše AV přenosu vzruchu (jen vzácně s hemodynamickou odezvou). Při současném podávání
karvedilolu s diltiazemem byly hlášeny izolované případy poruchy vedení vzruchu (vzácně s hemodynamickou
odezvou). Stejně jako u ostatních beta-blokátorů, pokud musí být karvedilol podáván perorálně společně s non-
dihydropyridinovými blokátory kalciových kanálů (verapamil nebo diltiazem), amiodaronem nebo jinými
antiarytmiky, doporučuje se pečlivé monitorování EKG a krevního tlaku. Tyto léky nesmí být podávány současně
intravenózně.
Klonidin
Současné užívání klonidinu s beta-blokátory může umocnit snižující účinky na krevní tlak a srdeční frekvenci.
Pokud při současném podávání beta-blokátorů a klonidinu musí být léčba ukončena, mají být jako první vysazeny
beta-blokátory. Léčba klonidinem může být ukončena o několik dní později postupným snižováním dávek.
Blokátory kalciového kanálu (viz bod 4.4)
Při současném podávání karvedilolu a diltiazemu byly pozorovány ojedinělé případy poruch převodního systému
(vzácně s hemodynamickým ohrožením). Stejně tak s jinými beta-blokátory, pokud je karvedilol podáván perorálně
spolu s blokátory kalciového kanálu typu verapamil nebo diltiazem, je doporučeno pečlivě sledovat EKG a krevní
tlak. Tyto léky nesmí být podávány současně intravenózně.
Antihypertenziva
Stejně jako jiné beta-blokátory, karvedilol může zvyšovat účinek jiných současně užívaných antihypertenziv (např.
antagonisté alfa1-receptorů) nebo léků, u nichž vzniká hypotenze jako nežádoucí účinek.
Anestetika
Při anestezii je doporučeno pečlivě monitorovat životní funkce kvůli synergnímu negativně inotropnímu, nebo
hypotenznímu účinku karvedilolu a anestetik.
Nesteroidní antirevmatika (NSAID)
Souběžné užívání NSAID a beta-adrenergních blokátorů může vést ke zvýšení krevního tlaku a snížení kontroly
krevního tlaku.
Beta-mimetika
Nekardioselektivní beta blokátory brání bronchodilatačnímu účinku bronchodilatátorů typu beta agonistů. Je
doporučeno pečlivé sledování u těchto pacientů.
Dihydropyrimidiny
Podání dihydropyridinů současně s karvedilolem by se mělo provádět za přísného dohledu, neboť byly hlášeny
případy srdečního selhání a těžké hypotenze.
Estrogeny a kortikosteroidy
Antihypertenzní účinek karvedilolu je nižší díky retenci vody a sodíku.
Ergotamin
Dochází ke zvýšení vazokonstrikce.
Látky blokující nervosvalové spoje
Nervosvalová blokace je zvýšena.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Klinické zkušenosti s použitím karvedilolu u těhotných žen dosud nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.
Karvedilol nemá být užíván v průběhu těhotenství, pokud potencionální přínos nepřevažuje potencionální riziko.
Beta blokátory obecně snižují placentární perfúzi, což může zapříčinit nitroděložní smrt plodu, nedonošení nebo
předčasný porod. Dále může dojít k různým nežádoucím účinkům na plod a novorozence (především
hypoglykémie a bradykardie). Může být zvýšené riziko srdečních a plicních komplikací v neonatálním a
postnatálním období.
Studie na zvířatech neukázaly podstatné důkazy o teratogenitě karvedilolu (viz bod 5.3).
Kojení
Studie na zvířatech ukázaly, že karvedilol nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka potkanů.
Není známo, zdali je karvedilol vylučován do lidského mléka. Většina beta-blokátorů, zejména lipofilních, se do
lidského mateřského mléka v různé míře vylučuje. Proto se v průběhu podávání karvedilolu kojení nedoporučuje.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Z důvodu individuálně variabilních reakcí (např. závratě, ospalost), může být narušena schopnost řídit, obsluhovat
stroje nebo pracovat ve výškách. Toto platí zvláště na počátku, při zvýšení dávky, při změně léčivého přípravku
nebo ve spojení s alkoholem.
4.8 Nežádoucí účinky
a) Souhrnný bezpečnostní profil
Frekvence nežádoucích účinků není závislá na dávce, kromě závratí, zrakových poruch a bradykardie.
b) Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Riziko nejzávažnějších nežádoucích reakcí spojených s karvedilolem je stejné u všech indikací. Výjimky jsou
popsány v podsekci (c).
Nežádoucí účinky jsou níže uvedeny podle tříd orgánových systémů MedDRA a kategorií četností CIOMS: velmi
časté (≥1/10); časté (1/100 až <1/10); méně časté (1/1 000 až <1/100); vzácné (1/10 000 až < 1/1 000); velmi
vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Klinické studie
Tabulka 1 níže shrnuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny v souvislosti s používáním karvedilolu v klíčových
klinických studiích v následujících indikacích: chronické srdeční selhání, dysfunkce levé komory srdeční po
akutním infarktu myokardu, hypertenze a dlouhodobá léčba ischemické choroby srdeční.
Tabulka 1 Nežádoucí účinky v klinických studiích
Třídy orgánových systémů podle
databáze MedDRA
Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Bronchitida, pneumonie, infekce horních cest
dýchacích, infekce močového ústrojí
Poruchy krve a lymfatického
systému
Časté Anémie
Vzácné Trombocytopenie
Velmi vzácné Leukopenie
Poruchy imunitního systému Velmi vzácné Hypersenzitivita (alergická reakce)
Poruchy metabolismu a výživy Časté Zvýšení tělesné hmotnosti, hypercholesterolémie,
narušená kontrola krevní glukózy (hyperglykémie,
hypoglykémie) u pacientů se stávajícím diabetem
Psychiatrické poruchy Časté Deprese, depresivní nálada
Méně časté Poruchy spánku
Poruchy nervového systému Velmi časté Závrať, bolest hlavy
Méně časté Presynkopa, synkopa, parestézie
Poruchy oka Časté Poruchy zraku, snížená tvorba slz (suché oči),
podráždění očí
Srdeční poruchy Velmi časté Srdeční selhání
Časté Bradykardie, hypervolémie, zavodnění organismu
Méně časté Atrioventrikulární blokáda, angina pectoris
Cévní poruchy Velmi časté Hypotenze
Časté Ortostatická hypotenze, poruchy periferního cévního
oběhu (chladné končetiny, porucha periferních cév,
zhoršení intermitentní klaudikace a Reynaudova
fenoménu)
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Časté Dyspnoe, plicní edém, astma u predisponovaných
pacientů
Vzácné Nosní kongesce
Gastrointestinální poruchy Časté Nevolnost, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest břicha
Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné Zvýšení alaninaminotranferázy (ALT),
aspartátaminotransferázy (AST) a gama-
glutamyltransferázy (GMT)
Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté Kožní reakce (např. alergický exantém, dermatitida,
kopřivka, vyrážka, psoriáza, kožní léze připomínající
lišej), alopecie
Velmi vzácné Erythema multifirme, Stevens-Johnsonův syndrom,
toxická epidermální nekrolýza
Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Časté Bolest v končetinách
Poruchy ledvin a močových cest Časté Selhání ledvin a abnormální renální funkce u pacientů
s difuzní cévním onemocněním a/nebo se stávající
porucha funkce ledvin, poruchy mikce
Velmi vzácné Močová inkontinence u žen
Poruchy reprodukčního systému a
prsu
Méně časté Erektilní dysfunkce
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Velmi časté Astenie (únava)
Časté Edém, bolest
Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny po uvedení přípravku na trh. Protože tyto nežádoucí účinky jsou hlášeny
z populace nejisté velikosti, není vždy možné jim přiřadit četnost a/nebo potvrdit kauzální vztah k expozici látce.
Poruchy metabolismu a výživy
Blokáda beta-adrenergních receptorů může způsobit manifestaci latentního diabetu, zhoršení manifestního diabetu
nebo inhibici kontraregulace hladiny glukózy v krvi.
c) Popis vybraných nežádoucích účinků
Frekvence nežádoucích účinků není závislá na dávce, kromě závratí, poruch zraku a bradykardie. Závrať,
synkopa, bolest hlavy a astenie jsou obvykle mírného charakteru a nejčastěji se objevují na začátku léčby.
U pacientů s kongestivním srdečním selháním se v průběhu titrace dávky karvedilolu může objevit zhoršení
srdečního selhání a zadržování tekutin (viz bod 4.4).
Srdeční selhání je často hlášeným nežádoucím účinkem u obou skupin pacientů léčených jak placebem, tak
karvedilolem (14,5 % respektive 15,4 % u pacientů s dysfunkcí levé komory srdeční a následujícím akutním
infarktem myokardu).
Při léčbě karvedilolem u pacientů s chronickým srdečním s nízkým krevním tlakem, ischemickou chorobou srdeční
a difuzním cévním onemocněním a/nebo se základní poruchou funkce ledvin, byla pozorována reverzibilní
zhoršení renální funkce (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve
sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na
nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky a známky
V případě předávkování může vzniknout těžká hypotenze, bradykardie, srdeční selhání, kardiogenní šok a srdeční
zástava. Mohou nastat i dechové obtíže, bronchospazmus, zvracení, poruchy vědomí a generalizované křeče.
Léčba
Pacient musí být monitorován s ohledem na výše zmíněné příznaky a známky a vhodně léčen podle nejlepšího
posouzení lékaře a v souladu se standardy péče o pacienty s předávkováním beta-blokátory (tj. atropin,
transvenózní stimulace, glukagon, inhibitory fosfodiesterázy jako např. amrinon nebo milrinon, beta-
sympatomimetika).
Poznámka:
V případě těžké intoxikace se symptomy šoku musí být podpůrná terapie antidoty prováděna po dostatečně dlouhou
dobu, neboť lze očekávat prodloužení poločasu vylučování a redistribuci karvedilolu z hlubších kompartmentů.
Trvání terapie závisí na míře předávkování; proto je nutno pokračovat v podpůrné léčbě, dokud pacient není
stabilizovaný.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: sympatolytika, alfa- a beta-blokátory
ATC kód: C07AG
Mechanismus účinku
Karvedilol je vasodilatační, neselektivní, beta-blokátor s antioxidačními vlastnostmi. Vasodilatace je
zprostředkována primárně selektivní blokádou alfa-1 adrenoreceptorů. Karvedilol snižuje periferní vaskulární
odpor rozšířením cév a potlačuje pomocí beta-blokády renin-angiotenzin-aldosteronový systém. Aktivita
plazmatického reninu je snížená a k retenci tekutin dochází jen vzácně.
Karvedilol nemá vnitřní sympatomimetickou aktivitu a má vliv na stabilizaci membrány.
Karvedilol je racemická směs 2 stereoizomerů. V živočišném modelu bylo zjištěno, že oba enantiomery mají
vlastnosti alfa-blokátoru. Inhibiční účinky jsou neselektivní pro beta1 a beta2-adrenoceptory a jsou spojeny s jeho
S(-) enantiomerem.
Karvedilol je účinný antioxidant a redukuje reaktivní kyslíkové radikály. Antioxidační vlastnosti karvedilolu a jeho
metabolitů byly prokázány ve studiích in vitro na řadě typů lidských buněk a in vivo ve studiích na zvířatech.
Karvedilol nemá nežádoucí účinky na lipidový profil. Je udržován normální poměr lipoproteinů s vysokou hustotou
k lipoproteinům s nízkou hustotou. (HDL/LDL). Není narušena iontová rovnováha.
Klinická účinnost a bezpečnost
Hypertenze
Některá omezení týkající se tradičních beta-blokátorů pravděpodobně nebudou platit pro vazodilatační beta-
blokátory, jako je karvedilol. V klinických studiích bylo prokázáno, že díky vyváženému působení na vazodilataci
a beta-blokádu nemá karvedilol u pacientů s hypertenzí snížení krevního tlaku spojeno se současným vzrůstem
celkového periferního odporu, jak bylo pozorováno u čistě beta-blokujících látek. Srdeční frekvence se účinkem
terapeutických dávek karvedilolu mírně sníží. Průtok krve ledvinami a funkce ledvin jsou zachovány. Periferní
průtok krve je zachován, a proto pocit chladných končetin (často pozorovaný při užívání čistých beta-blokátorů) je
popisován velmi zřídka.
Ischemická choroba srdeční
U pacientů s ischemickou chorobou srdeční karvedilol prokázal antiischemické a antianginózní vlastnosti, které
přetrvaly po dlouhou dobu léčby. Karvedilol snižuje komorový pre- a afterload. U pacientů s levostrannou
ventrikulární dysfunkcí nebo s chronickým srdečním selháním prokázal karvedilol příznivý účinek na
hemodynamiku a zlepšení ejekční frakce.
Chronické srdeční selhání
V klinických studiích u pacientů s chronickým srdečním selháním bylo prokázáno, že karvedilol zlepšuje funkci
levé srdeční komory, signifikantně snižuje úmrtnost a nutnost hospitalizace, zlepšuje kvalitu života a zpomaluje
progresi onemocnění. Účinek karvedilolu je závislý na dávce.
Porucha funkce ledvin
Několik otevřených studií ukázalo, že karvedilol je účinný u pacientů s renální hypertenzí. To samé platí u pacientů
s chronickým renálním selháním, pacientů na hemodialýze nebo u pacientů po transplantaci ledvin. Karvedilol vede
k postupnému snížení krevního tlaku u dialyzovaných i nedialyzovaných pacientů a hypotenzní účinek je
srovnatelný s účinkem pozorovaným u pacientů s normálními renálními funkcemi.
Na základě výsledků získaných ze srovnávacích studií u hemodyalizovaných pacientů bylo stanoveno, že
karvedilol je účinnější než blokátory kalciových kanálů a je i lépe tolerovaný.
Karvedilol snižuje morbiditu i mortalitu u dialyzovaných pacientů s dilatační kardiomyopatií. Metaanalýza
placebem kontrolovaných klinických studií zahrnující velký počet pacientů (> 4 000) s lehkou až středně těžkou
chronickou poruchou funkce ledvin potvrdila, že léčba karvedilolem u pacientů s dysfunkcí levé komory srdeční
(se symptomatickým srdečním selháním i bez něj) snižuje výskyt všech případů mortality i souvisejících příhod
srdečního selhání.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání 25mg tobolky zdravým subjektům se karvedilol rychle vstřebával s maximální plazmatickou
koncentrací Cmax 21 mg/l, které dosahoval přibližně za 1,5 hodiny (tmax). Hodnoty Cmax jsou přímo úměrné dávce.
Po perorálním podání prochází karvedilol výrazným metabolismem prvního průchodu, který vede k přibližně 25%
biologické dostupnosti karvedilolu u zdravých mužů. Karvedilol je racemát a zdá se, že S(-)-enantiomer je
metabolizován rychleji než R(+)-enantiomer, což ukazuje na absolutní perorální biologickou dostupnost 15 % u S(-
)-enantiomeru ve srovnání s 31 % u R(+)-enantiomeru. Maximální plazmatické koncentrace R-karvedilolu jsou
přibližně dvojnásobné ve srovnání s S-karvedilolem. Studie in vitro prokázaly, že karvedilol je substrátem
efluxního transportéru glykoproteinu P. Role glykoproteinu P v dispozici karvedilolu byla prokázána rovněž in
vivo u zdravých dobrovolníků. Mezi dávkou a sérovou koncentrací je lineární vztah. Potrava neovlivňuje
biologickou dostupnost ani maximální sérovou koncentraci, avšak čas k dosažení maximální koncentrace je
prodloužen.
Distribuce
Karvedilol je vysoce lipofilní, přibližně 95 % je vázáno na plazmatické proteiny. Distribuční objem je přibližně 1,- 2 l/kg a vzrůstá u pacientů s cirhózou jater. Enterohepatální cirkulace původní substance byla prokázána u zvířat.
Biotransformace
Karvedilol je v játrech rozsáhle metabolizován pomocí oxidace a konjugace na řadu metabolitů, které jsou
vylučovány hlavně žlučí. Karvedilol je metabolizován játry, především vazbou na kyselinu glukuronovou.
Demethylací a hydroxylací fenolového jádra vznikají tři aktivní metabolity s beta-blokační aktivitou. Na základě
preklinických studií má metabolit 4-hydroxyfenol přibližně 13x větší beta-blokační účinek než karvedilol. Ve
srovnání s karvedilolem vykazují tři aktivní metabolity slabou vazodilatační aktivitu. U člověka je jejich
koncentrace 10krát nižší než je hladina mateřské látky. Navíc jsou dva hydroxykarbazolové metabolity karvedilolu
extrémně účinné antioxidanty, vykazující 30-80krát větší antioxidační účinnost než karvedilol.
Farmakokinetické studie u člověka ukázaly, že oxidativní metabolismus karvedilolu je stereoselektivní. Výsledky
studie in vitro ukazují, že na oxidaci a hydroxylaci se mohou podílet odlišné izoenzymy cytochromu P450 a to
CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 a CYP1A2. Studie se zdravými dobrovolníky i pacienty ukázaly, že R-
enantiomer je převážně metabolizován pomocí CYP2D6, zatímco S-enantiomer je metabolizován hlavně CYP2Da CYP2C9.
Genetický polymorfismus
Výsledky farmakokinetických studií u člověka prokázaly, že CYP2D6 hraje hlavní roli v metabolismu R- a S-
karvedilolu. V důsledku toho dochází ke zvýšení plazmatických koncentrací R- a S-karvedilolu u pomalých
metabolizátorů CYP2D6. Důležitost genotypu CYP2D6 ve farmakokinetice R- a S-karvedilolu byla potvrzena v
populačních farmakokinetických studiích, zatímco jiné studie toto pozorování nepotvrdily. Z toho bylo vyvozeno,
že genetický polymorfismus CYP2D6 může mít omezený klinický význam.
Farmakokinetika karvedilolu je ovlivněna věkem; plazmatické koncentrace karvedilolu jsou přibližně o 50 % vyšší
u starších pacientů, než u mladých. Tato skutečnost je zohledněna v doporučeném dávkování u starších pacientů s
hypertenzí a anginou pectoris (viz.bod 4.2). Ve studii s pacienty s cirhotickým onemocněním jater byla biologická
dostupnost karvedilolu čtyřikrát větší a maximální plazmatická koncentrace pětkrát vyšší, než u zdravých jedinců.
Klinická studie prováděná u starších pacientů s hypertenzí neprokázala žádný rozdíl v profilu nežádoucích účinků v
porovnání s mladšími pacienty. Jiná klinická studie prováděná u starších pacientů s ischemickou chorobou srdeční
neprokázala žádný rozdíl v profilu nežádoucích příhod v porovnání s mladšími pacienty. Uvedený bezpečnostní
profil nebyl ověřen u ostatních skupin pacientů, u nichž je podávání karvedilolu indikováno (chronické srdeční
selhání, dysfunkce levé komory po akutním infarktu myokardu).
U některých hypertenzních pacientů se střední až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < ml/min) byly pozorovány průměrné hodnoty AUC pro karvedilol o 40-50 % vyšší ve srovnání s hypertenzními
pacienty s normální funkcí ledvin.
Rovněž hodnoty maximální plazmatické koncentrace byly u pacientů s poruchou funkce ledvin vyšší v průměru o
10-20 %. Navzdory těmto rozdílům se individuální hodnoty AUC a maximální plazmatické koncentrace mezi
oběma skupinami pacientů překrývaly z důvodu široké individuální variability v každé ze skupin. Rozdíly ve
farmakokinetice mezi oběma skupinami byly tudíž mírné a statisticky nesignifikantní. Karvedilol byl u obou skupin
pacientů dobře tolerován. U pacientů s poruchou funkce ledvin se vylučování nemetabolizované léčivé látky
ledvinami snižuje, nicméně vzhledem k minimálnímu vylučování karvedilolu ledvinami (méně než 2 % podané
dávky) jsou změny ve farmakokinetických parametrech mírné.
Eliminace
Po jednorázové perorální dávce 50 mg karvedilolu se přibližně 60 % látky vyloučí do žluči a odchází stolicí ve
formě metabolitů v průběhu 11 dnů. Po jednorázové perorální dávce se pouze asi 16 % vyloučí do moči ve formě
karvedilolu nebo jeho metabolitů. Močí se v nezměněné formě vyloučí méně než 2 % podané látky. Po
intravenózní infuzi 12,5 mg zdravým dobrovolníkům dosahuje plazmatická clearance karvedilolu 600 ml/min a
eliminační poločas přibližně 2,5 hodiny. Eliminační poločas 50mg tobolky podané stejným osobám byl 6,5 hodiny,
což odpovídá poločasu absorpce z tobolky. Po perorálním podání je celková tělesná clearance S-karvedilolu
přibližně dvojnásobná než R-karvedilolu.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Pediatrická populace
Hodnocení u pediatrických pacientů ukázalo, že clearance upravená podle tělesné hmotnosti je výrazně vyšší u
pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými.
Starší pacienti
Věk nemá žádný statisticky významný vliv na farmakokinetiku karvedilolu u pacientů s hypertenzí.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s hypertenzí a renální insuficiencí se plocha pod křivkou plazmatických koncentrací, eliminační poločas
ani maximální plazmatické koncentrace významně nemění. Renální exkrece nezměněné látky klesá u pacientů
s poruchou funkce ledvin, změny farmakokinetických parametrů jsou však mírné.
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin není potřeba upravovat dávkování karvedilolu
(viz.bod 4.2). Karvedilol se neeliminuje v průběhu dialýzy, protože neprochází dialyzační membránou,
pravděpodobně v důsledku vysoké vazby na plazmatické bílkoviny.
Porucha funkce jater
Viz body 4.3 a 4.4.
Srdeční selhání
Ve studii u 24 japonských pacientů se srdečním selháním byla významně snížená clearance R a S-karvedilolu, než
předtím u zdravých dobrovolníků. Tyto výsledky naznačují, že farmakokinetika R a S-karvedilolu je významně
změněna srdečním selháním.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Karcinogenita
Ve studiích karcinogenity prováděných na potkanech a myších v koncentracích do 75 mg/kg/den resp. mg/kg/den (38x až 100x vyšší než je doporučená maximální dávka pro člověka) nevyvolal karvedilol karcinogenní
účinek.
Mutagenita
Karvedilol neprokázal mutagenní účinky ve studiích provedených in vivo a in vitro na savcích ani na jiných
zvířecích modelech.
Fertilita
Podávání toxických dávek karvedilolu (≥ 200 mg/kg = 100krát vyšší než je doporučená maximální dávka)
dospělým samicím potkanů vedlo ke zhoršení plodnosti (slabá reprodukční aktivita, nižší výskyt žlutých tělísek a
zhoršená implantace).
Teratogenita
Ve studiích na zvířatech nebyly prokázány žádné teratogenní účinky. Dávky ≥ 60 mg/kg (30krát větší než
doporučená maximální dávka) způsobily zpomalení fyzického růstu/vývoje potomků. Dávky 200 mg/kg nebo
respektive 75 mg/kg, (38-100krát větší než doporučená maximální dávka) u potkanů a králíků působily
embryotoxicky (nikoli však teratogenně).
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Atram 6,25 mg: sacharóza, povidon 30, monohydrát laktózy, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl
kroskarmelózy, magnesium-stearát, žlutý oxid železitý.
Atram 12,5 mg a Atram 25 mg: sacharóza, povidon 30, monohydrát laktózy, koloidní bezvodý oxid křemičitý,
sodná sůl kroskarmelózy, magnesium-stearát, žlutý oxid železitý, červený oxid železitý.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Druh obalu: PVC/PVDC/Al blistr, bílý, neprůhledný, příbalová informace, krabička.
Velikost balení:
Atram 6,25 mg: 15 a 30 tablet
Atram 12,5 mg: 15 a 30 tablet
Atram 25 mg: 30 a 90 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Atram 6,25 mg tablety: 77/154/03-C
Atram 12,5 mg tablety: 77/155/03-C
Atram 25 mg tablety: 77/156/03-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 16. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 9. 4.
10. DATUM REVIZE TEXTU
14. 6.
Více o léku Atram 12,5
Atram 12,5 souhrn údajů
- Dávkování a způsob podání
- Kontraindikace
- Interakce
- Pro děti, pediatrická populace
- Fertilita, těhotenství a kojení
- Užívání po expiraci, upozornění a varování
- Schopnost řízení vozidel
- Předávkování
- Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti
- Bezpečnost (v těhotenství)
- Vedlejší a nežádoucí účinky
- Obalová informace + Atram 12,5
Ostatní nejvíce nakupují
|
Skladem | Doprava od 79 Kč 505 Kč |
|
Skladem | Doprava od 79 Kč 19 Kč |
