Atixarso Bezpečnost (v těhotenství)

KM%

Poměr rizik
(95% CI)

KM%

p-hodnota
TIMI-definované kategorie krvácení

TIMI velké 2,3 2,(1,68; 3,21)
1,1 <0,fatální 0,3 1,(0,44; 2,27)
0,3 1,ICH 0,6 1,(0,77; 2,31)
0,5 0,jiné TIMI velké 1,6 3,(2,31; 5,65)
0,5 <0,TIMI velké nebo malé 3,4 2,(1,93; 3,35)
1,4 <0,TIMI velké nebo malé nebo
vyžadující lékařskou pozornost
16,6 2,(2,35; 2,97)
7,0 <0,PLATO-definované kategorie krvácení
PLATO velké 3,5 2,(1,95; 3,37)
1,4 <0,fatální/život ohrožující 2,4 2,(1,73; 3,26)
1,1 <0,jiné PLATO velké 1,1 3,(1,95; 5,83)
0,3 <0,PLATO velké nebo malé 15,2 2,(2,40; 3,08)
6,2 <0,
Definice kategorií krvácení:
TIMI velké: Fatální krvácení, nebo jakékoli intrakraniální krvácení, nebo klinicky zjevné krvácení
doprovázené poklesem hemoglobinu (Hb) o > 50 g/l, nebo pokud vyšetření hemoglobinu není dostupné,
pokles hematokritu (Hct) o 15 %.
Fatální: Krvácivá příhoda, která přímo vede ke smrti v průběhu 7 dnů.
ICH: Intrakraniální krvácení.
Jiné TIMI velké: Nefatální non-ICH TIMI velké krvácení.
TIMI malé: Klinicky zjevné s poklesem hemoglobinu o 30-50 g/l.
TIMI vyžadující lékařskou pozornost: Vyžadující intervenci, nebo vedoucí k hospitalizaci, nebo
urychlené vyhodnocení.
PLATO velké fatální/život ohrožující: Fatální krvácení, nebo intrakraniální krvácení, nebo
intraperikardiální nebo s tamponádou srdce, nebo hypovolemickým šokem nebo těžkou hypotenzí
vyžadující podání vasopresorů/inotropních látek nebo operaci nebo klinicky zjevné krvácení s poklesem
hemoglobinu o 30-50 g/l nebo podání ≥4 transfuzí červených krvinek.
PLATO velké jiné: Významně omezující, nebo klinicky zjevné krvácení s poklesem hemoglobinu
o 30-50 g/l, nebo podání 2-3 transfuzí červených krvinek.
PLATO malé: Vyžadující lékařskou intervenci k zastavení nebo léčbě krvácení.

Ve studii PEGASUS bylo TIMI velké krvácení častější u tikagreloru 60 mg dvakrát denně než u samotné
ASA. Nebylo pozorováno vyšší riziko fatálních krvácení a byl pozorován pouze mírný vzestup
intrakraniálních krvácení ve srovnání se samotnou ASA. Ve studii bylo pouze několik fatálních
krvácivých příhod, 11 (0,3 %) u tikagreloru 60 mg a 12 (0,3 %) u samotné ASA. Pozorované zvýšené
riziko TIMI velkých krvácení u tikagreloru 60 mg bylo způsobeno primárně vyšší četností jiných TIMI
velkých krvácení, zvláště příhodami v gastrointestinálním traktu.

Zvýšený charakter krvácení podobný TIMI velké byl pozorován v kategoriích krvácení TIMI velké nebo
malé a PLATO velké a PLATO velké nebo malé (viz Tabulka 3). Přerušení léčby jako důsledek krvácení
bylo častější u tikagreloru 60 mg ve srovnání se samotnou ASA (6,2 %, resp. 1,5 %). Většina těchto
krvácení nižší závažnosti (klasifikované jako TIMI vyžadující lékařskou pozornost), např. epistaxe,
tvorba modřin a hematomů.


Profil krvácení u tikagreloru 60 mg byl konzistentní v předem definovaných podskupinách (např. podle
věku, pohlaví, tělesné hmotnosti, rasy, geografické příslušnosti, souběžných podmínek, souběžné léčby
a lékařské anamnézy) pro TIMI velké, TIMI velké nebo malé a PLATO velké krvácivé příhody.

Intrakraniální krvácení:
Intrakraniální krvácení (ICH) bylo hlášeno s podobnou četností u tikagreloru 60 mg a samotné ASA
(n = 13, 0,2 % v obou léčebných skupinách). Traumatické a chirurgické ICH vykázalo mírné zvýšení
u léčby tikagrelorem 60 mg (n = 15, 0,2 %) ve srovnání se samotnou ASA (n = 10, 0,1 %). U tikagreloru
60 mg bylo 6 fatálních ICH a u ASA samotné 5 fatálních ICH. Výskyt intrakraniálního krvácení byl
v obou skupinách nízký s ohledem na významné komorbidity a CV rizikové faktory ve studijní populaci.

Dušnost
U pacientů léčených tikagrelorem byla hlášena dušnost a pocit tíže na hrudi. Nežádoucí příhody (AEs)
zahrnuté pod pojem dušnost (dušnost, klidová dušnost, dušnost při fyzické námaze, paroxysmální noční
dušnost a noční dušnost) byly ve studii PLATO hlášeny u 13,8 % pacientů léčených tikagrelorem a
u 7,8 % pacientů léčených klopidogrelem. U 2,2 % pacientů užívajících tikagrelor a u 0,6 % pacientů
užívajících klopidogrel ve studii PLATO byla dušnost podle zkoušejícího lékaře v příčinné souvislosti
s prováděnou léčbou a několik případů bylo závažných (0,14 % tikagrelor; 0,02 % klopidogrel) (viz bod
4.4). Většina hlášených případů dušnosti byla mírné až střední intenzity a většina byla hlášena jako
jednotlivá epizoda brzy po zahájení léčby.

Ve srovnání s klopidogrelem mohou mít pacienti s astmatem/CHOPN léčení tikagrelorem zvýšené
riziko vývoje nezávažné dušnosti (3,29 % tikagrelor vs. 0,53 % klopidogrel) a závažné dušnosti (0,38 %
tikagrelor vs. 0,00 % klopidogrel). V absolutních číslech je toto riziko vyšší než pro celkovou populaci
studie PLATO. U pacientů s anamnézou astmatu a/nebo CHOPN je třeba podávat tikagrelor opatrně
(viz bod 4.4).

Asi 30 % epizod odeznělo v průběhu 7 dnů. Do studie PLATO byli zařazováni pacienti s kongestivním
srdečním selháním, CHOPN nebo astmatem; tito pacienti a starší pacienti hlásili častěji dušnost. Celkem
0,9 % pacientů na tikagreloru přerušilo léčbu studovanou léčivou látkou v důsledku dušnosti ve srovnání
s 0,1 % pacientů užívajících klopidogrel. Vyšší výskyt dušnosti ve skupině s tikagrelorem není spojen
s novým výskytem nebo zhoršením onemocnění plic nebo srdce (viz bod 4.4). Tikagrelor neovlivňuje
funkční plicní testy.

Ve studii PEGASUS byla dušnost hlášena u 14,2 % pacientů, kterým byl podáván tikagrelor 60 mg
dvakrát denně a u 5,5 % pacientů na samotné ASA. Podobně jako v PLATO byla většina hlášených
případů dušnosti mírné až střední intenzity (viz bod 4.4). Pacienti, kteří hlásili dušnost, byli poněkud
starší a častěji měli dušnost, CHOPN nebo astma již při vstupu do studie.

Vyšetření
Zvýšení koncentrací kyseliny močové: Koncentrace kyseliny močové v séru se u 22 % pacientů
užívajících tikagrelor ve studii PLATO zvýšila na více než horní hranici normy ve srovnání s 13 %
pacientů na klopidogrelu. Odpovídající počty ve studii PEGASUS byly 9,1 %, resp. 8,8 %, resp. 5,5 %
pro tikagrelor 90 mg, resp. 60 mg, resp. placebo. Střední sérová koncentrace kyseliny močové se zvýšila
o přibližně 15 % u tikagreloru ve srovnání s přibližně 7,5 % u klopidogrelu. Po ukončení léčby klesla
tato hodnota u tikagreloru na 7 %, ale u klopidogrelu nebyl pozorován pokles. Ve studii PEGASUS byl
u tikagreloru zjištěn reverzibilní vzestup střední sérové koncentrace kyseliny močové o 6,3 %, resp.
5,6 % ve srovnání se 1,5 % v placebové skupině. Ve studii PLATO byly hlášeny nežádoucí příhody
dnavé artritidy u 0,2 % případů u tikagreloru a 0,1 % u klopidogrelu. Odpovídající počty dny/dnavé
artritidy ve studii PEGASUS byly 1,6 %, resp. 1,5 %, resp. 1,1 % u tikagreloru 90 mg, resp. 60 mg, resp.
placeba.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Tikagrelor je dobře tolerován v jednotlivých dávkách až 900 mg. Ve studii se zvyšujícími se
jednotlivými dávkami byla limitujícím faktorem dávky gastrointestinální toxicita. Dalšími klinicky
významnými nežádoucími účinky, které se mohou objevit při předávkování je dušnost a komorové
pauzy (viz bod 4.8).

V případě předávkování se mohou objevit výše uvedené potenciální nežádoucí účinky a je nutné
uvažovat o monitorování EKG.
V současné době není známo antidotum účinků tikagreloru a tikagrelor nelze odstranit dialýzou (viz bod
5.2). Léčba předávkování má zahrnovat standardní postupy místní lékařské praxe. Očekávaným
účinkem při předávkování tikagrelorem je riziko dlouhodobějšího krvácení spojeného s inhibicí
trombocytů. Není pravděpodobné, že transfuze trombocytů má klinický přínos u krvácejících pacientů
(viz bod 4.4). Pokud dojde ke krvácení, je třeba zahájit další standardní podpůrnou léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiagregancia kromě heparinu, ATC kód: B01AC
Mechanismus účinku
Atixarso obsahuje tikagrelor, který patří chemicky mezi cyklopentyltriazolopyrimidiny (CPTP).
Tikagrelor je perorální přímý selektivní reverzibilní antagonista receptoru P2Y12, který brání aktivaci a
agregaci trombocytů závislé na P2Y12 a zprostředkované ADP. Tikagrelor neinteraguje přímo s vazným
místem pro ADP, ale pokud je navázán na receptor P2Y12, brání ADP-indukované signální transdukci.
Vzhledem k tomu, že se trombocyty podílí na spouštění a/nebo vývoji trombotických komplikací
aterosklerózy, bylo prokázáno, že inhibice funkce trombocytů má za následek snížení rizika CV příhod
jako je smrt, IM nebo cévní mozková příhoda.

Tikagrelor též zvyšuje lokální hladiny endogenního adenosinu inhibicí rovnovážného nukleosidového
transportéru-1 (ENT-1).

Bylo prokázáno, že tikagrelor zesiluje u zdravých lidí a u pacientů s ACS následující účinky indukované
adenosinem: vazodilatace (průtok koronárními cévami se zvyšuje u zdravých dobrovolníků a pacientů
s ACS; bolest hlavy), inhibice funkce trombocytů (v celé lidské krvi in vitro) a dušnost. Ovšem vztah
mezi pozorovaným vzestupem adenosinu a klinickými důsledky (např. nemocnost-úmrtnost) nebyl jasně
vysvětlen.

Farmakodynamické účinky
Nástup účinku
U pacientů se stabilní koronární arteriální nemocí (CAD) na ASA vykazuje tikagrelor rychlý nástup
farmakologického účinku, což bylo demonstrováno průměrnou inhibicí agregace trombocytů (IPA)
v rozsahu asi 41 % 0,5 hodiny po podání iniciální dávky 180 mg tikagreloru, s maximem IPA účinku
89 % 2-4 hodiny po podání a přetrváváním účinku 2-8 hodin. 90 % pacientů vykazovalo konečný rozsah
IPA >70 % 2 hodiny po podání.

Odeznění účinku
Pokud je plánován výkon CABG, je riziko krvácení pro tikagrelor vyšší ve srovnání s klopidogrelem,
pokud je léčba vysazena v době kratší než 96 hodin do výkonu.

Převod z jiné léčby

Převod z léčby klopidogrelem 75 mg na tikagrelor 90 mg dvakrát denně má za následek absolutní
vzestup IPA o 26,4 % a převod z tikagreloru na klopidogrel má za následek pokles absolutní hodnoty
IPA o 24,5 %. Pacienti mohou být převedeni z klopidogrelu na tikagrelor bez ztráty antiagregačního
účinku (viz bod 4.2).

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinické důkazy účinnosti a bezpečnosti tikagreloru byly získány ve dvou klinických studiích fáze 3:
- Studii PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], srovnání léčby tikagrelorem a
klopidogrelem, oba podávané v kombinaci s ASA a jinou standardní léčbou.
- Studii PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in
High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], srovnání léčby tikagrelorem v kombinaci s ASA
se samotnou ASA.

Studie PLATO (Akutní koronární syndrom)

Ve studii PLATO bylo zařazeno 18 624 pacientů, kteří byli v průběhu 24 hodin od nástupu symptomů
nestabilní anginy pectoris (UA), infarktu myokardu bez elevace úseku ST (NSTEMI) nebo infarktu
myokardu s elevací úseku ST (STEMI) přijati a ošetřeni medikamentózně, nebo u nich byla provedena
perkutánní koronární intervence (PCI), nebo CABG.

Klinická účinnost
Při denní dávce ASA prokázal tikagrelor 90 mg dvakrát denně lepší výsledky než klopidogrel 75 mg
denně v prevenci složeného cílového parametru CV smrti, IM nebo cévní mozkové příhody, s tím, že
rozdíl byl hlavně u CV smrti a IM. Pacientům byla podána iniciální dávka 300 mg klopidogrelu (až
600 mg, pokud měli PCI) nebo 180 mg tikagreloru.

Tento rozdíl byl zaznamenán časně (absolutní snížení rizika [ARR] 0,6 % a relativní snížení rizika
[RRR] o 12 % po 30 dnech) a léčebný efekt byl konstantní po celou dobu 12 měsíců, vedoucí k ARR
1,9 % za rok a RRR o 16 %. Tyto výsledky předpokládají, že je vhodné pacienty léčit tikagrelorem
90 mg dvakrát denně po dobu 12 měsíců (viz bod 4.2). Léčba 54 pacientů s ACS tikagrelorem namísto
klopidogrelem vede k prevenci 1 aterotrombotické příhody; léčba 91 pacientů vede k prevenci 1 CV
smrti (viz Obrázek 1 a Tabulka 4).

Lepší léčebný efekt tikagreloru ve srovnání s klopidogrelem je konzistentní v mnoha podskupinách,
včetně tělesné hmotnosti; pohlaví; lékařské anamnézy diabetu mellitu, tranzitorní ischemické ataky nebo
nehemoragické cévní mozkové příhody, nebo revaskularizace; souběžně podávaných léčiv zahrnujících
hepariny, GpIIb/IIIa inhibitory a inhibitory protonové pumpy (viz bod 4.5); konečné diagnózy příhody
(STEMI, NSTEMI nebo UA); a léčebné taktiky sledované při randomizaci (invazivní nebo
farmakologická).

Slabě významná léčebná interakce byla pozorována s regionem, kde poměr rizik (HR) pro primární
cílový parametr upřednostňuje tikagrelor mimo severní Ameriku, ale klopidogrel v severní Americe,
což reprezentuje přibližně 10 % celkové studované populace (hodnota p=0,045 pro tuto interakci).
Exploratorní analýza předpokládá možný vztah mezi dávkou ASA takového charakteru, že byla
pozorována snížená účinnost tikagreloru se zvyšující se dávkou ASA. Dlouhodobá denní dávka ASA
podávaná spolu s tikagrelorem má být 75-150 mg (viz body 4.2 a 4.4).

Obrázek 1 ukazuje odhadované riziko do výskytu jakékoliv příhody ve složeném primárním cílovém
parametru účinnosti.

Obrázek 1 Analýza primárního složeného cílového parametru CV smrti, IM a cévní mozkové
příhody (PLATO)




Tikagrelor snižoval výskyt primárního složeného cílového parametru ve srovnání s klopidogrelem jak
v populaci UA/NSTEMI, tak STEMI (Tabulka 4). Přípravek Atixarso 90 mg dvakrát denně v kombinaci
s nízkou dávkou ASA lze použít u pacientů s ACS (nestabilní anginou pectoris, s infarktem myokardu
bez-ST elevace [NSTEMI] nebo s infarktem myokardu s elevací ST [STEMI]); včetně pacientů léčených
a pacientů, kteří byli ošetřeni perkutánní koronární intervencí (PCI) nebo kterým byl voperován
koronární arteriální by-pass (CABG).

Tabulka 4 Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů (PLATO)

Tikagrelor
90 mg
dvakrát
denně
(% pacientů s
příhodou)
n=Klopidogrel
75 mg
jednou denně
(% pacientů s
příhodou)
n=
ARRa
(%/ rok)


RRRa (%)
(95% CI)


p-hodnota
CV smrt, IM (kromě
němého IM) nebo cévní
mozková příhoda
9,3 10,9 1,9 16 (8; 23) 0,Invazivní taktika 8,5 10,0 1,7 16 (6; 25) 0,Neinvazivní taktika 11,3 13,2 2,3 15 (0,3; 27) 0,0444d
CV smrt 3,8 4,8 1,1 21 (9, 31) 0,IM (kromě němého
IM)b
5,4 6,4 1,1 16 (5; 25) 0,Cévní mozková příhoda 1,3 1,1 -0,2 -17 (-52; 9) 0,Smrt ze všech příčin, IM
(kromě němého IM)
nebo cévní mozková
příhody

9,
11,
2,
16 (8; 23)

0,Tikagrelor (T)
Klopidogrel (C)
Škála Kaplan-Meier (%)
HR 95% CI p-hodnota
T vs. C 0,84 0,77; 0,92 < 0,Dny od randomizace
11,67 %


9,80 %
N s rizikem

CV smrt, celkem IM,
cévní mozková příhoda,
SRI, RI, TIA nebo jiné
ATEc

13,
15,
2,
12 (5; 19)

0,Úmrtnost ze všech
příčin
4,3 5,4 1,4 22 (11; 31) 0,0003d
Trombóza do
definitivního stentu
1,2 1,7 0,6 32 (8; 49) 0,0123d
a ARR = absolutní snížení rizika; RRR = relativní snížení rizika = (1 – poměr rizik) x 100 %. Záporná
hodnota RRR ukazuje na zvýšení relativního rizika.
b kromě němého infarktu myokardu.
c SRI = závažná rekurentní ischemie; RI = rekurentní ischemie; TIA = tranzitorní ischemická ataka;
ATE = arteriální trombotická příhoda. Celkem IM zahrnuje němý IM, kde datum příhody je uveden
jako datum, kdy byl odhalen.
d nominální hodnota významnosti; všechny ostatní jsou formálně statisticky významné podle
předdefinovaného hierarchického testování.

PLATO genetická podstudie
Genotypizace CYP2C19 a ABCB1 u 10285 pacientů ve studii PLATO poskytuje asociaci mezi
genotypem a výsledky studie PLATO. Vyšší účinnost tikagreloru ve srovnání s klopidogrelem
na snížení CV příhod nebyla významně ovlivněna CYP2C19 u pacientů s genotypem ABCB1. Podobně
jako v celé studii PLATO, se neliší velká krvácení PLATO celkem mezi tikagrelorem a klopidogrelem
bez ohledu na CYP2C19 nebo ABCB1 genotyp. Velká non-CABG krvácení PLATO byla u pacientů
s jednou nebo více chybějícími funkčními alelami CYP2C19 zvýšena u tikagreloru ve srovnání
s klopidogrelem, ale byla podobná jako u klopidogrelu u pacientů bez ztracených funkčních alel.

Souhrnný kombinovaný parametr účinnosti a bezpečnosti
Souhrnný kombinovaný parametr účinnosti a bezpečnosti (CV smrt, IM, cévní mozková příhoda, nebo
„celkem velké“ krvácení definované podle PLATO) ukazuje, že celkově lepší účinnost tikagreloru
ve srovnání s klopidogrelem není negována velkými krvácivými příhodami (ARR 1,4 %; RRR 8 %;
HR 0,92; p=0,0257) po dobu 12 měsíců po ACS.

Klinická bezpečnost

Podstudie Holter:
V průběhu studie PLATO řešitelé prováděli u podskupiny téměř 3000 pacientů Holterovo monitorování
všech komorových pauz a jiných arytmií. U přibližně 2000 pacientů bylo monitorování provedeno
v akutní fázi ACS a po jednom měsíci. Primární sledovaným parametrem byl výskyt komorových pauz
≥ 3 sekundy. V akutní fázi mělo komorové pauzy více pacientů na tikagreloru (6,0 %) než
na klopidogrelu (3,5 %), po jednom měsíci 2,2 %, resp. 1,6 % (viz bod 4.4). Zvýšení počtu komorových
pauz v akutní fázi ACS bylo více vyznačeno u pacientů na tikagreloru s anamnézou chronického
srdečního selhání (9,2 % vs. 5,4 % u pacientů bez této anamnézy; u pacientů na klopidogrelu 4,0 %
s anamnézou chronického srdečního selhání vs. 3,6 % u pacientů bez této anamnézy). Tato nerovnováha
se neprojevila po jednom měsíci: 2,0 % vs. 2,1 % pro pacienty na tikagreloru s- resp. bez anamnézy
chronického srdečního selhání; 3,8 % vs. 1,4 % u klopidogrelu. Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí
klinické následky spojené s touto nerovnováhou (včetně voperování kardiostimulátoru) u této populace
pacientů.

Studie PEGASUS (anamnéza infarktu myokardu)

Studie PEGASUS TIMI-54 byla „event-driven“ randomizovaná dvojitě zaslepená placebem
kontrolovaná mezinárodní multicentrická klinická studie v paralelních skupinách, která zařadila pacientů. Hodnotila prevenci aterotrombotických příhod tikagrelorem ve dvou dávkách (90 mg dvakrát
denně nebo 60 mg dvakrát denně) v kombinaci s nízkou dávkou ASA (75-150 mg) ve srovnání se
samotnou ASA u pacientů s anamnézou IM a dalších rizikových faktorů aterotrombózy.


Pacienti vhodní k zařazení do studie byli ve věku 50 let a starší, s anamnézou IM (1 až 3 roky před
randomizací) a nejméně jedním z následujících rizikových faktorů aterotrombózy: věk ≥ 65 let, diabetes
mellitus vyžadující farmakologickou léčbu, anamnéza druhého dřívějšího IM, průkaz vícečetného
postižení CAD nebo chronická renální dysfunkce v konečném stádiu.

Pacienti nebyli vhodní pro zařazení do studie, pokud u nich bylo plánováno nasazení antagonistů P2Yreceptoru, dipyridamolu, cilostazolu nebo antikoagulační léčby v průběhu studijního období; pokud měli
poruchu krvácení nebo ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo intrakraniální krvácení v anamnéze,
nádor centrální nervové soustavy, nebo abnormalitu intrakraniálních cév, pokud krváceli
z gastrointestinálního traktu v uplynulých 6 měsících nebo podstoupili chirurgický výkon v posledních
30 dnech.

Klinická účinnost

Obrázek 2 Analýza primárních klinických složených cílových parametrů CV smrti, IM a cévní
mozkové příhody (PEGASUS)


Tabulka 5 Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti (PEGASUS)
Tikagrelor 60 mg dvakrát denně
+ASA
n = Samotná ASA
n =

p-hodnota

Charakteristika Pacienti s příhodou

KM
%
HR
(95% CI)
Pacienti s
příhodou

KM %
Primární cílový parametr
Složený
parametr CV
smrti/IM/ cévní
mozkové
487 (6,9%) 7,8% 0,(0,74; 0,95)
578 (8,2%) 9,0% 0,0043 (s)
Celkem %
Dny od randomizace N s rizikem
N 7045 Pacienti s příhodou 487 (6,9 %) 578 (8,2 %)
KM% po 36 měsících 7,8 % 9,0 %
Poměr rizik (95% CI) 0,84 (0,74; 0,95)
p-hodnota 0,Tikagrelor 60 mg bd

příhody
CV smrt 174 (2,5%) 2,9% 0,(0,68; 1,01)
210 (3,0%) 3,4% 0,IM 285 (4,0%) 4,5% 0,(0,72; 0,98)
338 (4,8%) 5,2% 0,Cévní mozková
příhoda
91 (1,3%) 1,5% 0,(0,57; 0,98)
122 (1,7%) 1,9% 0,Sekundární cílový parametr
CV smrt 174 (2,5%) 2,9% 0,(0,68; 1,01)
210 (3,0%) 3,4% -
Všechny
příčiny úmrtí
289 (4,1%) 4,7% 0,(0,76; 1,04)
326 (4,6%) 5,2% -
Poměr rizik a p-hodnota jsou vypočteny odděleně pro tikagrelor vs. léčba samotnou ASA za použití Cox
modelu proporcionálních rizik s léčebnými skupinami jako jedinou vysvětlující proměnnou.
KM podíl (%) vypočtený pro 36 měsíců.
Poznámka: počet prvních příhod pro komponenty CV smrti, IM a cévní mozkové příhody vyjadřuje
aktuální počet prvních příhod pro každou komponentu zvlášť a nepřipočítávají se k počtu příhod
ve složeném cílovém parametru.
(s) vyjadřuje statistickou významnost.
CI = konfidenční interval; CV = kardiovaskulární; HR = poměr rizik; KM = Kaplan-Meier; IM = infarkt
myokardu; n = počet pacientů.

Jak režim tikagrelor 60 mg dvakrát denně, tak 90 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA byly výhodnější
než samotná ASA v prevenci aterotrombotických příhod (složený cílový parametr: CV smrt, IM a cévní
mozková příhoda) s konzistentním léčebným účinkem po celou dobu trvání studie. Tím bylo dosaženo
16% RRR, resp.1,27% ARR pro tikagrelor 60 mg a 15 % RRR, resp. 1,19% ARR pro tikagrelor 90 mg.

Ačkoli byl profil účinnosti 90 mg a 60 mg podobný, existují důkazy, že nižší dávka je lépe tolerována a
má lepší bezpečnostní profil ve vztahu k riziku krvácení a dušnosti. Z tohoto důvodu se k prevenci
aterotrombotických příhod (CV smrt, IM a cévní mozková příhoda) u pacientů s anamnézou IM a
vysokým rizikem vývoje aterotrombotických příhod doporučuje pouze Atixarso 60 mg dvakrát denně
v kombinaci s ASA.
Tikagrelor 60 mg dvakrát denně ve srovnání se samotnou ASA snižoval významně primární složený
cílový parametr CV smrti, IM a cévní mozkové příhody. Každá z komponent přispívala ke snížení
primárního složeného cílového parametru (CV smrt 17% RRR, IM 16% RRR a cévní mozková příhoda
25% RRR).

RRR pro složený cílový parametr v období od 1 do 360 dnů (17% RRR) a od 361 dnů dále (16% RRR)
bylo podobné. Existují pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti podávání tikagreloru po dobu
delší než 3 roky.

Neexistují důkazy o prospěchu tikagreloru (žádné snížení primárního složeného cílového parametru CV
smrti, IM a cévní mozkové příhody), pokud byl tikagrelor 60 mg dvakrát denně podáván klinicky
stabilním pacientům > 2 roky od IM, nebo více než 1 rok po přerušení předchozí léčby inhibitorem ADP
receptoru (viz též bod 4.2).

Klinická bezpečnost
Četnost přerušení léčby tikagrelorem 60 mg dvakrát denně v důsledku krvácení nebo dušnosti byla vyšší
u pacientů > 75 let (42 %) než u mladších pacientů (rozmezí: 23-31 %) s rozdílem oproti placebu vyšším
než 10 % (42 % vs. 29 %) u pacientů > 75 let.

Pediatrická populace

V randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze III s paralelními skupinami (HESTIA 3) bylo
randomizováno 193 pediatrických pacientů (ve věku od 2 do 18 let) se srpkovitou anémií, kteří dostávali
placebo nebo tikagrelor v dávkách 15 mg až 45 mg dvakrát denně v závislosti na tělesné hmotnosti.
Užívání tikagreloru vedlo k mediánu inhibice trombocytů 35 % před podáním dávky a 56 % 2 hodiny
po podání dávky v ustáleném stavu. Ve srovnání s placebem nezaznamenal tikagrelor léčebný přínos v
poměru vazookluzivních krizí. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti
předložit výsledky studií s tikagrelolem u všech podskupin pediatrické populace s akutním koronárním
syndromem (ACS) a anamnézou infarktu myokardu (IM) (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tikagrelor vykazuje lineární farmakokinetiku a expozice tikagreloru a aktivnímu metabolitu tikagreloru
(AR-C124910XX) přibližně odpovídá podané dávce až do 1260 mg.

Absorpce
Absorpce tikagreloru je rychlá se střední hodnotou tmax přibližně 1,5 hodiny. Tvorba hlavního metabolitu
v plazmě AR-C124910XX (též aktivní) z tikagreloru je rychlá se střední hodnotou tmax přibližně
2,5 hodiny. Po perorálním podání jedné dávky tikagreloru 90 mg nalačno zdravým subjektům je Cmax
529 ng/ml a AUC je 3451 ng.h/ml. Poměr metabolitu a mateřské látky je 0,28 pro Cmax a 0,42 pro AUC.
Farmakokinetika tikagreloru a AR-C124910XX pacientům s anamnézou IM byla obecně podobná jako
u ACS populace. Na základě populační farmakokinetické analýzy studie PEGASUS byl medián Cmax,
resp. AUC v rovnovážném stavu po podání tikagreloru 60 mg 391 ng/ml, resp. 3801 ng.h/ml.
Pro tikagrelor 90 mg byl medián Cmax, resp. AUC v rovnovážném stavu 627 ng/ml, resp. 6255 ng.h/ml.

Průměrná absolutní hodnota biologické dostupnosti tikagreloru je odhadnuta na 36 %. Příjem stravy
s vysokým obsahem tuků vedl k 21% zvýšení AUC tikagreloru a 22% snížení Cmax aktivního metabolitu,
ale neměl vliv na Cmax tikagreloru nebo AUC aktivního metabolitu. Tyto malé změny mají
pravděpodobně minimální klinické důsledky, a proto lze tikagrelor podávat s jídlem i bez jídla.
Tikagrelor i jeho aktivní metabolit jsou substráty pro P-gp.

Tikagrelor podaný perorálně nebo přes nazogastrickou sondu do žaludku jako rozdrcené tablety smísené
s vodou, má srovnatelnou biologickou dostupnost jako celé tablety s ohledem na AUC a Cmax pro
tikagrelor a aktivní metabolit. Úvodní expozice (0,5 a 1 hodinu po podání) po podání rozdrcených tablet
ve směsi s vodou byla vyšší ve srovnání s celými tabletami a s celkově stejným koncentračním profilem
v dalším období (2 až 48 hodin).

Distribuce
Distribuční objem tikagreloru v ustáleném stavu je 87,5 l. Tikagrelor a aktivní metabolit jsou z velké
části vázány na plazmatické bílkoviny (> 99,0 %).

Biotransformace
CYP3A4 je hlavním enzymem zodpovědným za metabolismus tikagreloru, tvorbu aktivního metabolitu
a interakce se substráty pro CYP3A4 ve smyslu aktivace až inhibice.

Hlavním metabolitem tikagreloru je AR-C124910XX, který je též aktivní, což bylo potvrzeno
v podmínkách in vitro vazbou na P2Y12 ADP-receptor pro trombocyty. Systémová expozice aktivnímu
metabolitu je přibližně 30-40 % expozice tikagreloru.

Eliminace
Hlavní cestou vylučování tikagreloru je eliminace jaterním metabolismem. Pokud je podán radioaktivně
značený tikagrelor, vyloučí se průměrně 84 % radioaktivity (57,8 % do stolice, 26,5 % do moči).
Z podané dávky se do moči vyloučí méně než 1 % tikagreloru a aktivního metabolitu. Hlavní cestou
vylučování aktivního metabolitu je pravděpodobně biliární sekrece. Průměrný t1/2 je přibližně 7 h pro
tikagrelor a 8,5 h pro aktivní metabolit.

Zvláštní populace


Starší pacienti
U starších pacientů (≥ 75 let) byla ve srovnání s mladými pozorována vyšší expozice tikagreloru
i aktivnímu metabolitu (přibližně o 25 % pro Cmax i AUC) u pacientů s ACS ve srovnání s mladšími
pacienty ve farmakokinetické populační analýze. Tyto rozdíly se nepovažují za klinicky významné (viz
bod 4.2).

Pediatrická populace
U dětí se srpkovitou anémií jsou k dispozici omezené údaje (viz body 4.2 a 5.1).

Ve studii HESTIA 3 byl pacientům ve věku od 2 do 18 let s tělesnou hmotností ≥ 12 až ≤ 24 kg, > až ≤ 48 kg a > 48 kg podáván tikagrelor jako pediatrické dispergovatelné 15mg tablety v dávkách 15,
30 a 45 mg dvakrát denně. Na základě populační farmakokinetické analýzy byla průměrná AUC v
ustáleném stavu v rozmezí od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml a průměrná Cmax v rozmezí od 143 ng/ml
do 206 ng/ml.

Pohlaví
U žen ve srovnání s muži byla pozorována vyšší expozice tikagreloru a aktivnímu metabolitu. Rozdíly
se nepovažují za klinicky významné.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) ve srovnání s pacienty
s normální funkcí ledvin byla pozorována o přibližně 20 % nižší expozice tikagreloru a expozice
aktivnímu metabolitu byla přibližně o 17 % vyšší.

U pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění na hemodialýze, byla AUC, resp. Cmax při
podávání 90 mg ticagreloru v den bez dialýzy o 38 %, resp. 51 % vyšší ve srovnání s pacienty s normální
funkcí ledvin. Podobný nárůst expozice byl pozorován při podání tikagreloru bezprostředně před
dialýzou (49 %, resp. 61 %), což ukazuje, že tikagrelor nelze odstranit dialýzou. Expozice aktivnímu
metabolitu se zvýšila v menší míře (AUC 13-14 % a Cmax 17-36 %). Inhibice účinku tikagreloru na
agregaci krevních destiček (IPA) byla nezávislá na dialýze u pacientů v konečném stádiu renálního
onemocnění, podobně jako u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce byly hodnoty Cmax, resp. AUC pro tikagrelor o 12 %, resp. 23 %
vyšší ve srovnání se zdravými jedinci, avšak IPA účinek tikagreloru byl podobný mezi oběma
skupinami. U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku. Tikagrelor nebyl
studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a neexistují žádné farmakokinetické údaje u pacientů
se středně těžkou poruchou funkce jater. U pacientů, kteří měli střední nebo těžkou elevaci v jednom
nebo více jaterních funkčních testech na vstupu byly plazmatické koncentrace tikagreloru v průměru
podobné nebo mírně vyšší ve srovnání se subjekty bez elevací. U pacientů s lehkou poruchou funkce
jater se nedoporučuje upravovat dávku (viz body 4.2 a 4.4).

Rasa
Pacienti asijského původu mají v průměru o 39 % vyšší biologickou dostupnost ve srovnání s bělošskou
populací. Pacienti, kteří se sami identifikují s černou populací, mají o 18 % nižší biologickou dostupnost
tikagreloru ve srovnání s bělošskou populací. V klinicko-farmakologických studiích byla expozice (Cmax
a AUC) japonské populace tikagreloru o přibližně 40 % (20 % po úpravě na tělesnou hmotnost) vyšší
ve srovnání s bělošskou populací. Expozice pacientů, kteří se sami identifikovali jako Hispánci nebo
Jihoameričani, byla podobná jako u bělošské populace.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje pro tikagrelor a jeho hlavní metabolit neprokázaly neakceptovatelné riziko
nežádoucích účinků pro člověka na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti,
toxikologických studií po jednorázovém a opakovaném podání dávky a hodnocení genotoxického
potenciálu.


U několika zvířecích modelů byla pozorována gastrointestinální iritace v rozmezí klinicky relevantních
expozic (viz bod 4.8).

Tikagrelor podávaný ve vysokých dávkách samicím laboratorních potkanů vykazoval zvýšený výskyt
děložních tumorů (adenokarcinomy) a zvýšený výskyt jaterních adenomů. Pravděpodobným
mechanismem vzniku děložních tumorů je hormonální nerovnováha, která může vést ke vzniku nádorů
u laboratorních potkanů. Mechanismem pro tvorbu jaterních adenomů je pravděpodobně pro hlodavce
specifická enzymová indukce v játrech. Z tohoto důvodu nejsou pozorované kancerogenní účinky
pravděpodobně relevantní pro lidi.

U laboratorních potkanů byly pozorovány menší vývojové anomálie po podání dávek toxických pro
matku (bezpečnostní poměr 5,1). U králíků bylo pozorováno mírné zpoždění vyzrávání jater a skeletu
u plodů po podání vysoké dávky při absenci známek toxicity pro matku (bezpečnostní poměr 4,5).

Studie u laboratorních potkanů a králíků prokázaly reprodukční toxicitu, s mírně sníženým přírůstkem
tělesné hmotnosti březích samic a sníženou životaschopností mláďat, sníženou porodní hmotností a
zpomaleným růstem. Tikagrelor vyvolával nepravidelné cykly (převážné prodloužené) u samic
laboratorních potkanů, ale neovlivnil celkovou plodnost samců a samic laboratorních potkanů.
Farmakokinetické studie provedené s radioaktivně značeným tikagrelorem ukázaly, že se mateřská látka
i její metabolity vylučují do mléka laboratorních potkanů (viz bod 4.6).