Arsenic trioxide accord Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, ATC kód: L01XX
Mechanismus účinku

Mechanismus účinku oxidu arsenitého není zcela znám. Oxid arsenitý vyvolává změny v morfologii a
fragmentaci deoxyribonukleové kyseliny promyelocytární leukemie NB4 in vitro. Oxid arsenitý dále způsobuje poškození nebo degradaci
fúzního proteinu promyelocytární leukemie/alfa receptoru kyseliny retinové
Klinická účinnost a bezpečnost

Nově diagnostikovaní pacienti s APL, kteří nejsou ohroženi vysokým rizikem

Oxid arsenitý byl studován u 77 nově diagnostikovaných pacientů s APL ohrožených nízkým až
středním rizikem v kontrolované, randomizované klinické studii noninferiority fáze 3, která
srovnávala účinnost a bezpečnost oxidu arsenitého v kombinaci s kyselinou all-trans-retinovou
přítomností tjádře v leukemických buňkách. K dispozici nejsou žádné údaje o pacientech s variantními
translokacemi, jako je tarytmiemi, abnormalitami EKG atriální tachykardie v současnosti nebo v anamnéze, klinicky významná klidová bradykardie
přední hemiblok, bifascikulární blokoxid arsenitý obdrželi perorálně ATRA v dávce 45 mg/m2 denně a intravenózně oxid arsenitý v dávce
0,15 mg/kg denně do dosažení kompletní remise. Během konsolidace byla ATRA podávána ve stejné
dávce po dobu 2 týdnů s přerušením v délce 2 týdny, celkem v 7 cyklech. Oxid arsenitý byl aplikován
ve stejné dávce 5 dnů v týdnu po 4 týdny s přerušením v délce 4 týdnů, a to celkem ve 4 cyklech.
Pacienti v léčebné skupině s ATRA a chemoterapií obdrželi intravenózně idarubicin v dávce 12 mg/mve dny 2, 4, 6 a 8 a perorálně ATRA v dávce 45 mg/m2 denně až do dosažení kompletní remise.
Během konsolidace byl pacientům podáván idarubicin v dávce 5 mg/m2 ve dny 1 až 4 a ATRA
v dávce 45 mg/m2 denně po dobu 15 dnů. Poté jim byl intravenózně aplikován mitoxantron v dávce
10 mg/m2 ve dny 1 až 5 a znovu ATRA v dávce 45 mg/m2 denně po dobu 15 dnů, a nakonec
jednorázová dávka idarubicinu 12 mg/m2 a ATRA v dávce 45 mg/m2 denně po dobu 15 dnů. Každý
cyklus konsolidace byl zahájen při hematologickém zotavení z předchozího cyklu, definovaném jako
absolutní počet neutrofilů > 1,5×109/l a trombocytů > 100×109/l. Pacienti v léčebné skupině
ATRA+chemoterapie též podstoupili udržovací léčbu až po dobu 2 let, která sestávala z perorálně
podávaného merkaptopurinu v dávce 50 mg/m2 denně, intramuskulárně podávaného methotrexátu
v dávce 15 mg/m2 týdně a ATRA v dávce 45 mg/m2 denně pod dobu 15 dnů jednou za 3 měsíce.

Klíčové výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 3 níže:

Tabulka Cílový parametr ATRA +
oxid arsenitý
[%]
ATRA +
chemoterapie
[%]
Interval
spolehlivosti


P-hodnota
2letá doba přežití
bez příhod rozdíl, 2–procentních
bodů
p < 0,pro noninferioritu

p = 0,pro superioritu
ATRA+oxid arsenitý
Kompletní
hematologická
remise 100 95 p = 0,2letá doba
celkového přežití
99 91 p = 0,2letá doba přežití
bez nemoci incidence relapsu
6 p = 0,APL = akutní promyelocytární leukemie; ATRA = kyselina all-trans-retinová

Relabující/refrakterní APL

Oxid arsenitý byl studován u 52 pacientů s APL, kteří byli předtím léčeni antracyklinem a retinoidy, a
to ve dvou otevřených, jednoduchých nekomparativních studiích. V jednom případě se jednalo o
klinickou studii jednoho řešitele v devíti institucích fixní dávku 0,15 mg/kg/den. Oxid arsenitý byl podáván intravenózně po dobu jedné až dvou hodin až
do doby, kdy byla kostní dřeň oproštěna od leukemických buněk, maximálně však po dobu 60 dní.
Pacienti s kompletní remisí dostali v rámci konsolidační léčby oxidem arsenitým dalších 25 dávek
v pětitýdenním období. Konsolidační léčba byla zahájena 6 týdnů konané v rámci jedné instituce a 4 týdny remise byla definována jako absence viditelných leukemických buněk v kostní dřeni a periferní
obnova trombocytů a leukocytů.

Pacienti ve studii konané v jediném místě hodnocení relabovali po 1–6 předchozích léčebných
režimech a dva pacienti relabovali po transplantaci kmenových buněk. Pacienti v multicentrické studii
relabovali po 1–4 předchozích léčebných režimech a 5 pacientů relabovalo po transplantaci
kmenových buněk. Střední věk ve studii konané v jediném místě hodnocení činil 33 let rozmezí 9 až 75 let
Přehled výsledků je uveden v následující tabulce 4:

Tabulka Studie v jediném místě
hodnocení
n = Multicentrická studie
n = Dávka oxidu arsenitého v
mg/kg/den
0,16 Doba, než došlo k remisi
kostní dřeně 32 dní 35 dní
Doba, než došlo ke
kompletní remisi 54 dní 59 dní
Přežití po 18 měsících 67 % 66 %

Do studie konané v jediném místě hodnocení byli zařazeni dva pediatričtí pacienti obou došlo ke kompletní remisi. Do multicentrické studie bylo zařazeno pět pediatrických pacientů

V rámci následné léčby po konsolidaci dostávalo sedm pacientů ve studii konané v jediném místě
hodnocení a 18 pacientů v multicentrické studii další udržovací léčbu oxidem arsenitým. Tři pacienti
ze studie v jediném místě hodnocení a 15 pacientů z multicentrické studie podstoupili po ukončení
léčby oxidem arsenitým transplantaci kmenových buněk. Kaplan-Meierův medián trvání kompletní
remise ve studii konané v jediném místě hodnocení činil 14 měsíců, v multicentrické studii jej nebylo
dosaženo. Při poslední kontrole žilo šest z 12 pacientů ze studie konané v jediném místě hodnocení,
střední doba následné péče představovala 28 měsíců 27 pacientů ze 40 se střední dobou následné péče 16 měsíců odhady přežití po 18 měsících u obou studií jsou uvedeny níže.

Months
Single Cente
Multicenter Study
At Risk
Deaths
18-Month

Legenda: Single center – Jediné místo hodnocení
Multicenter Study – Multicentrická studie
At risk – Rizikových
Deaths – Úmrtí
18-month – 18 měsíců
Months – Měsíce

Cytogenetické potvrzení konverze k normálnímu genotypu a detekce konverze PML/RAR k normálu
pomocí reverzní transkriptázové - polymerázové řetězové reakce
Cytogenetika po léčbě oxidem arsenitým

Tabulka Pilotní studie v jediném
místě hodnocení
n s kompletní remisí = Multicentrická studie
n s kompletní remisí =
Konvenční
cytogenetika
[tNeprovedena
Provedena
Nehodnotitelná






31 %
RT-PCR u PML/
RAR

Negativní
Pozitivní
Nehodnotitelné






27
Odpovědi byly patrné ve všech zkoumaných věkových skupinách pohybujících se od 6 do 75 let.
Poměr odpovědi byl u obou pohlaví obdobný. Zkušenosti s účinky oxidu arsenitého u variantní APL
obsahující chromozomální translokace t
Pediatrická populace
Zkušenosti u dětí jsou limitované. Ze 7 pacientů do 18 let věku arsenitým v doporučené dávce 0,15 mg/kg/den 5 pacientů dosáhlo kompletní odpovědi