Aromasin Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté hormonů a příbuzná léčiva, inhibitory aromatázy
ATC: L02BG
Mechanismus účinku

Přípravek AROMASIN je ireverzibilní steroidní inhibitor aromatázy, strukturou připomínající přírodní
substrát androstendion. U žen po menopauze se estrogeny produkují primárně konverzí androgenů na
estrogeny prostřednictvím enzymu aromatázy v periferních tkáních. Potlačení tvorby estrogenu
pomocí inhibice aromatázy je efektivní a selektivní léčba u hormonálně dependentního karcinomu
prsu u postmenopauzálních žen. U postmenopauzálních žen přípravek AROMASIN významně snižuje
sérovou koncentraci estrogenu již při počínající dávce 5 mg. Maximální suprese (více než 90 %) je
dosaženo dávkou 10–25 mg. Při léčbě karcinomu prsu dávkou 25 mg denně byla u
postmenopauzálních žen celková tělesná aromatizace snížena o 98 %.

Exemestan nemá žádnou progesteronovou nebo estrogenovou aktivitu. Slabá androgenní aktivita,
způsobená pravděpodobně jeho 17-hydroderivátem, byla pozorována zejména při vysokých dávkách.
Ve studii opakovaného denního dávkování neměl přípravek AROMASIN prokazatelný účinek na
adrenální biosyntézu kortizolu nebo aldosteronu, stanovených před nebo po stimulaci ACTH, přesto
prokázal svoji selektivitu vzhledem k jiným enzymům, které se účastní steroidogeneze.

Proto není nutná náhrada glukokortikoidů nebo mineralokortikoidů. Lehké zvýšení sérové hladiny LH
a FSH nezávislé na dávce bylo zjištěno i u nízkých dávek: tento efekt je však očekáván v rámci
farmakologické skupiny a je pravděpodobně výsledkem zpětné vazby na úrovni hypofýzy vzhledem k
snížení hladiny estrogenů, která stimuluje hypofyzární sekreci gonadotropinů také u
postmenopauzálních žen.

Klinická účinnost a bezpečnost

Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu

Multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studie (IES) se zúčastnilo 4 postmenopauzálních pacientek, jež trpěly primárním karcinomem prsu s pozitivní expresí
estrogenového receptoru nebo primárním karcinomem neznámého typu. Pacientky, které zůstávaly bez
příznaků nemoci po tamoxifenové adjuvantní léčbě trvající 2 až 3 roky, byly randomizovány na dvě
skupiny. Jedna z nich užívala po dobu 2 až 3 let přípravek AROMASIN (25 mg/den) a druhá
tamoxifen (20 nebo 30 mg/den) tak, aby celková doba trvání hormonální léčby dosáhla 5 let.

Studie IES s mediánem doby následného sledování 52 měsíců
Z výsledků zjištěných po době léčby s mediánem cca 30 měsíců a následném sledování s mediánem
cca 52 měsíců vyplývá, že následná léčba přípravkem AROMASIN, jíž předcházely 2-3 roky
adjuvantní léčby tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez
příznaků nemoci (PBN) ve srovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve
sledovaném období klinického hodnocení přípravek AROMASIN snížil riziko recidivy nádorového
onemocnění prsu o 24 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,76; p=0,00015). Prospěšný
účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu na nodální
status nebo předchozí chemoterapii.
AROMASIN rovněž významně snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu (poměr rizika 0,57;
p=0,04158).

V celkové populaci studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (úmrtí) v porovnání s tamoxifenem (262 úmrtí) s poměrem rizika 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), což
představuje 15% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Statisticky významné 23% snížení
rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,77; Wald chi square test: p = 0,0069) bylo pozorováno
u exemestatu v porovnání s tamoxifenem po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (t.j.
ER status, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).

Hlavní výsledky účinnosti u všech pacientek („intention-to-treat“) a u pacientek s karcinomem prsu s
pozitivní expresí estrogenového receptoru po 52 měsících:

Cílový parametr
Populace
Exemestan
Příhody /n (%)
Tamoxifen
Příhody /n (%)
Poměr rizika
(95% CI)
Hodnota
p*
Přežití bez příznaku nemoci a
Všechny pacientky 354 /2352 (15,1 %) 453 /2372 (19,1 %) 0,76 (0,67-0,88) 0,ER+ pacientky 289 /2023 (14,3 %) 370 /2021 (18,3 %) 0,75 (0,65-0,88) 0,Kontralaterální karcinom prsu
Všechny pacientky 20 /2352 (0,9 %) 35 /2372 (1,5 %) 0,57 (0,33-0,99) 0,ER+ pacientky 18 /2023 (0,9 %) 33 /2021 (1,6 %) 0,54 (0,30-0,95) 0,Přežití bez karcinomu prsu b
Všechny pacientky 289 /2352 (12,3 %) 373 /2372 (15,7 %) 0,76 (0,65-0,89) 0,ER+ pacientky 232 /2023 (11,5 %) 305 /2021 (15,1 %) 0,73 (0,62-0,87) 0,Přežití bez vzdáleného relapsu c
Všechny pacientky 248 /2352 (10,5 %) 297 /2372 (12,5 %) 0,83 (0,70-0,98) 0,ER+ pacientky 194 /2023 (9,6 %) 242 /2021 (12,0 %) 0,78 (0,65-0,95) 0,Celkové přežití d
Všechny pacientky 222 /2352 (9,4 %) 262 /2372 (11,0 %) 0,85 (0,71-1,02) 0,ER+ pacientky 178 /2023 (8,8 %) 211 /2021 (10,4 %) 0,84 (0,68-1,02) 0,* Log-rank test; ER+ pacientky = pacientky s karcinomem prsu s pozitivní expresí estrogenového receptoru;
a Přežití bez příznaků nemoci: doba do prvního výskytu místní nebo vzdáleného relapsu, kontralaterálního
karcinomu prsu, nebo do úmrtí z jakékoli příčiny;
b Přežití bez nádoru prsu: doba do prvního výskytu místní nebo vzdáleného relapsu, kontralaterálního karcinomu
prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu;
c Přežití bez vzdáleného relapsu: doba do prvního výskytu vzdáleného relapsu nebo do úmrtí na karcinom prsu;
d Celkové přežití: doba do úmrtí z jakékoli příčiny.


V další analýze podskupiny pacientek s estrogen pozitivními nebo neznámými receptory byl
neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), což představuje
klinicky i statisticky významné 17% snížení rizika úmrtí.

Výsledky hodnocení vlivu na kosti ukazují, že u žen, jež po 2-3 letech léčby tamoxifenem užívaly
AROMASIN, nastalo mírné snížení BMD (bone mineral density). Četnost zlomenin u pacientek
léčených přípravkem AROMASIN hodnocená v průběhu 30 měsíců léčby byla celé klinické studii
vyšší u pacientek užívajících přípravek AROMASIN v porovnání s pacientkami užívajícími tamoxifen
(4,5 %, resp. 3,3 %, p =0,038).

Výsledky hodnocení vlivu na endometrium ukazují, že po 2 letech léčby došlo u pacientek užívajících
přípravek AROMASIN ke zmenšení tloušťky endometria s mediánem 33 % ve srovnání s žádnou
významnou změnou u pacientek léčených tamoxifenem. Zvětšená tloušťka endometria, zjištěná na
počátku klinické studie, se u 54 % pacientek užívajících přípravek AROMASIN upravila a její
hodnota se vrátila k normálu (< 5 mm).

Studie IES s mediánem doby následného sledování 87 měsíců
Výsledky zjištěné po době léčby s mediánem přibližně 30 měsíců a následném sledování s mediánem
asi 87 měsíců ukázaly, že následná léčba přípravkem AROMASIN, které předcházely 2-3 roky
adjuvantní léčby tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez
příznaků nemoci (PBN) v porovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Výsledky ukázaly, že ve
sledovaném období klinického hodnocení přípravek AROMASIN významně snížil riziko recidivy
nádorového onemocnění prsu o 16 % v porovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,84; p = 0,002).

Celkově prospěšný účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez
ohledu na stav uzlin nebo předchozí chemoterapii nebo hormonální terapii. Statistický význam nebyl
zachován v několika podskupinách s malou velikostí vzorku. Ty naznačovaly trend favorizující
exemestan u pacientek s více než 9 pozitivními uzlinami nebo s předchozí chemoterapií CMF. U
pacientek s neznámým stavem uzlin, jinou předchozí chemoterapií, stejně tak s neznámým nebo
chybějícím stavem po předchozí hormonální léčbě byl pozorován statisticky nevýznamný trend
favorizující tamoxifen.

Exemestan rovněž významně prodloužil dobu přežití bez příznaků nemoci (poměr rizika 0,82,
p = 0,00263), a přežití bez vzdáleného relapsu (poměr rizika 0,85, p = 0,02425).

Přípravek AROMASIN rovněž snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu, ale účinek nebyl dále
statisticky významný ve sledovaném období klinického hodnocení (poměr rizika 0,74, p = 0,12983). V
celkové populaci studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (373 úmrtí)
v porovnání s tamoxifenem (420 úmrtí) s poměrem rizika 0,89 (log rank test: p = 0,08972), což
představuje 11% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Po úpravě podle předem
specifikovaných prognostických faktorů (t.j. ER stav, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání
HRT a užívání bisfosfonátů), statisticky významné 18% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové
přežití 0,82; Wald chi square test: p = 0,0082) bylo pozorováno u exemestanu v porovnání s
tamoxifenem u celé studiové populace.

V další analýze podskupiny pacientek s karcinomem prsu s pozitivní expresí estrogenového receptoru
nebo s neznámým stavem byl neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,86 (log-rank test: p =
0,04262), což představuje klinicky a statisticky významné 14% snížení rizika úmrtí.

Výsledky hodnocení vlivu na kosti naznačují, že léčba exemestanem po 2 až 3 roky, po předcházející
léčbě tamoxifenem po dobu 3 až 2 let zvýšila ztrátu kostní hmoty během léčby (průměrná změna od
výchozí hodnoty hustoty kosti za 36 měsíců vyjádřená v %: -3,37 [páteř], -2,96 [kyčel] u exemestanu a
-1,29 [páteř], -2,02 [kyčel] u tamoxifenu). Nicméně ke konci 24měsíčního období po léčbě byly ve
změně kostní density proti výchozím hodnotám minimální rozdíly mezi oběma skupinami, v rameni s

tamoxifenem bylo finální snížení kostní hustoty ve všech lokalitách mírně vyšší (průměrná změna od
výchozí hodnoty hustoty kosti za 24 měsíců po léčbě vyjádřená v %: -2,17 [páteř], -3,06 [kyčel] u
exemestanu a -3,44 [páteř], -4,15 [kyčel] u tamoxifenu).

Počet všech fraktur hlášených při léčbě a během následného sledování byl významně vyšší ve skupině
s exemestanem oproti skupině s tamoxifenem (169 [7,3 %] versus 122 [5,2 %]; p = 0,004), ovšem v
počtu fraktur hlášených jako osteoporotických nebyl zaznamenán žádný rozdíl.

Studie IES s finální dobou následného sledování 119 měsíců
Výsledky zjištěné po době léčby s mediánem přibližně 30 měsíců a následném sledování s mediánem
asi 119 měsíců ukázaly, že následná léčba exemestanem , které předcházely 2–3 roky adjuvantní léčby
tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci
(PBN) v porovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném období
klinického hodnocení exemestan snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 14 %
v porovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,86; p = 0,00393). Prospěšný účinek exemestanu ve
srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu na stav uzlin nebo předchozí
chemoterapii.

Exemestan rovněž významně prodloužil dobu přežití bez příznaků nemoci (poměr rizika 0,83,
p < 0,00152), a přežití bez vzdáleného relapsu (poměr rizika 0,86, p = 0,02213). Exemestan rovněž
snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu, ale účinek nebyl dále statisticky významný (poměr
rizika 0,75, p = 0,10707).

V celkové populaci studie se celkové přežití mezi oběma skupinami statisticky nelišilo. Ve skupině
s exemestanem došlo k 467 úmrtím (19,9 %) a ve skupině s tamoxifenem k 510 úmrtím (21,5 %),
(poměr rizika 0,91, p = 0,15737, bez korekce na vícenásobné testování). U podskupiny pacientek
s pozitivní expresí estrogenového receptoru nebo s neznámým stavem byl neupravovaný poměr rizika
pro celkové přežití 0,89 (log-rank test: p = 0,07881) ve skupině s exemestanem v porovnání se
skupinou s tamoxifenem.

V celkové populaci studie bylo u exemestanu v porovnání s tamoxifenem pozorováno statisticky
významné 14% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,86; Wald chi square test:
p = 0,0257) po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (t.j. ER status, stav uzlin,
předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).

U pacientek léčených exemestanem byl pozorován nižší výskyt dalšího primárního nádoru (jiného než
karcinomu prsu) v porovnání s pacientkami léčenými pouze tamoxifenem (9,9 % versus 12,4 %).

V hlavní studii, ve které byl medián doby následného sledování všech pacientek 119 měsíců (163,94) a medián léčby exemestanem 30 měsíců (0–40,41), byla incidence zlomenin kostí hlášena
u 169 (7,3 %) pacientek ve skupině s exemestanem a u 122 (5,2 %) pacientek ve skupině
s tamoxifenem (p = 0,004).

Výsledky účinnosti ve studii IES u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu (ITT)
Počet příhod Poměr rizika
Exemestan Tamoxifen Poměr rizika Hodnota p
Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 34,5 měsíců
Přežití bez příznaku
nemocia
213 306 0,69 (95% CI: 0,58–0,82) 0,Přežití bez karcinomu
prsub
171 262 0,65 (95% CI: 0,54–0,79) < 0,Kontralaterální karcinom
prsu
25 0,32 (95% CI: 0,15–0,72) 0,
Výsledky účinnosti ve studii IES u postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu (ITT)
Počet příhod Poměr rizika
Exemestan Tamoxifen Poměr rizika Hodnota p
Přežití bez vzdáleného
relapsuc
142 204 0,70 (95% CI: 0,56–0,86) 0,Celkové přežitíd 116 137 0,86 (95% CI: 0,67–1,10) 0,Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 52 měsíců
Přežití bez příznaku
nemocia
354 453 0,77 (95% CI: 0,67–0,88) 0,Přežití bez karcinomu
prsub
289 373 0,76 (95% CI: 0,65–0,89) 0,Kontralaterální karcinom
prsu
20 35 0,57 (95% CI: 0,33–0,99) 0,Přežití bez vzdáleného
relapsuc
248 297 0,83 (95% CI: 0,70–0,98) 0,Celkové přežitíd 222 262 0,85 (95% CI: 0,71–1,02) 0,Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 87 měsíců
Přežití bez příznaku
nemocia
552 641 0,84 (95% CI: 0,75–0,94) 0,Přežití bez karcinomu
prsub
434 513 0,82 (95% CI: 0,72–0,94) 0,Kontralaterální karcinom
prsu
43 58 0,74 (95% CI: 0,50–1,10) 0,Přežití bez vzdáleného
relapsuc
353 409 0,85 (95% CI: 0,74–0,98) 0,Celkové přežitíd 373 420 0,89 (95% CI: 0,77–1,02) 0,Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 119 měsíců
Přežití bez příznaku
nemocia
672 761 0,86 (95% CI: 0,77–0,95) 0,Přežití bez karcinomu
prsub
517 608 0,83 (95% CI: 0,74–0,93) 0,Kontralaterální karcinom
prsu
57 75 0,75 (95% CI: 0,53–1,06) 0,Přežití bez vzdáleného
relapsuc
411 472 0,86 (95% CI: 0,75–0,98) 0,Celkové přežitíd 467 510 0,91 (95% CI: 0,81–1,04) 0,CI = interval spolehlivosti; IES = Intergroup Exemestane Study; ITT = „intention-to-treat“.
a. Přežití bez příznaků nemoci: doba do prvního výskytu místního nebo vzdáleného relapsu,
kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí z jakékoli příčiny.
b. Přežití bez karcinomu prsu: doba do prvního výskytu místního nebo vzdáleného relapsu,
kontralaterálního karcinomu prsu nebo do úmrtí na karcinom prsu.
c. Přežití bez vzdáleného relapsu: doba do prvního výskytu vzdáleného relapsu nebo do úmrtí na
karcinom prsu.
d. Celkové přežití: doba do úmrtí z jakékoli příčiny.


Léčba pokročilého karcinomu prsu
V randomizované, kontrolované klinické studiií vykázal přípravek AROMASIN v dávce 25 mg/den
statisticky významné prodloužení doby přežití, doby do progrese onemocnění i doby do selhání léčby
ve srovnání se standardní hormonální léčbou megestrol-acetátem u postmenopauzálních pacientek
s pokročilým karcinomem prsu, který se rozvinul po léčbě tamoxifenem nebo během ní, ať už
tamoxifen sloužil jako adjuvantní nebo primární léčba pokročilého onemocnění.