Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Apixaban Mylan 2,5 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje apixabanum 2.5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 52 mg laktózy (viz bod 4.4).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Žlutá, kulatá (průměr přibližně 6 mm), bikonvexní, potahovaná tableta, s vyraženým “IU1” na jedné
straně a hladká na straně druhé.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence žilních tromboembolických příhod (venous thromboembolic events - VTE) u dospělých
pacientů, kteří podstoupili elektivní náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací
síní (NVAF) a s jedním nebo více rizikovými faktory jako jsou předchozí cévní mozková příhoda
nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA); věk ≥ 75 let; hypertenze; diabetes mellitus; symptomatické
srdeční selhání (třída NYHA ≥ II).

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE), a prevence rekurentní DVT a PE u
dospělých (pro hemodynamicky nestabilní pacienty s PE viz bod 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Prevence VTE (VTEp): elektivní náhrada kyčelního nebo kolenního kloubu
Doporučená dávka apixabanu je 2,5 mg perorálně 2x denně. Počáteční dávka má být užita 12 až hodin po operaci.

Lékař může zvážit potenciální přínos časnějšího užití antikoagulancií k profylaxi VTE stejně jako
rizika pooperačního krvácení při rozhodování o době podání během tohoto časového okna.

Pacienti po náhradě kyčelního kloubu
Doporučená délka léčby je 32 až 38 dní.

Pacienti po náhradě kolenního kloubu
Doporučená délka léčby je 10 až 14 dní.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF)
Doporučená dávka apixabanu je 5 mg perorálně 2x denně.
Snížení dávky
Doporučená dávka apixabanu je 2,5 mg perorálně 2x denně u pacientů s NVAF a za přítomnosti
nejméně dvou z následujících skutečností: věk ≥ 80 let, tělesná hmotnost ≤ 60 kg nebo kreatinin v séru
≥ 1,5 mg/dl (133 mikromolů/l).

Léčba má být dlouhodobá.

Léčba DVT, léčba PE a prevence rekurentní DVT a PE (VTEt)
Doporučená dávka apixabanu pro léčbu akutní DVT a léčbu PE je 10 mg užívaných perorálně 2x
denně po dobu prvních 7 dní; poté se užívá 5 mg perorálně 2x denně. Podle dostupných doporučených
lékařských postupů má krátké trvání léčby (nejméně 3 měsíce) vycházet z přechodných rizikových
faktorů (např. nedávná operace, úraz, znehybnění).

Doporučená dávka apixabanu pro prevenci rekurentní DVT a PE je 2,5 mg užívaných perorálně 2x
denně. Je-li prevence rekurentní DVT a PE indikována, má se dávka 2,5 mg 2x denně nasadit po
dokončení šestiměsíční léčby apixabanem 5 mg 2x denně nebo jiným antikoagulanciem, jak ukazuje
Tabulka 1 (viz také bod 5.1).

Tabulka 1: Doporučená dávka (VTEt)
Rozpis dávkování Maximální denní dávka
Léčba DVT nebo PE 10 mg 2x denně po dobu prvních
dní
20 mg
poté 5 mg 2x denně 10 mg
Prevence rekurentní DVT
a/nebo PE po dokončení měsíců léčby DVT nebo PE
2.5 mg 2x denně

mg

Celkové trvání léčby musí být upraveno individuálně po pečlivém vyhodnocení přínosu léčby oproti
riziku krvácení (viz bod 4.4).

Vynechaná dávka
Jestliže dojde k vynechání dávky, pacient má přípravek Apixaban Mylan užít ihned, jak si vzpomene,
a potom pokračovat v užívání 2x denně jako předtím.

Převedení léčby
Převedení léčby z parenterálních antikoagulancií na přípravek Apixaban Mylan (a naopak) může být
provedeno v následující plánované dávce (viz bod 4.5). Tyto léčivé přípravky nemají být podávány
současně.

Převedení léčby z antagonisty vitamínu K (VKA) na přípravek Apixaban Mylan
Při převádění pacienta z léčby antagonistou vitamínu K (VKA) na přípravek Apixaban Mylan je třeba
vysadit warfarin nebo jinou léčbu VKA a nasadit přípravek Apixaban Mylan, pokud je mezinárodní
normalizovaný poměr (INR) < 2.

Převedení z přípravku Apixaban Mylan na léčbu VKA
Při převádění pacienta z přípravku Apixaban Mylan na léčbu VKA, je třeba pokračovat v podávání
přípravku Apixaban Mylan nejméně po dobu dvou dnů od zahájení léčby VKA. Po dvou dnech
společného podávání přípravku Apixaban Mylan a léčby VKA, je třeba zjistit INR před další
plánovanou dávkou přípravku Apixaban Mylan. Ve společném podávání přípravku Apixaban Mylan a
léčby VKA, je třeba pokračovat, dokud nebude INR ≥ 2.

Starší pacienti
VTEp a VTEt – Není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

NVAF - Není nutná žádná úprava dávkování, pokud nejsou splněna kritéria pro snížené dávkování
(viz Snížení dávky na začátku bodu 4.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin platí následující doporučení:

- pro prevenci VTE při elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu (VTEp), pro léčbu DVT,
léčbu PE a prevenci rekurentní DVT a PE (VTEt) není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

- pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
(NVAF) a hodnotou kreatininu v séru ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromolů/l) spojenou s věkem ≥ 80 let
nebo tělesnou hmotností ≤ 60 kg, je snížení dávky nezbytné a popsané výše. Při absenci dalších
kritérií pro snížení dávky (věk, tělesná hmotnost), není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml/min) platí tato doporučení
(viz body 4.4 a 5.2):

- pro prevenci VTE při elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu (VTEp), pro léčbu DVT,
léčbu PE a prevenci rekurentní DVT a PE (VTEt) je třeba užívat apixaban s opatrností;

- pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF mají pacienti
dostávat nižší dávku apixabanu 2,5 mg 2x denně

U pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min nebo u pacientů podstupujících dialýzu nejsou klinické
zkušenosti, a proto se apixaban nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
Přípravek Apixaban Mylan je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním spojeným s
koagulopatií a klinicky zjevným rizikem krvácení (viz bod 4.3).

Přípravek se nedoporučuje podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

Přípravek se má používat s opatrností u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater
(Child-Pugh A nebo B). U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná
úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Pacienti se zvýšenými jaterními enzymy alaninaminotransferázou (ALT)/aspartátaminotransferázou
(AST) > 2x ULN nebo celkovým bilirubinem ≥ 1,5x ULN byli z klinických studií vyřazeni. Proto je
nutné u této populace apixaban užívat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2). Před nasazením přípravku
Apixaban Mylan mají být provedeny testy jaterních funkcí.

Tělesná hmotnost
VTEp a VTEt - Není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

NVAF - Není nutná žádná úprava dávkování, pokud nejsou splněna kritéria pro snížené dávkování
(viz Snížení dávky na začátku bodu 4.2).

Pohlaví
Není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Pacienti podstupující katetrizační ablaci (NVAF)
Pacienti podstupující katetrizační ablaci mohou pokračovat v užívání apixabanu (viz body 4.3, 4.4 a
4.5).

Pacienti podstupující kardioverzi
Pacientům s NVAF, kteří vyžadují kardioverzi, lze nasadit apixaban nebo pokračovat v jeho podávání.

U pacientů dříve neléčených antikoagulancii je nutné před kardioverzí zvážit použití zobrazovací
metody (např. transezofageální echokardiografie (TEE) nebo počítačové tomografie (CT)) v souladu
se zavedenými lékařskými postupy za účelem vyloučení trombu v levé síni.

U pacientů, kteří zahajují léčbu apixabanem, je třeba před kardioverzí podávat 5 mg 2x denně po dobu
nejméně 2,5 dne (5 jednotlivých dávek), což zajistí adekvátní antikoagulaci (viz bod 5.1). Pokud
pacient splňuje kritéria pro snížení dávky (viz výše uvedené body Snížení dávky a Porucha funkce
ledvin), dávkovací režim se změní na 2,5 mg apixabanu 2x denně po dobu nejméně 2,5 dne (jednotlivých dávek).

Pokud je kardioverzi nutné provést ještě před podáním 5 dávek apixabanu, podá se jednorázová
nasycovací dávka 10 mg následovaná 5 mg 2x denně. Pokud pacient splňuje kritéria pro snížení
dávky, dávkovací režim se změní na 5mg jednorázovou nasycovací dávku následovanou 2,5 mg 2x
denně (viz výše uvedené body Snížení dávky a Porucha funkce ledvin). Nasycovací dávka má být
podaná nejméně 2 h před kardioverzí (viz bod 5.1).

U všech pacientů podstupujících kardioverzi je nutné před kardioverzí potvrdit, že pacient užil
apixaban podle předpisu. Při rozhodování o zahájení a délce léčby je nutné vzít v potaz zavedené
doporučené postupy pro antikoagulační léčbu u pacientů podstupujících kardioverzi.

Pacienti s NVAF a akutním koronárním syndromem (ACS) a/nebo perkutánní koronární intervencí
(PCI)
U pacientů s NVAF a ACS a/nebo PCI (po dosažení hemostázy) jsou s léčbou apixabanem v
doporučené dávce v kombinaci s protidestičkovými léky omezené zkušenosti (viz body 4.4 a 5.1).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Apixaban Mylan u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Apixaban Mylan se má zapíjet vodou, lze ho užívat s jídlem nebo bez jídla.

Pacientům, kteří nejsou schopni spolknout celé tablety, lze tablety přípravku Apixaban Mylan rozdrtit
a rozmíchat ve vodě nebo v 5% roztoku glukózy ve vodě (G5W) či v jablečném džusu nebo je lze
smíchat s jablečným protlakem a ihned podat perorálně (viz bod 5.2). Případně lze tablet přípravku
Apixaban Mylan rozdrtit a rozmíchat v 60 ml vody nebo G5W a ihned podat nazogastrickou sondou
(viz bod 5.2).
Rozdrcené tablety přípravku Apixaban Mylan jsou stabilní ve vodě, G5W, jablečném džusu a
jablečném protlaku po dobu až 4 hodin.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Aktivní klinicky významné krvácení.
• Jaterní onemocnění spojené s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení (viz bod 5.2).
• Léze nebo stav považovaný za významný rizikový faktor závažného krvácení. Toto může
zahrnovat současný nebo nedávný gastrointestinální vřed, přítomnost maligních novotvarů s
vysokým rizikem krvácení, nedávné poranění mozku nebo míchy, nedávná operace mozku, míchy
nebo oka, nedávné intrakraniální krvácení, známé nebo suspektní jícnové varixy, arteriovenózní
malformace, vaskulární aneurysma nebo závažné intraspinální nebo intracerebrální vaskulární
abnormality.
• Souběžná léčba jakýmikoli jinými antikoagulancii, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH),
nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin atd.), heparinovými deriváty (fondaparinux
atd.), perorálními antikoagulancii (warfarin, rivaroxaban, dabigatran atd.), vyjma specifických
případů převodu antikoagulační terapie (viz bod 4.2), kdy je podáván UFH v dávkách nezbytných
pro udržení otevřeného centrálního žilního nebo tepenného katetru nebo kdy je UFH podáván
během katetrizační ablace kvůli fibrilaci síní (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko krvácení
Podobně jako při užívání jiných antikoagulancií mají být pacienti užívající apixaban pečlivě sledováni
s ohledem na známky krvácení. Doporučuje se, aby byl přípravek používán s opatrností v podmínkách
vyššího rizika krvácení. Podávání přípravku Apixaban Mylan se musí přerušit, jestliže se vyskytne
závažné krvácení (viz body 4.8 a 4.9).

I když léčba apixabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, ve výjimečných situacích, kdy
může znalost expozice apixabanu pomoci při klinickém rozhodování, např. při předávkování a
naléhavé operaci, může být užitečný kalibrovaný kvantitativní test anti-Faktor Xa aktivity (viz bod
5.1).

Je k dispozici látka ke zvrácení aktivity apixabanu proti faktoru Xa.

Interakce s jinými léčivými přípravky ovlivňujícími hemostázu
Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je souběžná léčba jakýmikoli jinými antikoagulancii
kontraindikována (viz bod 4.3).

Souběžné užívání apixabanu s antiagregancii zvyšuje riziko krvácení (viz bod 4.5).

Jsou-li pacienti léčeni souběžně selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) nebo nesteroidními
protizánětlivými léky (NSA), včetně kyseliny acetylsalicylové, je třeba dbát zvýšené opatrnosti.

Po operaci se souběžné podávání jiných inhibitorů agregace destiček spolu s apixabanem
nedoporučuje (viz bod 4.5).

U pacientů s fibrilací síní a stavy vyžadujícími monoterapii nebo duální antiagregační terapii by se
dříve, než se tato léčba zkombinuje s apixabanem, měly pečlivě vyhodnotit možné výhody proti
potenciálním rizikům.

V klinické studii u pacientů s fibrilací síní zvýšilo souběžné užívání ASA riziko závažného krvácení u
apixabanu z 1,8 % za rok na 3,4 % za rok a u rizika krvácení u warfarinu došlo ke zvýšení z 2,7 % za
rok na 4,6 % za rok. V této klinické studii byla v omezené míře (2,1 %) použita souběžná duální
antiagregační terapie (viz bod 5.1).

Klinická studie zahrnovala pacienty s fibrilací síní s ACS a/nebo podstupující PCI a plánované období
léčby inhibitorem P2Y12, s ASA nebo bez ní, a perorálním antikoagulanciem (buď apixabanem, nebo
VKA) po dobu 6 měsíců. Souběžné užívání ASA zvýšilo riziko závažného nebo CRNM (klinicky
významného nezávažného) krvácení (definováno dle ISTH - International Society on Thrombosis and
Haemostasis) u pacientů léčených apixabanem z 16,4 % za rok na 33,1 % za rok (viz bod 5.1).

V klinické studii s pacienty s vysoce rizikovým post-akutním koronárním syndromem bez fibrilace
síní, kteří se vyznačovali mnohonásobnými srdečními a nesrdečními komorbiditami a kteří dostávali
ASA nebo kombinaci ASA a klopidogrelu, bylo hlášeno významné zvýšení rizika závažného krvácení
podle ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) u apixabanu (5,13 % za rok) ve
srovnání s placebem (2,04 % za rok).

Použití trombolytik k léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody
S použitím trombolytik k léčbě akutní cévní mozkové příhody u pacientů užívajících apixaban jsou
velmi omezené zkušenosti (viz bod 4.5).

Pacienti s umělými srdečními chlopněmi
U pacientů s umělými srdečními chlopněmi a s atriální fibrilací nebo bez ní nebyla bezpečnost a
účinnost apixabanu studována. Použití přípravku Apixaban Mylan se proto za těchto okolností
nedoporučuje.

Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující apixaban nejsou doporučena u pacientů s
trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště u pacientů s
trojí pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-
glykoproteinu I) by mohla být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících
trombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.

Operace a invazivní výkony
Apixaban má být vysazen nejméně 48 hodin před elektivní operací nebo invazivními výkony se
středním nebo vysokým rizikem krvácení. To platí i pro zákroky, u nichž nelze vyloučit
pravděpodobnost klinicky významného krvácení, nebo u kterých by riziko krvácení bylo nepřijatelné.

Apixaban má být vysazen nejméně 24 hodin před elektivní operací nebo invazivními výkony s nízkým
rizikem krvácení. To platí i pro zákroky, u nichž se očekává, že každé krvácení, které se objeví, bude
minimální, nebude kritické vzhledem k místu výskytu, nebo bude snadno kontrolovatelné.

Jestliže nelze odložit operaci nebo invazivní výkon, je třeba dbát řádné opatrnosti a vzít v úvahu
zvýšené riziko krvácení. Toto riziko krvácení se má vážit oproti naléhavosti zásahu.

V podávání přípravku Apixaban Mylan se má pokračovat co nejdříve po invazivní proceduře nebo
chirurgickém zákroku, jakmile to dovoluje klinický stav a je ustavena hemostáza (informace ke
kardioverzi viz bod 4.2).

U pacientů podstupujících katetrizační ablaci kvůli fibrilaci síní není nutné léčbu přípravkem
Apixaban Mylan přerušovat (viz body 4.2, 4.3 a 4.5)

Dočasné přerušení
Přerušení podávání antikoagulancií, včetně přípravku Apixaban Mylan, kvůli aktivnímu krvácení,
elektivní operaci nebo invazivním výkonům vystavuje pacienty zvýšenému riziku trombózy. Je třeba
se vyhýbat výpadkům léčby, a pokud musí být z jakéhokoliv důvodu přípravek Apixaban Mylan
dočasně vysazen, je třeba obnovit terapii co nejdříve.

Spinální/epidurální anestézie nebo punkce
Když se použije neuraxiální anestézie (spinální/epidurální anestézie) nebo spinální/epidurální punkce,
jsou pacienti léčení trombolytiky v prevenci tromboembolických komplikací vystaveni riziku rozvoje
epidurálního nebo spinálního hematomu, což může vést k dlouhodobé nebo trvalé paralýze. Riziko
takových příhod může zvýšit pooperační použití zavedených vnitřních epidurálních katetrů nebo
souběžné užívání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu. Zavedené epidurální nebo intratekální
katetry musí být odstraněny nejméně pět hodin před první dávkou apixabanu. Také traumatická nebo
opakovaná epidurální nebo spinální punkce může riziko zvýšit. Pacienti musí být často monitorováni
kvůli příznakům a symptomům neurologického zhoršení (např. strnulost nebo slabost nohou,
dysfunkce střev nebo močového měchýře). Jestliže je zaznamenáno neurologické zhoršení, je
nezbytná urgentní diagnóza a léčba. Před neuroaxiálním zákrokem má lékař zvážit potenciální benefit
proti riziku u pacientů na antikoagulanciích nebo u těch, kteří mají dostávat antikoagulancia kvůli
tromboprofylaxi.

Nejsou klinické zkušenosti s použitím apixabanu při zavedeném intratekálním nebo epidurálním
katetru. Pokud by se taková potřeba vyskytla, měla by podle obecných farmakokinetických vlastností
apixabanu nastat prodleva v intervalu 20-30 hodin (tj. dvojnásobek poločasu) mezi poslední dávkou
apixabanu a odstraněním katetru, a před odstraněním katetru by se měla vynechat nejméně jedna
dávka. Další dávka apixabanu se může podat nejméně pět hodin po odstranění katetru. Podobně jako u
všech nových antikoagulačních léčivých přípravků jsou zkušenosti při neuraxiální blokádě omezené, a
proto se doporučuje extrémní opatrnost při použití apixabanu v přítomnosti neuraxiální blokády.

Hemodynamicky nestabilní pacienti s PE nebo pacienti, kteří potřebují trombolýzu nebo plicní
embolektomii
U pacientů s plicní embolií, kteří jsou hemodynamicky nestabilní nebo se u nich uvažuje o trombolýze
nebo plicní embolektomii, se přípravek Apixaban Mylan nedoporučuje jako alternativa k
nefrakcionovanému heparinu, protože v těchto klinických situacích nebyla bezpečnost a účinnost
apixabanu stanovena.

Pacienti s aktivním nádorovým onemocněním
Pacienti s aktivním nádorovým onemocněním mohou být vystaveni vysokému riziku venózní
tromboembolie a krvácivých příhod. Je-li u pacientů s nádorovým onemocněním zvažován apixaban k
léčbě DVT nebo PE, je třeba pečlivě vyhodnotit přínosy léčby oproti jejím rizikům (také viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Omezená klinická data ukazují zvýšenou koncentraci apixabanu v plazmě u pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml/min), což může vést ke zvýšenému riziku
krvácení. V prevenci VTE při elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu (VTEp), léčbě
DVT, léčbě PE a prevenci rekurentní DVT a PE (VTEt) se musí apixaban užívat s opatrností u
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml/min), (viz body 4.2 a 5.2).

Pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF musí pacienti s těžkou
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-29 ml/min) a pacienti s kreatininem v séru ≥ 1,mg/dl (133 mikromol/l) ve spojení s věkem ≥ 80 let nebo tělesnou váhou ≤ 60 kg dostávat nižší dávku
apixabanu, 2,5 mg dvakrát denně (viz bod 4.2).

U pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min, nebo u pacientů podstupujících dialýzu nejsou klinické
zkušenosti, proto se apixaban nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).

Starší pacienti
Vyšší věk může zvýšit riziko krvácení (viz bod 5.2).

Také kombinaci apixabanu s kyselinou acetylsalicylovou u starších pacientů je třeba používat s
opatrností z důvodu možného vyššího rizika krvácení.

Tělesná hmotnost
Nižší tělesná hmotnost (< 60 kg) může zvýšit riziko krvácení (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater
Přípravek Apixaban Mylan je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním spojeným s
koagulopatií a klinicky zjevným rizikem krvácení (viz bod 4.3).

Přípravek se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2).
Přípravek se má používat opatrně u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater
(Child-Pugh A nebo B) (viz body 4.2 a 5.2).

Pacienti se zvýšenými jaterními enzymy ALT/AST > 2x ULN nebo se zvýšeným celkovým
bilirubinem ≥ 1,5x ULN byli z klinických studií vyřazeni. Proto se musí přípravek Apixaban Mylan
v této populaci používat s opatrností (viz bod 5.2). Před nasazením přípravku Apixaban Mylan musí
být provedeny testy jaterních funkcí.

Interakce s inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) a P-glykoproteinu (P-gp)
Použití přípravku Apixaban Mylan se nedoporučuje u pacientů, kteří jsou zároveň léčeni celkově
podávanými silnými inhibitory CYP3A4 i P-gp, jako jsou například azolová antimykotika (např.
ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) a inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir).
Tyto léčivé přípravky mohou zvyšovat expozici apixabanu dvojnásobně (viz bod 4.5) nebo
vícenásobně v případě přítomnosti přídatných faktorů, které zvyšují expozici apixabanu (např.
těžká porucha funkce ledvin).

Interakce s induktory CYP3A4 a P-gp
Současné použití přípravku Apixaban Mylan se silnými induktory CYP3A4 a P-gp (např. rifampicin,
fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná) může vést k ~ 50 % snížení expozice
apixabanu. V klinické studii u pacientů s fibrilací síní byla při současném podávání apixabanu a
silných induktorů CYP3A4 a P-gp pozorována snížená účinnost a vyšší riziko krvácení ve srovnání s
podáváním apixabanu samostatně.

U pacientů dostávajících současně systémovou léčbu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp platí tato
doporučení (viz bod 4.5):

- pro prevenci VTE při elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu, pro prevenci
mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s NVAF a pro prevenci rekurentní DVT a PE
je třeba apixaban užívat s opatrností;
- pro léčbu DVT a léčbu PE se apixaban užívat nemá, protože může mít nižší účinnost

Operace zlomeniny v oblasti proximálního femuru
Apixaban nebyl hodnocen v klinických studiích z hlediska účinnosti a bezpečnosti u pacientů, kteří
podstupují operaci zlomeniny v oblasti proximálního femuru. Proto se u těchto pacientů jeho použití
nedoporučuje.

Laboratorní parametry
Testy srážlivosti [např. protrombinový čas (PT), INR a aktivovaný parciální tromboplastinový čas
(aPTT)] jsou podle očekávání ovlivněny mechanismem účinku apixabanu. Při očekávané léčebné
dávce byly zaznamenány malé změny těchto testů, které rovněž velmi kolísaly (viz bod 5.1).

Informace o pomocných látkách
Přípravek Apixaban Mylan obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek
užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory CYP3A4 a P-gp
Současné podávání apixabanu s ketokonazolem (400 mg 1x denně), silným inhibitorem CYP3A4 a
P-gp, vedlo k dvojnásobnému zvýšení průměrné AUC apixabanu a 1,6násobnému zvýšení průměrné
Cmax apixabanu.

Užívání přípravku Apixaban Mylan se nedoporučuje u pacientů, kteří současně systémově užívají
silné inhibitory CYP3A4 a P-gp, jakými jsou azolová antimykotika (například ketokonazol,
itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) a inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir) (viz bod 4.4).

Očekává se, že léčivé látky, které se nepovažují za silné inhibitory ani CYP3A4, ani P-gp, (např.
amiodaron, klarithromycin, diltiazem, flukonazol, naproxen, chinidin, verapamil) zvyšují plazmatické
koncentrace apixabanu minimálně. Při současném podávání s látkami, které nejsou silnými inhibitory
ani CYP3A4, ani P-gp, není nutná úprava dávky apixabanu. Například diltiazem (360 mg 1x denně),
který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4 a slabý inhibitor P-gp, vedl k 1,4násobnému
zvýšení průměrné AUC apixabanu a 1,3násobnému zvýšení Cmax. Naproxen (500 mg v jediné dávce),
který je inhibitorem P-gp, ale ne CYP3A4, vedl k 1,5násobnému a 1,6násobnému zvýšení průměrné
AUC a respektive Cmax apixabanu. Klarithromycin (500 mg, 2x denně), který je inhibitorem P-gp a
silným inhibitorem CYP3A4, vedl k 1,6násobnému a 1,3násobnému zvýšení průměrné AUC a
respektive Cmax apixabanu.

Induktory CYP3A4 a P-gp
Současné podávání apixabanu s rifampicinem, silným induktorem CYP3A4 a P-gp, vedlo k přibližně
54% a 42% snížení průměrné AUC a Cmax apixabanu. Současné použití apixabanu s jinými silnými
induktory CYP3A4 a P-gp (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo třezalka tečkovaná) může
také vést k nižší plazmatické koncentraci apixabanu. Při současném podávání těchto léčivých
přípravků není nutná žádná úprava dávky apixabanu, avšak u pacientů dostávajících současně
systémovou léčbu se silnými induktory CYP3A4 a P-gp by se pro prevenci VTE při elektivní náhradě
kyčelního nebo kolenního kloubu, pro prevenci mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s
NVAF a pro prevenci rekurentní DVT a PE měl apixaban užívat s opatrností.

Apixaban se nedoporučuje pro léčbu DVT a PE u pacientů dostávajících současně systémovou léčbu
se silnými induktory CYP3A4 a P-gp, protože účinnost může být snížena (viz bod 4.4).

Antikoagulancia, inhibitory agregace destiček, SSRI/SNRI a NSA
Z důvodu zvýšeného rizika krvácení je souběžná léčba s jakýmikoli jinými antikoagulancii
kontraindikována, vyjma specifických případů převodu antikoagulační terapie, kdy je UFH podáván v
dávkách nezbytných pro udržení otevřeného centrálního žilního nebo tepenného katetru nebo kdy je
UFH podáván během katetrizační ablace kvůli fibrilaci síní (viz bod 4.3).

Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg v jedné dávce) s apixabanem (5 mg v jedné dávce)
byl pozorován doplňkový účinek na účinnost proti faktoru Xa.

Při současném podávání apixabanu s ASA 325 mg 1x denně nebyly zjištěny farmakokinetické nebo
farmakodynamické interakce.

V klinických hodnoceních fáze I nebylo při současném podávání s klopidogrelem (75 mg 1x denně)
nebo s kombinací klopidogrelu 75 mg a ASA 162 mg 1x denně, nebo s prasugrelem (60 mg a dále mg 1x denně) prokázáno významné prodloužení doby krvácení nebo další inhibice agregace destiček
ve srovnání s podáváním antiagregancií bez apixabanu. Nárůsty v testech srážlivosti (PT, INR a aPTT)
byly konzistentní s účinky samotného apixabanu.

Naproxen (500 mg), inhibitor P-gp, vedl k 1,5násobnému a 1,6násobnému zvýšení průměrné AUC,
respektive Cmax apixabanu. U apixabanu bylo zjištěno odpovídající zvýšení testů srážlivosti. Po
současném podání apixabanu a naproxenu nebyly zjištěny změny účinku naproxenu na agregaci
destiček indukovanou kyselinou arachidonovou a žádné klinicky významné prodloužení doby
krvácení.

Navzdory těmto zjištěním se může u jednotlivců objevit výraznější farmakodynamická odpověď při
současném podávání antiagregancií s apixabanem. Apixaban je nutné užívat s opatrností při současné
léčbě se SSRI/SNRI, NSA, ASA a/nebo inhibitory P2Y12, protože tyto léčivé přípravky typicky
zvyšují riziko krvácení (viz bod 4.4).

Se souběžným podáváním jiných inhibitorů agregace destiček (jako jsou antagonisté receptorů
GPIIb/IIIa, dipyridamol, dextran nebo sulfinpyrazon) či trombolytik jsou omezené zkušenosti. Jelikož
tyto látky zvyšují riziko krvácení, souběžné podávání těchto přípravků s přípravkem Apixaban Mylan
se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Jiné současně podávané léky
Při současném podávání apixabanu s atenololem nebo famotidinem nebyly zjištěny žádné klinicky
významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce. Současné podávání apixabanu 10 mg
s atenololem 100 mg nemělo klinicky významný účinek na farmakokinetiku apixabanu. Následně po
podání těchto dvou přípravků současně byla průměrná AUC a Cmax apixabanu o 15 % resp. 18 % nižší
než při samostatném podání. Podání apixabanu 10 mg s famotidinem 40 mg nemělo žádný vliv na
AUC nebo Cmax apixabanu.

Účinek apixabanu na jiné léčivé přípravky
In vitro studie apixabanu neprokázaly inhibiční účinek na aktivitu CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 nebo CYP3A4 (IC50 > 45 μM) a prokázaly slabý inhibiční účinek na
aktivitu CYP2C19 (IC50 > 20 μM) v koncentracích, které byly významně vyšší než maximální
plazmatická koncentrace zaznamenaná u pacientů. Apixaban neindukoval CYP1A2, CYP2B6,
CYP3A4/5 v koncentracích do 20 μM. Proto se neočekává, že by apixaban měnil metabolickou
clearance současně podávaných léčivých přípravků, které jsou metabolizovány těmito enzymy.
Apixaban není významným inhibitorem P-gp.

V klinických hodnoceních provedených u zdravých subjektů, jak je popsáno níže, apixaban významně
nezměnil farmakokinetiku digoxinu, naproxenu nebo atenololu.

Digoxin
Současné podávání apixabanu (20 mg 1x denně) a digoxinu (0,25 mg 1x denně), substrátu P-gp,
neovlivnilo AUC nebo Cmax digoxinu. Proto apixaban neinhibuje transport substrátů zprostředkovaný
P-gp.

Naproxen
Současné podání jedné dávky apixabanu (10 mg) a naproxenu (500 mg), běžně používaného NSA,
nemělo žádný vliv na AUC nebo Cmax naproxenu.

Atenolol
Současné podání jedné dávky apixabanu (10 mg) a atenololu (100 mg), běžně používaného beta
blokátoru, neměnilo farmakokinetiku atenololu.

Aktivní uhlí
Podávání aktivního uhlí snižuje expozici apixabanu (viz bod 4.9).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O použití apixabanu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje. Studie u zvířat neprokazují přímé
nebo nepřímé škodlivé účinky, pokud jde o reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Jako preventivní
opatření je vhodnější neužívat apixaban v průběhu těhotenství.

Kojení
Není známo, zda se apixaban nebo jeho metabolity vylučují do lidského mléka. Dostupné údaje u
zvířat prokázaly exkreci apixabanu do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené dítě nemůže být
vyloučeno.

Je nutné učinit rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit/ukončit léčbu apixabanem s přihlédnutím
k přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro ženu.

Fertilita
Studie u zvířat, kterým byl podáván apixaban, neprokázaly vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Apixaban Mylan nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost apixabanu byla studována v sedmi klinických studiích fáze III zahrnujících přes 21 pacientů: přes 5 000 pacientů ve studiích VTEp, přes 11 000 pacientů ve studiích NVAF a přes 4 pacientů ve studiích léčby VTE (VTEt), s průměrnou celkovou expozicí 20 dní, resp. 1,7 roku a dní (viz bod 5.1).

Časté nežádoucí účinky byly krvácení, kontuze, epistaxe a hematom (viz Tabulka 2, uvádějící profil a
četnost nežádoucích účinků podle indikace).

Ve studiích VTEp mělo nežádoucí účinky celkem 11 % pacientů léčených apixabanem 2,5 mg dvakrát
denně. Ve studiích apixabanu ve srovnání s enoxaparinem byla celková četnost výskytu nežádoucích
účinků spojených s krvácením 10 %.

Ve studiích NVAF byla celková četnost výskytu nežádoucích účinků souvisejících s krvácením u
apixabanu 24,3 % ve studii apixabanu ve srovnání s warfarinem a 9,6 % ve studii apixabanu ve
srovnání s kyselinou acetylsalicylovou. Ve studii apixabanu ve srovnání s warfarinem byla četnost
výskytu závažného gastrointestinálního krvácení podle ISTH (včetně horního GI, dolního GI a
krvácení z rekta) u apixabanu 0,76 %/rok. Četnost výskytu závažného nitroočního krvácení podle
ISTH u apixabanu byla 0,18 %/rok.

Ve studiích VTEt byla celková četnost výskytu nežádoucích účinků souvisejících s krvácením u
apixabanu 15,6 % ve studii apixabanu ve srovnání s enoxaparinem/warfarinem a 13,3 % ve studii
apixabanu ve srovnání s placebem (viz bod 5.1).

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce
V tabulce č. 2 jsou uvedeny nežádoucí účinky seřazené pod záhlavím jednotlivých tříd orgánových
systémů a četností s použitím následujících kategorií: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10);
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není
známo (z dostupných údajů nelze určit) pro VTEp, resp. NVAF a VTEt.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky
Třídy orgánových systémů

Prevence VTE u
dospělých
pacientů, kteří
podstoupili
elektivní náhradu
kyčelního nebo
kolenního kloubu
(VTEp)
Prevence cévní
mozkové příhody a
systémové embolie
u dospělých
pacientů s NVAF, s
jedním nebo více
rizikovými faktory
(NVAF)
Léčba DVT a
PE, a prevence
rekurentní DVT
a PE (VTEt)
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie Časté Časté Časté
Trombocytopenie Méně časté Méně časté Časté
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita, alergický otok a
anafylaxe
Vzácné Méně časté Méně časté
Pruritus Méně časté Méně časté Méně časté *
Angioedém Není známo Není známo Není známo
Poruchy nervového systému
Mozkové krvácení† Není známo Méně časté Vzácné
Poruchy oka
Oční hemoragie (včetně
spojivkového krvácení)
Vzácné Časté Méně časté
Cévní poruchy
Krvácení, hematom Časté Časté Časté
Třídy orgánových systémů

Prevence VTE u
dospělých
pacientů, kteří
podstoupili
elektivní náhradu
kyčelního nebo
kolenního kloubu
(VTEp)
Prevence cévní
mozkové příhody a
systémové embolie
u dospělých
pacientů s NVAF, s
jedním nebo více
rizikovými faktory
(NVAF)
Léčba DVT a
PE, a prevence
rekurentní DVT
a PE (VTEt)
Hypotenze (včetně procedurální
hypotenze)
Méně časté Časté Méně časté
Intraabdominální krvácení Není známo Méně časté Není známo
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe Méně časté Časté Časté
Hemoptýza Vzácné Méně časté Méně časté
Krvácení do dýchacího traktu Není známo Vzácné Vzácné
Gastrointestinální poruchy
Nauzea Časté Časté Časté
Gastrointestinální krvácení Méně časté Časté Časté
Krvácení z hemoroidů Není známo Méně časté Méně časté
Krvácení z úst Není známo Méně časté Časté
Hematochezie Méně časté Méně časté Méně časté
Rektální krvácení, krvácení z
dásní
Vzácné Časté Časté
Retroperitoneální krvácení Není známo Vzácné Není známo
Poruchy jater a žlučových cest
Abnormální funkční jaterní test,
zvýšená aspartátaminotransferáza,
zvýšená alkalická fosfatáza v krvi,
zvýšený bilirubin v krvi
Méně časté Méně časté Méně časté
Zvýšená gamaglutamyltransferáza Méně časté Časté Časté
Zvýšená alaninaminotransferáza Méně časté Méně časté Časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Kožní vyrážka Není známo Méně časté Časté
Alopecie Vzácné Méně časté Méně časté
Erythema multiforme Není známo Velmi vzácné Není známo
Kožní vaskulitida Není známo Není známo Není známo
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Svalové krvácení Vzácné Vzácné Méně časté
Poruchy ledvin a močových cest
Hematurie Méně časté Časté Časté
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Abnormální vaginální krvácení,
urogenitální krvácení
Méně časté Méně časté Časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Krvácení v místě aplikace Není známo Méně časté Méně časté
Vyšetření
Pozitivní okultní krvácení Není známo Méně časté Méně časté
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Kontuze Časté Časté Časté
Třídy orgánových systémů

Prevence VTE u
dospělých
pacientů, kteří
podstoupili
elektivní náhradu
kyčelního nebo
kolenního kloubu
(VTEp)
Prevence cévní
mozkové příhody a
systémové embolie
u dospělých
pacientů s NVAF, s
jedním nebo více
rizikovými faktory
(NVAF)
Léčba DVT a
PE, a prevence
rekurentní DVT
a PE (VTEt)
Krvácení po zákroku (včetně
hematomu po zákroku, krvácení z
rány, hematomu v místě cévního
vpichu a krvácení v místě
katetru), sekrece z rány, krvácení
v místě incize (včetně hematomu
v místě incize), operační krvácení
Méně časté Méně časté Méně časté
Traumatické krvácení Není známo Méně časté Méně časté
* Ve studii CV185057 (dlouhodobá prevence VTE) se nevyskytly žádné případy generalizovaného pruritu.
† Pojem „Mozkové krvácení“ zahrnuje jakékoli intrakraniální nebo intraspinální krvácení (tj. hemoragickou cévní mozkovou
příhodu nebo krvácení do putamen nebo mozečku a intraventrikulární nebo subdurální krvácení).

Použití apixabanu může být spojeno s vyšším rizikem okultního nebo zjevného krvácení z kterékoli
tkáně nebo orgánu, které může vést k posthemoragické anémii. Známky, příznaky a závažnost budou
kolísat podle místa a stupně nebo rozsahu krvácení (viz body 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování apixabanem může způsobit vyšší riziko krvácení. V případě výskytu hemoragických
komplikací musí být léčba přerušena a zjištěn zdroj krvácení. Má se zvážit zahájení vhodné léčby,
např. chirurgická zástava krvácení, transfuze mražené plazmy nebo podání látky ke zvrácení aktivity
inhibitorů faktoru Xa.

V kontrolovaných klinických hodnoceních neměl apixaban podávaný perorálně zdravým jedincům v
dávkách až 50 mg denně po dobu 3 až 7 dnů (25 mg 2x denně po dobu 7 dnů nebo 50 mg 1x denně
po dobu 3 dnů) žádné klinicky významné nežádoucí účinky.

U zdravých subjektů snížilo podávání aktivního uhlí 2 a 6 hodin po požití 20mg dávky apixabanu
střední AUC apixabanu o 50 %, resp. 27 %, a nemělo žádný dopad na Cmax. Střední poločas
apixabanu klesl z 13,4 hodiny, když byl apixaban podáván samotný, na 5,3 hodiny, když bylo aktivní
uhlí podáno 2 hodiny po apixabanu, a na 4,9 hodiny, když bylo podáno po šesti hodinách. Tudíž
podávání aktivního uhlí může být užitečné při řešení předávkování apixabanem nebo při náhodném
požití.

V situacích, kdy je nutno zvrátit antikoagulační účinek z důvodu život ohrožujícího nebo
nekontrolovaného krvácení, je k dispozici látka ke zvrácení aktivity inhibitorů faktoru Xa (viz bod
4.4). Také je možné zvážit podání koncentrátů protrombinového komplexu (PCC) nebo
rekombinantního faktoru VIIa. U zdravých subjektů, kterým byla podána 30minutová infuze
4faktorového PCC, bylo na konci infuze pozorováno zjevné zvrácení farmakodynamických účinků
apixabanu, prokázané změnami ve stanovení tvorby trombinu, přičemž během 4 hodin od začátku
infuze bylo dosaženo výchozích hodnot. Nejsou však žádné klinické zkušenosti s použitím
4faktorových přípravků PCC k zástavě krvácení u jedinců, kterým byl podán apixaban. V současné
době nejsou žádné zkušenosti s použitím rekombinantního faktoru VIIa u jedinců léčených
apixabanem. Je možné zvážit opakované podání rekombinantního faktoru VIIa a jeho titraci v
závislosti na zlepšení krvácení.

V závislosti na lokální dostupnosti odborníka na koagulaci se má u závažných krvácení zvážit
konzultace s tímto odborníkem.

Pokud byla jednorázová dávka 5 mg apixabanu podána perorálně, snížila hemodialýza u pacientů v
konečném stadiu renálního onemocnění (ESRD) AUC apixabanu o 14 %. Proto je nepravděpodobné,
že by dialýza byla účinným prostředkem, jak zvládnout předávkování apixabanem.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika, přímé inhibitory faktoru Xa
ATC kód: B01AF02

Mechanismus účinku
Apixaban je silný, perorální, reverzibilní, přímý a vysoce selektivní inhibitor aktivního místa faktoru
Xa. Pro antitrombotické působení nevyžaduje antitrombin III. Apixaban inhibuje volný a v koagulu
vázaný faktor Xa a protrombinázovou aktivitu. Apixaban nemá přímé účinky na agregaci destiček, ale
nepřímo inhibuje agregaci destiček indukovanou trombinem. Inhibicí faktoru Xa zabraňuje apixaban
tvorbě trombinu a vzniku trombu.V preklinických studiích apixabanu na zvířecích modelech byla
prokázána antitrombotická účinnost v prevenci arteriální a venózní trombózy v dávkách, při kterých
byla zachována hemostáza.

Farmakodynamické účinky
Farmakodynamické účinky apixabanu odrážejí mechanismus působení (inhibice FXa). V důsledku
inhibice FXa prodlužuje apixaban testy srážlivosti, jako je například protrombinový čas (PT), INR a
aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT). Při očekávané léčebné dávce byly zaznamenány
malé změny těchto testů srážení, které jsou také velmi variabilní. Tyto testy se nedoporučují ke
zhodnocení farmakodynamických účinků apixabanu. Ve stanovení tvorby trombinu snížil apixaban
endogenní trombinový potenciál, který je měřítkem tvorby trombinu v lidské plazmě.

Apixaban také vykazuje anti-Faktor Xa působení, které je zřejmé ze snížení enzymatické aktivity
faktoru Xa v mnoha komerčních anti-Faktor Xa soupravách, avšak výsledky se napříč jednotlivými
soupravami liší. Údaje z klinických hodnocení jsou dostupné pouze pro heparinovou chromogenní
analýzu Rotachrom® Heparin. Anti-Faktor Xa působení je přímo lineárně závislé na plazmatické
koncentraci apixabanu a dosahuje maximální hodnoty v době vrcholné plazmatické koncentrace
apixabanu. Vztah mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a anti-Faktor Xa aktivitou je přibližně
lineární v širokém rozsahu dávek apixabanu

Tabulka 3 níže ukazuje předpokládanou expozici v ustáleném stavu a aktivitu proti faktoru Xa u každé
z indikací. U pacientů užívajících apixaban v prevenci VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního
kloubu vykazují výsledky méně než 1,6násobné kolísání mezi maximálními a minimálními
hodnotami. U pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří užívali apixaban v prevenci cévní mozkové
příhody a systémové embolie, výsledky vykazují 1,7násobné kolísání mezi maximálními a
minimálními hodnotami. U pacientů užívajících apixaban pro léčbu DVT a PE nebo prevenci
rekurentní DVT a PE výsledky vykazují méně než 2,2násobné kolísání mezi maximálními a
minimálními hodnotami.

Tabulka 3: Předpokládaná expozice apixabanu v ustáleném stavu a anti-Faktor Xa aktivita
Apix.
Cmax (ng/ml)
Apix.
Cmin (ng/ml)
Apix. anti-
Faktor Xa
aktivita max
(IU/ml)
Apix. anti-
Faktor Xa
aktivita min
(IU/ml)
Medián [5., 95. percentil]
Prevence VTE: po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu
2.5 mg 2x denně 77 [41, 146] 51 [23, 109] 1.3 [0.67, 2.4] 0.84 [0.37, 1.8]
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie: NVAF
2.5 mg 2x denně * 123 [69, 221] 79 [34, 162] 1.8 [1.0, 3.3] 1.2 [0.51, 2.4]
mg 2x denně 171 [91, 321] 103 [41, 230] 2.6 [1.4, 4.8] 1.5 [0.61, 3.4]
Léčba DVT, léčba PE a prevence rekurentní DVT a PE (VTEt)
2.5 mg 2x denně 67 [30, 153] 32 [11, 90] 1.0 [0.46, 2.5] 0.49 [0.17, 1.4]
mg 2x denně 132 [59, 302] 63 [22, 177] 2.1 [0.91, 5.2] 1.0 [0.33, 2.9]
10 mg 2x denně 251 [111, 572] 120 [41, 335] 4.2 [1.8, 10.8] 1.9 [0.64, 5.8]
* Populace s upravenou dávkou na základě 2 ze 3 kritérií snížení dávky ve studii ARISTOTLE.

Ačkoli léčba apixabanem nevyžaduje běžné sledování expozice, může být kalibrovaný kvantitativní
test anti-Faktor Xa aktivity užitečný ve výjimečných situacích, kdy by mohla znalost expozice
apixabanu pomoci učinit informovaná klinická rozhodnutí, např. při předávkování či mimořádné
operaci.

Klinická účinnost a bezpečnost

Prevence VTE (VTEp): elektivní náhrada kyčelního nebo kolenního kloubu
Klinický program apixabanu byl naplánován k průkazu účinnosti a bezpečnosti apixabanu v prevenci
VTE u širokého spektra dospělých pacientů podstupujících plánovanou náhradu kyčelního nebo
kolenního kloubu. Do dvou pivotních, dvojitě zaslepených, mezinárodních klinických hodnocení
srovnávajících apixaban 2,5 mg perorálně 2x denně (4 236 pacientů) nebo enoxaparin 40 mg 1x denně
(4 228 pacientů) bylo randomizováno celkem 8 464 pacientů. Do tohoto počtu bylo zařazeno
262 pacientů (618 bylo ve skupině s apixabanem) ve věku 75 let nebo více, 1 004 pacientů (499 ve
skupině s apixabanem) s nízkou tělesnu hmotností (≤ 60 kg), 1 495 pacientů (743 ve skupině s
apixabanem) s BMI ≥ 33 kg/m2 a 415 pacientů (203 ve skupině s apixabanem) se středně těžkou
poruchou funkce ledvin.

Do klinického hodnocení ADVANCE-3 bylo zařazeno 5 407 pacientů, kteří podstoupili elektivní
náhradu kyčelního kloubu, a do klinického hodnocení ADVANCE-2 bylo zařazeno 3 057 pacientů
postupujících elektivní náhradu kolenního kloubu. Pacienti byli léčení buď apixabanem 2,5 mg
podávaným perorálně 2x denně (p.o. 2x denně), nebo enoxaparinem 40 mg podávaným subkutánně
jednou denně (s.c. 1x denně).

První dávka apixabanu byla podána 12 až 24 hodin po operaci, zatímco podávání enoxaparinu bylo
zahájeno 9 až 15 hodin před operací. Jak apixaban, tak enoxaparin byly podávány po dobu 32-38 dnů
v klinickém hodnocení ADVANCE-3 a po dobu 10-14 dnů v klinickém hodnocení ADVANCE-2.

Na základě anamnézy pacientů v populaci klinického hodnocení ADVANCE-3 a ADVANCE-2 (pacientů) bylo zjištěno, že 46 % trpělo hypertenzí, 10 % hyperlipidémií, 9 % diabetem a 8 %
ischemickou chorobou srdeční.

Apixaban vykazoval statisticky superiorní snížení primárního cílového parametru složeného ze všech
VTE/úmrtí ze všech příčin a cílového parametru závažné VTE, složeného z proximální DVT, nefatální
PE a úmrtím souvisejícím s VTE ve srovnání s enoxaparinem jak u náhrady kyčelního kloubu, tak
kolenního kloubu (viz tabulka 4).

Tabulka 4: Výsledky účinnosti z pivotních klinických hodnocení fáze III
Klinické hodnocení ADVANCE-3 (kyčel) ADVANCE-2 (koleno)
Studijní léčba
Dávka
Trvání léčby
Apixaban
2.5 mg po
2x denně
35 ± 3 d
Enoxaparin
40 mg s.c.
1x denně
35 ± 3 d
p-hodnota Apixaban
2.5 mg po
2x denně
12 ± 2 d
Enoxaparin
40 mg s.c.
1x denně
12 ± 2 d
p-
hodnota
Celková VTE/úmrtí ze všech příčin
Počet příhod/pacientů
Výskyt příhod
27/1,949
1.39%
74/1,917
3.86%
< 0.0001
147/976
15.06%
243/997
24.37%
<0.0001 Relativní riziko 95%
CI
0.36
(0.22,
0.54)
0.62
(0.51, 0.74)

Závažné VTE
Počet příhod/pacientů
Výskyt příhod
10/2,199
0.45%
25/2,195
1.14%
0.0107
13/1,195
1.09%
26/1,199
2.17%
0.0373 Relativní riziko 95%
CI
0.40
(0.15,
0.80)
0.50
(0.26, 0.97)


Bezpečnostní cílové parametry - závažné krvácení, složené ze závažného a CRNM krvácení a všechna
krvácení vykazovaly podobný výskyt u pacientů léčených apixabanem v dávce 2,5 mg ve srovnání s
enoxaparinem 40 mg (viz tabulka 5). Kritéria pro všechna krvácení zahrnovala i krvácení v místě
chirurgického výkonu.

Tabulka 5: Výsledky výskytu krvácení z pivotních klinických hodnocení fáze III *
ADVANCE-3 ADVANCE-2
Apixaban
2.5 mg po 2x
denně 35 ± 3 d
Enoxaparin
40 mg s.c. 1x
denně
35 ± 3 d
Apixaban
2.5 mg po 2x
denně
12 ± 2 d
Enoxaparin
40 mg s.c. 1x denně
12 ± 2 d
Všichni léčení n = 2,673 n = 2,659 n = 1,501 n = 1,Léčebné období1
Závažné 22 (0.8%) 18 (0.7%) 9 (0.6%) 14 (0.9%)
Fatální 0 0 0 0
Závažné +
CRNM
129 (4.8%) 134 (5.0%) 53 (3.5%) 72 (4.8%)
Všechna 313 (11.7%) 334 (12.6%) 104 (6.9%) 126 (8.4%)
Pooperační období2
Závažné 9 (0.3%) 11 (0.4%) 4 (0.3%) 9 (0.6%)
Fatální 0 0 0 0
Závažné +
CRNM
96 (3.6%) 115 (4.3%) 41 (2.7%) 56 (3.7%)
Všechna 261 (9.8%) 293 (11.0%) 89 (5.9%) 103 (6.8%)
*Kritéria pro všechna krvácení zahrnovala krvácení v místě chirurgického výkonu
Zahrnuje příhody, ke kterým došlo po první dávce enoxaparinu (před operací)
Zahrnuje příhody, ke kterým došlo po první dávce apixabanu (po operaci)

Celková incidence nežádoucích účinků krvácení, anémie a abnormalit transamináz (např. hladina
ALT) byla číselně nižší u pacientů léčených apixabanem ve srovnání s enoxaparinem v klinických
hodnoceních fáze II a III u elektivní náhrady kyčelního a kolenního kloubu.
Ve studii u pacientů s náhradou kolenního kloubu byly během plánované léčebné periody
diagnostikovány 4 případy PE v rameni léčeném apixabanem oproti žádnému případu v rameni
léčeném enoxaparinem. Toto vyšší číslo PE nelze vysvětlit.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací
síní (NVAF)
V klinickém programu (ARISTOTLE: apixaban versus warfarin, AVERROES: apixaban versus ASA)
bylo z celkového počtu 23 799 pacientů randomizováno 11 927 do skupiny apixabanu. Program měl
za cíl prokázat účinnost a bezpečnost apixabanu v prevenci cévní mozkové příhody a systémové
embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF) a jedním nebo několika z dalších rizikových
faktorů, jako:
• předchozí cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA)
• věk ≥ 75 let
• hypertenze
• diabetes mellitus
• symptomatické srdeční selhání (třída NYHA ≥ II)

STUDIE ARISTOTLE
Ve studii ARISTOTLE bylo celkem 18 201 pacientů randomizováno do dvojitě slepé léčby
apixabanem 5 mg 2x denně (nebo 2,5 mg 2x denně u vybraných pacientů [4,7 %], viz bod 4.2) nebo
warfarinem (cílový rozsah INR 2,0 - 3,0), střední doba expozice pacientů studijnímu léku byla měsíců. Průměrný věk byl 69,1 let, průměrné CHADS2 skóre činilo 2,1 a 18,9 % pacientů již
prodělalo cévní mozkovou příhodu nebo TIA.

Apixaban dosáhl v této studii statisticky významnou superioritu nad warfarinem v primárním cílovém
parametru prevence cévní mozkové příhody (hemoragické nebo ischemické) a systémové embolie (viz
Tabulka 6).

Tabulka 6: Výsledky účinnosti u pacientů s fibrilací síní ve studii ARISTOTLE
Apixaban
N=9,120 n
(%/rok)
Warfarin
N=9,081 n
(%/rok)
Míra rizika
(95% CI)

p-hodnota
Cévní mozková příhoda
nebo systémová embolie
212 (1.27) 265 (1.60) 0.79 (0.66,
0.95)
0.0114
Cévní mozková příhoda
Ischemická nebo
nespecifikovaná
162 (0.97) 175 (1.05) 0.92 (0.74,
1.13)

Hemoragická 40 (0.24) 78 (0.47) 0.51 (0.35,
0.75)

Systémová embolie

15 (0.09) 17 (0.10) 0.87 (0.44,
1.75)


U pacientů randomizovaných k léčbě warfarinem bylo střední procento doby v terapeutickém rozmezí
(TTR) (INR 2-3) 66 %.

Apixaban prokázal snížení počtu cévních mozkových příhod a systémových embolií ve srovnání s
warfarinem napříč různými úrovněmi centra TTR; uvnitř nejvyššího kvartilu TTR podle centra byla
míra rizika pro apixaban vs. warfarin 0,73 (95% CI, 0.38; 1,40).

Hlavní sekundární cílové parametry závažného krvácení a úmrtí ze všech příčin byly testovány podle
předem specifikované hierarchické strategie, aby byla ve studii pod kontrolou chyba 1. typu.
Statisticky významná superiorita byla také dosažena u klíčových sekundárních cílových parametrů: jak
závažného krvácení, tak úmrtí ze všech příčin (viz Tabulka 7). Se zlepšeným monitorováním INR se
pozorované výhody apixabanu ve srovnání s warfarinem v souvislosti s úmrtím ze všech příčin
zmenšily.

Tabulka 7: Sekundární cílové parametry u pacientů s fibrilací síní ve studii ARISTOTLE
Apixaban
N = 9,n (%/rok)
Warfarin
N = 9,n (%/rok)
Míra rizika (95%
CI)
p-hodnota
Výsledky krvácení
Závažné* 327 (2.13) 462 (3.09) 0.69 (0.60, 0.80) < 0.0001
Fatální 10 (0.06) 37 (0.24)
Intrakraniální 52 (0.33) 122 (0.80)
Závažné + CRNM 613 (4.07) 877 (6.01) 0.68 (0.61, 0.75) < 0.0001
Všechny 2356 (18.1) 3060 (25.8) 0.71 (0.68, 0.75) < 0.0001
Další ukazatele
Úmrtí ze všech
příčin
603 (3.52) 669 (3.94) 0.89 (0.8+0, 1.00) 0.0465
Infarkt myokardu 90 (0.53) 102 (0.61) 0.88 (0.66, 1.17)
* Závažné krvácení definováno podle kritérií International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).

Celkový výskyt ukončení léčby kvůli nežádoucím účinkům ve studii ARISTOTLE byl 1,8 % pro
apixaban a 2,6 % pro warfarin.

Výsledky účinnosti u předem specifikovaných podskupin, včetně skóre CHADS2, věku, tělesné
hmotnosti, pohlaví, funkčního stavu ledvin, předchozí cévní mozkové příhody nebo TIA a diabetu
byly konzistentní s primárními výsledky účinnosti pro celkovou populaci zkoumanou ve studii.

Incidence závažného gastrointestinálního krvácení podle ISTH (včetně krvácení horního GIT, dolního
GIT a krvácení z rekta) byla 0,76 % za rok s apixabanem a 0,86 % za rok s warfarinem.

Výsledky závažného krvácení u předem specifikovaných podskupin, včetně skóre CHADS2, věku,
tělesné hmotnosti, pohlaví, funkčního stavu ledvin, předchozí cévní mozkové příhody nebo TIA a
diabetu byly konzistentní s primárními výsledky účinnosti pro celkovou populaci zkoumanou ve
studii.

STUDIE AVERROES
Ve studii AVERROES bylo celkem 5 598 pacientů, které zkoušející považovali za nevhodné pro
VKA, randomizováno k léčbě apixabanem 5 mg 2x denně (nebo 2,5 mg 2x denně u vybraných
pacientů [6,4 %], viz bod 4.2) nebo ASA. ASA byla podávána jednou denně v dávce 81 mg (64 %),
162 (26,9 %), 243 (2,1 %) nebo 324 mg (6,6 %) podle uvážení zkoušejícího. Pacienti byli vystaveni
studijnímu léku po střední dobu 14 měsíců. Střední věk byl 69,9 let, střední skóre CHADS2 bylo 2,0 a
13,6 % pacientů mělo předchozí cévní mozkovou příhodu nebo TIA.

Častými důvody nevhodnosti pro VKA terapii ve studii AVERROES byla
nemožnost/nepravděpodobnost získání INR v požadovaných intervalech (42,6 %), pacient odmítl
léčbu VKA (37,4 %), skóre CHADS2 = 1 a lékař nedoporučil VKA (21,3 %), nebylo možno se
spolehnout, že pacient bude dodržovat instrukce pro léčivé přípravky obsahující VKA (15 %), a
potíže/očekávané potíže při kontaktování pacienta v případě urgentní změny dávkování (11,7 %).

Studie AVERROES byla brzy ukončena na doporučení nezávislé Komise pro monitorování dat
vzhledem k jasným důkazům o poklesu výskytu cévních mozkových příhod a systémových embolií s
přijatelným bezpečnostním profilem.

Celkový výskyt ukončení léčby ve studii AVERROES kvůli nežádoucím účinkům byl 1,5 % pro
apixaban a 1,3 % pro ASA.

Ve studii dosáhl apixaban statisticky významnou superioritu v primárním cílovém parametru prevence
cévní mozkové příhody (hemoragické, ischemické nebo nespecifikované) nebo systémové embolie
(viz Tabulka 8) ve srovnání s ASA.

Tabulka 8: Klíčové výsledky účinnosti u pacientů s fibrilací síní ve studii AVERROES
Apixaban
N = 2,n (%/rok)
ASA
N = 2,n (%/rok)
Míra rizika
(95% CI)

p-hodnota
Cévní mozková příhoda
nebo systémová embolie*
51 (1.62) 113 (3.63) 0.45 (0.32, 0.62) < 0.Cévní mozková příhoda
Ischemická nebo
nespecifikovaná
43 (1.37) 97 (3.11) 0.44 (0.31, 0.63)
Hemoragická 6 (0.19) 9 (0.28) 0.67 (0.24, 1.88)
Systémová embolie 2 (0.06) 13 (0.41) 0.15 (0.03, 0.68)
Cévní mozková příhoda
nebo systémová embolie, MI
nebo úmrtí z vaskulárních
příčin*†
132 (4.21) 197 (6.35) 0.66 (0.53, 0.83) 0.003
Infarkt myokardu 24 (0.76) 28 (0.89) 0.86 (0.50, 1.48)
Úmrtí z vaskulárních příčin 84 (2.65) 96 (3.03) 0.87 (0.65, 1.17)
Úmrtí ze všech příčin† 111 (3.51) 140 (4.42) 0.79 (0.62, 1.02) 0.068
* Hodnoceno podle sekvenční testovací strategie, aby byla všude ve studii pod kontrolou chyba 1. typu.
† Sekundární cílový parametr.

V četnosti výskytu závažného krvácení nebyl mezi apixabanem a ASA žádný statisticky významný
rozdíl (viz Tabulka 9).

Tabulka 9: Krvácivé příhody u pacientů s fibrilací síní ve studii AVERROES
Apixaban
N = 2,n (%/rok)
ASA
N = 2,n (%/rok)
Míra rizika
(95%CI)
p-hodnota
Závažné* 45 (1.41) 29 (0.92) 1.54 (0.96, 2.45) 0.0716
Fatální, n 5 (0.16) 5 (0.16)
Intrakraniální, n 11 (0.34) 11 (0.35)
Závažné +
CRNM†
140 (4.46) 101 (3.24) 1.38 (1.07, 1.78) 0.0144
Všechna 325 (10.85) 250 (8.32) 1.30 (1.10, 1.53) 0.0017
* Závažné krvácení definováno podle kritérií International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
† Nezávažné, ale klinicky významné.

Pacienti s NVAF a ACS a/nebo podstupující PCI
Otevřené, randomizované, kontrolované hodnocení AUGUSTUS s uspořádáním 2 x 2 faktoriál
zahrnovalo 4 614 pacientů s NVAF, kteří měli ACS (43 %) a/nebo podstoupili PCI (56 %). Všichni
pacienti dostávali základní terapii inhibitorem P2Y12 (klopidogrel: 90,3 %) předepsaným podle
místní standardní péče.

Pacienti byli do 14 dnů od ACS a/nebo PCI randomizováni buď do skupiny s apixabanem 5 mg 2krát
denně (2,5 mg 2krát denně, pokud byla splněna dvě nebo více kritérií pro snížení dávky; 10 %
dostávalo nižší dávku), nebo do skupiny s VKA a buď s ASA (81 mg 1krát denně), nebo s placebem.
Průměrný věk byl 69,9 let, 94 % randomizovaných pacientů mělo skóre CHA2DS2-VASc > 2 a 47 %
mělo skóre HAS-BLED > 3. U pacientů randomizovaných do skupiny s VKA činil podíl doby v
terapeutickém rozmezí (TTR) (INR 2–3) 56 %, a to s 32 % doby pod hranicí INR 2 a 12 % nad
hranicí INR 3.

Hlavním cílem hodnocení AUGUSTUS bylo vyhodnotit bezpečnost s primárním cílovým parametrem
závažného krvácení nebo CRNM krvácení podle ISTH. Ve srovnání apixabanu s VKA se primární
bezpečnostní cílový parametr závažného nebo CRNM krvácení v 6. měsíci vyskytl v rameni s
apixabanem u 241 (10,5 %) pacientů a v rameni s VKA u 332 (14,7 %) pacientů (HR = 0,69, 95% CI:
0,58; 0,82; hodnota p [oboustranný test] < 0,0001 pro non-inferioritu a p < 0,0001 pro superioritu). V
případě VKA další analýzy za využití podskupin dle TTR ukázaly, že nejvyšší míra krvácení byla
spojena s nejnižším kvartilem TTR. Míra krvácení byla podobná mezi apixabanem a nejvyšším
kvartilem TTR.
Ve srovnání ASA s placebem se primární bezpečnostní cílový parametr závažného nebo CRNM
krvácení podle ISTH v 6. měsíci vyskytl u 367 (16,1 %) pacientů v rameni s ASA a u 204 (9,0 %)
pacientů v rameni s placebem (HR = 1,88, 95% CI: 1,58; 2,23; hodnota p [oboustranný test] <0,0001).

Konkrétně u pacientů léčených apixabanem se závažné nebo CRNM krvácení v rameni s ASA
vyskytlo u 157 (13,7 %) pacientů a v rameni s placebem u 84 (7,4 %) pacientů. U pacientů léčených
VKA se závažné nebo CRNM krvácení vyskytlo u 208 (18,5 %) pacientů v rameni s ASA a u (10,8 %) pacientů v rameni s placebem.

Jiné účinky léčby byly vyhodnoceny jako sekundární cíle studie se složenými cílovými parametry.
Ve srovnání apixabanu s VKA se složený cílový parametr úmrtí nebo opakované hospitalizace
vyskytl u 541 (23,5 %) pacientů v rameni s apixabanem a u 632 (27,4 %) pacientů v rameni s VKA.
Složený cílový parametr úmrtí nebo ischemické příhody (cévní mozková příhoda, infarkt myokardu,
trombóza stentu či urgentní revaskularizace) se vyskytl u 170 (7,4 %) pacientů v rameni s apixabanem
a u 182 (7,9 %) pacientů v rameni s VKA.
Ve srovnání ASA s placebem se složený cílový parametr úmrtí nebo opakované hospitalizace vyskytl
u 604 (26,2 %) pacientů v rameni s ASA a u 569 (24,7 %) pacientů v rameni s placebem. Složený
cílový parametr úmrtí nebo ischemické příhody (cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, trombóza
stentu či urgentní revaskularizace) se vyskytl u 163 (7,1 %) pacientů v rameni s ASA a u 189 (8,2 %)
pacientů v rameni s placebem.

Pacienti podstupující kardioverzi
Otevřené multicentrické studie EMANATE se účastnilo 1 500 pacientů s NVAF, kteří byli plánováni
ke kardioverzi. Do studie byli zahrnuti pacienti, kteří buď nebyli dosud léčeni perorálními
antikoagulancii, nebo jimi byli předléčeni méně než 48 hodin. Pacienti byli randomizováni v poměru
: 1 do skupiny s apixabanem nebo skupiny s heparinem a/nebo VKA pro prevenci
kardiovaskulárních příhod. Po nejméně 5 dávkách apixabanu v dávkovacím režimu 5 mg 2x denně
(nebo 2,5 mg 2x denně u vybraných pacientů (viz bod 4.2)) byla provedena elektrická a/nebo
farmakologická kardioverze. Pokud byla kardioverze potřeba dříve, byla provedena po uplynutí
nejméně 2 hodin od podání 10mg nasycovací jednorázové dávky (nebo 5mg nasycovací dávky u
vybraných pacientů (viz bod 4.2)). Ve skupině s apixabanem dostalo nasycovací dávku 342 pacientů
(331 pacientů dostalo dávku 10 mg a 11 pacientů dostalo dávku 5 mg).

Ve skupině s apixabanem (n = 753) nedošlo k žádné cévní mozkové příhodě (0 %) a ve skupině s
heparinem a/nebo VKA došlo k 6 (0,80 %) cévním mozkovým příhodám (n = 747; RR 0,00, 95% CI
0,00; 0,64). Úmrtí ze všech příčin nastalo u 2 pacientů (0,27 %) ve skupině s apixabanem a u pacienta (0,13 %) ve skupině s heparinem a/nebo VKA. Nebyly hlášeny žádné příhody systémové
embolizace.

K příhodám závažného krvácení a CRNM krvácení došlo u 3 (0,41 %), resp. 11 (1,50 %) pacientů ve
skupině s apixabanem v porovnání s 6 (0,83 %) a 13 (1,80 %) pacienty ve skupině s heparinem a/nebo
VKA.

Tato studie prokázala srovnatelnou účinnost a bezpečnost léčby apixabanem a léčby heparinem a/nebo
VKA v klinickém kontextu kardioverze

Léčba DVT, léčba PE and prevence rekurentní DVT a PE (VTEt)
Cílem klinického programu (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparin/warfarin, AMPLIFY-EXT:
apixaban versus placebo) bylo demonstrovat účinnost a bezpečnost apixabanu v léčbě DVT a/nebo PE
(AMPLIFY), a rozšířit léčbu na prevenci rekurentní DVT a/nebo PE po 6 až 12 měsících
antikoagulační léčby DVT a/nebo PE (AMPLIFY-EXT). Obě studie představovala randomizovaná,
paralelní, dvojitě slepá, mezinárodní hodnocení u pacientů se symptomatickou proximální DVT nebo
symptomatickou PE. Všechny klíčové cíle bezpečnosti a účinnosti byly posuzovány nezávislou komisí
bez odslepení.

STUDIE AMPLIFY
Ve studii AMPLIFY bylo celkem 5 395 pacientů randomizováno k léčbě apixabanem 10 mg 2x denně
perorálně po dobu 7 dní, a poté apixabanem 5 mg 2x denně perorálně po 6 měsíců, nebo enoxaparinem
mg/kg 2x denně subkutánně po dobu nejméně 5 dní (dokud nebude INR ≥ 2) a warfarinem (cílový
rozsah INR 2,0 - 3,0) perorálně po 6 měsíců.

Střední věk byl 56,9 let a 89,8 % randomizovaných pacientů mělo ničím nevyvolané příhody VTE.

U pacientů randomizovaných k warfarinu činil střední procentuální podíl času v terapeutickém
rozmezí (INR 2,0 - 3,0) 60,9. Apixaban prokázal snížení rekurentní symptomatické VTE nebo úmrtí s
VTE souvisejících napříč různými úrovněmi TTR centra; v rámci nejvyššího kvartilu TTR podle
centra byla míra relativního rizika pro apixaban vs. enoxaparin 0,79 (95% CI, 0,39; 1,61).

Studie prokázala, že apixaban nebyl horší než enoxaparin/warfarin v kombinovaném primárním cíli
posuzované rekurentní symptomatické VTE (nefatální DVT nebo nefatální PE) nebo smrti spojené s
VTE (viz Tabulka 10).

Tabulka 10: Výsledky účinnosti ve studii AMPLIFY
Apixaban
N=2,n (%)
Enoxaparin/Warfarin
N=2,n (%)
Relativní riziko
(95% CI)
VTE nebo smrt spojená s
VTE
59 (2.3) 71 (2.7) 0.84 (0.60, 1.18)*
DVT 20 (0.7) 33 (1.2)
PE 27 (1.0) 23 (0.9)
Smrt spojená s VTE 12 (0.4) 15 (0.6)
VTE nebo smrt ze všech
příčin
84 (3.2) 104 (4.0) 0.82 (0.61, 1.08)
VTE nebo smrt z KV
příčin
61 (2.3) 77 (2.9) 0.80 (0.57, 1.11)
VTE, smrt spojená s
VTE, nebo závažné
krvácení
73 (2.8) 118 (4.5) 0.62 (0.47, 0.83)
* Není horší než enoxaparin/warfarin (p-hodnota <0,0001).

Účinnost apixabanu v počáteční léčbě VTE byla konzistentní mezi pacienty, léčenými na PE [relativní
riziko 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] i DVT [relativní riziko 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Účinnost napříč
podskupinami, zahrnujícími věk, pohlaví, index tělesné hmotnosti (BMI), funkci ledvin, index
závažnosti PE, umístění DVT trombu a předchozí parenterální používání heparinu byla obecně
konzistentní.

Primárním bezpečnostním cílovým parametrem bylo závažné krvácení. Ve studii měl apixaban v
primárním cílovém parametru bezpečnosti statistickou superioritu nad enoxaparinem/warfarinem
[relativní riziko 0,31, 95% interval spolehlivosti (0,17; 0,55), P-hodnota < 0,0001] (viz Tabulka 11).

Tabulka 11: Výsledky týkající se krvácení ve studii AMPLIFY
Apixaban
N=2,n (%)
Enoxaparin/
Warfarin
N=2,n (%)
Relativní riziko
(95% CI)
Závažné 15 (0.6) 49 (1.8) 0.31 (0.17, 0.55)
Závažné + CRNM 115 (4.3) 261 (9.7) 0.44 (0.36, 0.55)
Malé 313 (11.7) 505 (18.8) 0.62 (0.54, 0.70)
Všechna 402 (15.0) 676 (25.1) 0.59 (0.53, 0.66)

Výskyt posuzovaného závažného krvácení a CRNM krvácení v jakémkoli anatomickém místě byl ve
skupině apixabanu obecně nižší ve srovnání se skupinou enoxaparinu/warfarinu. Posuzované ISTH
závažné gastrointestinální krvácení se vyskytlo u 6 (0,2 %) pacientů léčených apixabanem a u (0,6%) pacientů léčených enoxaparinem/warfarinem.

STUDIE AMPLIFY-EXT
Ve studii AMPLIFY-EXT bylo celkem 2 482 pacientů randomizováno k léčbě apixabanem 2,5 mg
dvakrát denně perorálně, apixabanem 5 mg dvakrát denně perorálně nebo placebem po dobu měsíců po dokončení 6 až 12 měsíců počáteční antikoagulační léčby. Z nich se 836 pacientů
(33,7 %) před zapojením do studie AMPLIFY-EXT zúčastnilo studie AMPLIFY.

Střední věk byl 56,7 let a 91,7 % randomizovaných pacientů mělo ničím nevyvolané příhody VTE.

Ve studii byly obě dávky apixabanu statisticky superiorní vzhledem k placebu v primárním cíli
symptomatické, rekurentní VTE (nefatální DVT nebo nefatální PE) a smrti ze všech příčin (viz
Tabulka 12).

Tabulka 12: Výsledky účinnosti ve studii AMPLIFY-EXT
Apixaban Apixaban Placebo Relativní riziko (95% CI)
2.5 mg
(N=840)
5.0 mg
(N=813)

(N=829)
Apix 2.5 mg vs.
placebo
Apix 5.0 mg vs.
placebo
n (%)
Rekurentní
VTE nebo
smrt ze všech
příčin
19 (2.3) 14 (1.7) 77 (9.3) 0.24
(0.15, 0.40)¥
0.19
(0.11, 0.33)¥
DVT* 6 (0.7) 7 (0.9) 53 (6.4)
PE* 7 (0.8) 4 (0.5) 13 (1.6)
Smrt ze všech
příčin
(0.7) 3 (0.4) 11 (1.3)
Rekurentní
VTE nebo
smrt spojená s
VTE
14 (1.7) 14 (1.7) 73 (8.8) 0.19
(0.11, 0.33)
0.20
(0.11, 0.34)
Rekurentní
VTE nebo
smrt spojená s
KV
14 (1.7) 14 (1.7) 76 (9.2) 0.18
(0.10, 0.32)
0.19
(0.11, 0.33)
Nefatální
DVT†
(0.7) 8 (1.0) 53 (6.4) 0.11
(0.05, 0.26)
0.15
(0.07, 0.32)
Nefatální PE† 8 (1.0) 4 (0.5) 15 (1.8) 0.51
(0.22, 1.21)
0.27
(0.09, 0.80)
Smrt spojená
s VTE
(0.2) 3 (0.4) 7 (0.8) 0.28
(0.06, 1.37)
0.45
(0.12, 1.71)
¥ p-hodnota < 0.0001
* U pacientů s více než jednou příhodou přispívající ke kombinovanému cílovému parametru byla hlášena pouze první
příhoda (např. jestliže měl subjekt jak DVT, tak potom PE, byla hlášena pouze DVT).
† Jednotliví účastníci mohli mít více než jednu příhodu a být zastoupeni v obou klasifikacích.

Účinnost apixabanu v prevenci rekurence VTE se udržovala napříč podskupinami, včetně věku,
pohlaví, BMI a funkce ledvin.

Primárním bezpečnostním cílovým parametrem bylo závažné krvácení během období léčby. Ve studii
se četnost výskytu závažného krvácení u obou dávek apixabanu statisticky nelišila od placeba. Mezi
četností výskytu závažného a CRNM, nezávažného, a všech krvácení nebyl statisticky významný rozdíl
mezi skupinou léčenou apixabanem 2,5 mg dvakrát denně a skupinou léčenou placebem (viz Tabulka
13).

Tabulka 13: Výsledky týkající se krvácení ve studii AMPLIFY-EXT
Apixaban Apixaban Placebo Relativní riziko (95% CI)
2.5 mg
(N=840)
5.0 mg
(N=811)

(N=826)
Apix 2.5 mg vs.
placebo
Apix 5.0 mg vs.
placebo
n (%)
Závažné 2 (0.2) 1 (0.1) 4 (0.5) 0.49
(0.09, 2.64)
0.25
(0.03, 2.24)
Závažné +
CRNM
27 (3.2) 35 (4.3) 22 (2.7) 1.20
(0.69, 2.10)
1.62
(0.96, 2.73)
Nezávažné 75 (8.9) 98 (12.1) 58 (7.0) 1.26
(0.91, 1.75)
1.70
(1.25, 2.31)
Všechna 94 (11.2) 121 (14.9) 74 (9.0) 1.24
(0.93, 1.65)
1.65
(1.26, 2.16)

Posuzované ISTH závažné gastrointestinální krvácení se vyskytlo u jednoho (0,1 %) pacienta léčeného
apixabanem dávkou 5 mg dvakrát denně, žádných pacientů při dávce 2,5 mg dvakrát denně a jednoho
(0,1 %) pacienta léčeného placebem.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahujícím apixaban u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s
venózní a arteriální embolií a trombózou (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Absolutní biologická dostupnost apixabanu je přibližně 50 % pro dávky až do 10 mg. Apixaban je
rychle absorbován s maximální koncentrací (Cmax) zjištěnou za 3 až 4 hodiny po užití tablety. Užití s
jídlem neovlivňuje AUC nebo Cmax apixabanu v dávce 10 mg. Apixaban se může užívat s jídlem nebo
bez jídla.

Apixaban vykazuje lineární farmakokinetiku se zvýšením expozice úměrně dávce pro perorální dávky
až 10 mg. V dávkách ≥ 25 mg je absorpce apixabanu omezena rozpuštěním a biologická dostupnost je
snížena. Parametry expozice apixabanu vykazují nízkou až střední variabilitu, která odráží intra a
interindividuální variabilitu o ~ 20 % CV a respektive ~ 30 % CV.

Expozice po perorálním podání 10 mg apixabanu ve 2 rozdrcených 5mg tabletách rozmíchaných v ml vody byla srovnatelná s expozicí po perorálním podání 2 celých 5mg tablet. Po perorálním podání
10 mg apixabanu ve 2 rozdrcených 5mg tabletách s 30 g jablečného protlaku byla Cmax a AUC o 21 %
resp. 16 % nižší v porovnání s podáním 2 celých 5mg tablet. Snížení expozice se nepovažuje za
klinicky významné.

Expozice po podání rozdrcené 5mg tablety apixabanu rozmíchané v 60 ml G5W a podané
nazogastrickou sondou byla podobná expozici pozorované v jiných klinických hodnoceních
zahrnujících zdravé subjekty, kteří užili jednorázovou perorální dávku 5mg tablety apixabanu.

Vzhledem k předvídatelnému farmakokinetickému profilu apixabanu úměrnému dávce lze výsledky
týkající se biologické dostupnosti z provedených studií aplikovat i na nižší dávky apixabanu.

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny je u lidí přibližně 87%. Distribuční objem (Vss) je přibližně 21 litrů.

Biotransformace a eliminace
Apixaban má mnoho způsobů eliminace. Z dávky apixabanu podané u člověka se přibližně 25 % mění
na metabolity, z nichž většina se vylučuje stolicí. Renální exkrece apixabanu přispívá přibližně 27 % z
celkové clearance. V klinických a neklinických studiích byla zaznamenána další exkrece
prostřednictvím žluči, resp. přímá střevní exkrece.

Apixaban má celkovou clearance 3,3 l/h a poločas přibližně 12 hodin.

Hlavními místy biotransformace je o-demetylace a hydroxylace na 3-oxopiperidinylové části.
Apixaban je metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4/5 s menším přispěním CYP1A2, 2C8,
2C9, 2C19 a 2J2. Nezměněný apixaban je hlavní složkou v lidské plazmě související s lékem a nemá
žádné aktivní cirkulující metabolity. Apixaban je substrátem transportních proteinů, P-gp a proteinu
breast cancer resistance protein (BCRP).

Starší pacienti
Starší pacienti (nad 65 let) měli vyšší plazmatické koncentrace než mladší pacienti s průměrnou
hodnotou AUC vyšší o přibližně 32 % a žádným rozdílem v Cmax.

Porucha funkce ledvin
Porucha renální funkce neměla žádný vliv na maximální koncentraci apixabanu. Bylo zaznamenáno
zvýšení expozice apixabanu odpovídající poklesu renální funkce, což bylo hodnoceno prostřednictvím
clearance kreatininu. U jedinců s lehkou (clearance kreatininu 51 – 80 ml/min), středně těžkou
(clearance kreatininu 30 – 50 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15 – 29 ml/min) poruchou funkce
ledvin vzrostly plazmatické koncentrace apixabanu (AUC) o 16, 29, respektive 44 % ve srovnání s
jedinci s normální clearance kreatininu. Porucha funkce ledvin neměla žádný patrný vliv na vztah
mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a anti-Faktor Xa aktivitou.

Pokud byla u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění (ESRD) podána jednorázová dávka mg apixabanu okamžitě po hemodialýze, zvýšila se AUC apixabanu o 36 % ve srovnání s pacienty s
normální funkcí ledvin. Hemodialýza zahájená 2 hodiny po podání jednorázové dávky 5 mg apixabanu
snížila AUC apixabanu u těchto pacientů s ESRD o 14 %, což odpovídá dialyzační clearance
apixabanu 18 ml/min. Proto je nepravděpodobné, že by dialýza byla účinným prostředkem, jak
zvládnout předávkování apixabanem.

Porucha funkce jater
V klinickém hodnocení porovnávajícím 8 subjektů s lehkou poruchou funkce jater, Child-Pugh A
skóre 5 (n = 6) a skóre 6 (n = 2), a 8 subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater, Child-Pugh B
skóre 7 (n = 6) a skóre 8 (n = 2) se 16 zdravými kontrolními subjekty bylo zjištěno, že
farmakokinetika jedné dávky a farmakodynamika apixabanu 5 mg nebyly u subjektů s jaterní
nedostatečností změněny. Změny aktivity proti faktoru Xa a INR byly mezi subjekty s lehkou a
středně těžkou poruchou funkce jater a zdravými subjekty srovnatelné.

Pohlaví
Expozice apixabanu byla u žen o přibližně 18 % vyšší než u mužů.

Etnický původ a rasa
Výsledky ze studií fáze I neprokázaly znatelný rozdíl farmakokinetiky apixabanu u bělochů, asiatů,
černochů/afroameričanů. Zjištění populační farmakokinetické analýzy u pacientů, kteří užívali
apixaban, obecně odpovídaly výsledkům fáze I.

Tělesná hmotnost
Ve srovnání s expozicí apixabanu u subjektů s tělesnou hmotností 65 až 85 kg byla tělesná hmotnost >
120 kg spojena s nižší expozicí o přibližně 30 % a tělesná hmotnost < 50 kg byla spojena s vyšší
expozicí o přibližně 30 %.

Vztah mezi farmakokinetikou/farmakodynamikou
Farmakokinetický /farmakodynamický (FK/FD) vztah mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a
několika PD konečnými body (anti-Faktor Xa aktivita, INR, PT, aPTT) byl hodnocen po podání
širokého rozmezí dávek (0,5 – 50 mg). Vztah mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a působením
proti faktoru Xa byl popsán pomocí lineárního modelu. Vztah FK/FD pozorovaný u pacientů, kteří
užívali apixaban, odpovídal vztahu zjištěnému u zdravých pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční, vývojové a
juvenilní toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Hlavními sledovanými účinky ve studiích toxicity po opakovaném podávání byly ty, které souvisely s
farmakodynamickým účinkem apixabanu na parametry krevní srážlivosti. Ve studiích toxicity byla
zjištěna malá až žádná tendence ke krvácení. Jelikož to však může být způsobeno nižší citlivostí
neklinických druhů ve srovnání s lidmi, při vyvozování důsledků pro člověka má být tento výsledek
interpretován s opatrností.

U mléka potkanů byl zjištěn vysoký poměr mléko / mateřská plazma (Cmax přibližně 8, AUC přibližně
30), pravděpodobně v důsledku aktivního transportu do mléka.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Laktóza
Mikrokrystalická celulóza (E460)
Sodná sůl kroskarmelosy
Natrium-lauryl-sulfát
Magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva
Monohydrát laktózy
Hypromelóza (E464)
Oxid titaničitý (E 171)
Triacetin
Žlutý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVdC-Alu blistry
Balení 10, 20, 56, 60, 100, 168 nebo 200 potahovaných tablet.
Perforované jednodávkové blistry 10x1, 20x1, 56x1, 60x1, 100x1, 168x1 nebo 200xl
potahovaná tableta.

HDPE lahvička s PP uzávěrem s přitavenou těsnící vložkou
Lahvičky po 60, 180 nebo 1000 potahovaných tabletách.
Lahvičky obsahující 60 potahovaných tablet mají dětský bezpečnostní šroubovací
uzávěr.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade,
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

16/062/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 9. Datum prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 4.