Anafranil sr Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání se klomipramin úplně vstřebává z gastrointestinálního traktu.
Systémová dostupnost nezměněného klomipraminu se snižuje až na 50 % hepatálním first-pass efektem přeměnou
na aktivní metabolit N-demethylklomipramin.
Po jednorázovém podání obalené tablety o síle 25 mg nebo tablety s řízeným uvolňováním o síle 75 mg byla
průměrná maximální plazmatická koncentrace (Cmax) klomipraminu 63,37 ± 12,71 ng/ml (Tmax 4,83 ± 0,39 hod),
respektive 32,55 ± 8,10 (Tmax 9,00 ± 1,81 hod).
Dávka 75 mg denně, podaná buď jako obalená tableta 25 mg 3x denně, nebo jako tableta s řízeným uvolňováním
75 mg jednou denně vytvoří rovnovážnou plazmatickou koncentraci pohybující se v rozmezí přibližně od 20 do
175 ng/ml.
Rovnovážné plazmatické koncentrace aktivního metabolitu N-demethylklomipraminu mají podobný charakter,
avšak při podání dávky 75 mg Anafranilu za den jsou hladiny metabolitu v průměru o 40 až 85 % vyšší než u
klomipraminu.

Distribuce
Klomipramin je z 97,6 % vázán na plazmatické bílkoviny. Klomipramin je extenzivně distribuován v organizmu
se zdánlivým distribučním objemem přibližně 12 až 17 l/kg tělesné hmotnosti. Koncentrace v mozkomíšním moku
je rovna přibližně 2 % plazmatické koncentrace. Klomipramin přechází do mateřského mléka a prostupuje
placentou.

Metabolizmus
Klopiramin je primárně metabolizován demetylací na aktivní metabolit N-demethylklomipramin. N-
demethylklomipramin vzniká působením různých P450 isoenzymů, zejména CYP3A4, CYP2C19 a CYP1A2.
Klomipramin a N-demethylklomipramin jsou dále hydroxylovány na 8-hydroxy-klomipramin a 8-hydroxy-N-
demethylklomipramin. Klomipramin je také hydrolyzován v pozici 2 a N-demethylklomipramin může být dále
demetylován na didemetylklomipramin. 2- a 8-hydroxy- metabolity jsou primárně vylučovány jako glukuronidy
močí. Vylučování aktivních složek, klomipraminu a N-demethylklomipraminu tvorbou 2- a hydroxyklomipraminu je katalyzováno CYP2D6.

Eliminace
Biologický poločas klomipraminu je 21 hod. (rozmezí 12 až 36 hod.), biologický poločas demetylklomipraminu je
36 hod.
Asi dvě třetiny jedné dávky klomipraminu se vylučuje močí formou ve vodě rozpustných konjugátů a asi jedna
třetina stolicí. Množství nezměněného klomipraminu vyloučeného močí je asi 2 % a demetylklomipraminu se močí
vylučuje v nezměněné formě 0,5 % podané dávky.

Vliv potravy
Vliv potravy na farmakokinetiku klomipraminu není významný. Po podání Anafranilu s jídlem je možné pozorovat
mírné zpoždění absorpce.

Linearita/nelinearita
V rozmezí 25 až 150 mg je farmakokinetika závislá na podané dávce.

Vliv věku
U starších pacientů, vzhledem ke snížené metabolické clearence, jsou plazmatické koncentrace klomipraminu
podaného v jakékoli dávce vyšší než u mladších pacientů. Dosud nebylo prokázáno, že poruchy jaterních a
ledvinných funkcí ovlivňují farmakokinetiku klomipraminu.

Porucha funkce ledvin
Specifické zprávy popisující farmakokinetiku přípravku u pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici.
Ačkoliv se přípravek vylučuje močí a stolicí ve formě neaktivních metabolitů, kumulace neaktivních metabolitů
může následně vést ke kumulaci léčivé látky a jejích aktivních metabolitů. U pacientů se středně závažnou až
závažnou poruchou funkce ledvin se během léčby doporučuje monitorování.

Porucha funkce jater
Klomipramin se významně metabolizován v játrech prostřednictvím izoenzymů CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 a
CYP1A2, porucha funkce jater může ovlivnit jeho farmakokinetiku. Pacientům s poruchou funkce jater je nutné
podávat klomipramin s obezřetností.

Etnické vlivy
Ačkoliv nebyl vliv etnických a rasových faktorů na farmakokinetiku klomipraminu obsáhle studován, je známo, že
metabolizmus klomipraminu a jeho účinného metabolitu je řízen genetickými faktory, které vedou ke slabému a
silnému metabolizmu léčivé látky a jejího metabolitu. Metabolizmus klomipraminu v kavkazské populaci nelze
extrapolovat na asijskou populaci, zejména na Japonce a Číňany, kvůli výraznému rozdílu v metabolizmu
klomipraminu mezi těmito etnickými skupinami.

Lékové formy s řízeným uvolňováním
Řízené uvolňování klomipraminu poskytuje plynulý farmakokinetický profil vzhledem k udržování terapeutických
plazmatických koncentrací během 24 hodin. Průměrné maximální plazmatické koncentrace je dosaženo během
přibližně 9 hodin. Po podání 75 mg klomipraminu v lékové formě s řízeným uvolňováním je pozorované Cmax
poloviční v porovnání s koncentrací dosaženou po podání tablet 25 mg třikrát denně. Celková expozice však zůstává
beze změny. Po opakovaném podání lékové formy s řízeným uvolňováním se rovnovážné hodnoty Cmin a Cmax
nachází v terapeutickém rozmezí. Tablety s řízeným uvolňováním jsou bioekvivalentní obaleným tabletám.