Amlator Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Atorvastatin
Absorpce
Atorvastatin se po perorálním podání rychle vstřebává. Maximální plasmatické koncentrace (Cmax) je
dosaženo po 1 - 2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Biologická
dostupnost atorvastatinu po perorálním podání potahovaných tablet je v porovnání s perorálním
roztokem 95–99 %. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově
dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je přibližně 30 %. Nízká systémová dostupnost bývá
připisována presystémové clearanci ve sliznici gastrointestinálního traktu a/nebo metabolismu prvního
průchodu v játrech.
Distribuce
Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z ≥ 98 % na
plasmatické proteiny.

Biotransformace
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé
beta-oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty jsou tyto sloučeniny metabolizovány cestou
glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity
ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy
je připisováno aktivním metabolitům.
Eliminace
Atorvastatin je vylučován převážně žlučí po metabolizaci v játrech a/nebo extrahepatálně. Nezdá se
však, že by atorvastatin procházel významnou enterohepatální recirkulací. Průměrný eliminační poločas
atorvastatinu u člověka je přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20 až
30 hodin vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.
Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B(OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin
je rovněž substrátem efluxních transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu BCRP (breast cancer
resistance protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance.
Zvláštní skupiny nemocných
Starší pacienti
Plasmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších
pacientů než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky byly srovnatelné s těmi,
které byly sledovány u mladších pacientů.
Pediatrická populace
V 8týdenní otevřené studii byl dětem a dospívajícím (ve věku 6-17 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C ≥ 4 mmol/l podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1x
denně ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň subjektů - stupeň 1 dle Tannerovy stupnice (n=15)),
nebo atorvastatin 10 nebo 20 mg 1x denně ve formě potahovaných tablet (vývojový stupeň 2 dle
Tannerovy stupnice (n=24)). V populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla jedinou další
významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla u dětských
subjektů při alometrickém měření podle tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých. V celém rozsahu
dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorovány konzistentní poklesy LDL-
C a TC.
Pohlaví
Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o 20 % vyšší Cmax a o
10 % nižší AUC) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky
významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.
Porucha funkce ledvin
Onemocnění ledvin nemá vliv na plasmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů
nebo na jejich účinek na lipidy.
Porucha funkce jater
Plasmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou výrazně zvýšeny (zhruba 16krát
vyšší Cmax a 11krát vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child-Pugh
skóre B).
SLCO1B1 polymorfismus
Vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu zahrnuje OATP1Btransportér. U pacientů s SLCO1B1 polymorfismem je riziko zvýšené expozice atorvastatinu, které
může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz, bod 4.4). Polymorfismus v genu kódujícím
OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4krát vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u jedinců
bez této varianty genotypu (c.521TT). U těchto pacientů je také možné genetické snížení vychytávání

atorvastatinu v játrech. Možné následky s ohledem na účinnost nejsou známé.

Amlodipin
Absorpce
Po perorálním podání v terapeutických dávkách je amlodipin dobře resorbován, s dosažením
vrcholových hladin v krvi za 6-12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje mezi
64 a 80 %. Příjem potravy biologickou dostupnost amlodipinu neovlivňuje.
Distribuce
Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro prokázaly, že přibližně 97,5 % cirkulujícího
amlodipinu je vázáno na plasmatické proteiny.
Biotransformace/eliminace
Terminální plasmatický poločas vylučování je přibližně 35-50 hodin a je konzistentní s dávkováním
jednou denně. Amlodipin je ve značné míře metabolizován v játrech na inaktivní metabolity s 10 %
mateřské látky a 60 % metabolitů vyloučených v moči.
Zvláštní skupiny nemocných
Porucha funkce jater
Klinické údaje týkající se podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater jsou velmi omezené.
U pacientů s jaterní insuficiencí byla snížená clearance amlodipinu, což vedlo k prodloužení poločasu a
zvýšení AUC přibližně o 40-60 %.
Starší pacienti
Doba potřebná k dosažení vrcholových plasmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších
osob obdobná. Clearance amlodipinu se snižuje spolu se zvýšením AUC a eliminačního poločasu u
starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku studované skupiny u nemocných s
městnavou slabostí srdeční ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.
Pediatrická populace
Populační farmakokinetická studie byla provedena u 74 dětí s hypertenzí ve věku 1 až 17 let (34 pacientů
ve věku 6 až 12 let a 28 pacientů ve věku 13 až 17 let), které byly léčeny amlodipinem v dávkách mezi
1,25 a 20 mg podávaných jednou nebo dvakrát denně. U dětí ve věku 6 až 12 let byla typická perorální
clearance (CL/F) 22,5 l/h u chlapců a 16,4 l/h u dívek a u mladistvých ve věku 13-17 let byla 27,4 l/h u
chlapců a 21,3 l/h u dívek. Byla pozorována velká variabilita expozice mezi jednotlivými pacienty.
Údaje hlášené pro děti mladší než 6 let jsou omezené.