AMLATOR - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Amlator 10 mg/5 mg potahované tablety
Amlator 10 mg/10 mg potahované tablety
Amlator 20 mg/5 mg potahované tablety
Amlator 20 mg/10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Amlator 10 mg/5 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 10 mg (jako atorvastatinum lysinicum) a
amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas).
Amlator 10 mg/10 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 10 mg (jako atorvastatinum lysinicum) a
amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas).
Amlator 20 mg/5 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 20 mg (jako atorvastatinum lysinicum) a
amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas).
Amlator 20 mg/10 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 20 mg (jako atorvastatinum lysinicum) a
amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Amlator 10 mg/5 mg potahované tablety jsou bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru
přibližně 9,00 mm. Na jedné straně vyraženo “CE3”, druhá strana hladká.
Amlator 10 mg/10 mg potahované tablety jsou bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru
přibližně 9,00 mm. Na jedné straně vyraženo “CE5”, druhá strana hladká.
Amlator 20 mg/5 mg potahované tablety jsou bílé, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety, velikost
přibližně 15,5 x 8,0 mm. Na jedné straně vyraženo “CE4”, druhá strana hladká.
Amlator 20 mg/10 mg potahované tablety jsou bílé, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety, velikost
přibližně 15,5 x 8,0 mm. Na jedné straně vyraženo “CE6”, druhá strana hladká.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Amlator je indikován k substituční terapii u těch pacientů s hypertenzí (s chronickým
stabilním onemocněním koronárních tepen nebo bez něj, anebo s Prinzmetalovou anginou), kteří jsou
adekvátně kontrolováni současným podáváním amlodipinu a atorvastatinu ve stejné dávce, jaká je
obsažena v kombinaci a mají současně jeden z následujících stavů:
− primární hypercholesterolemie (včetně familiární hypercholesterolemie (heterozygotní forma) nebo
kombinovaná (smíšená) hyperlipidemie (odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksona).
− homozygotní familiární hypercholesterolemie.
− potřeba prevence kardiovaskulárních příhod u dospělých pacientů, u kterých je odhadované vysoké
riziko vniku první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk k úpravě dalších rizikových
faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Amlator není určen pro počáteční terapii. Dávka přípravku Amlator má být stanovena titrací
jednotlivých léčivých látek na základě dávkování a způsobu podání amlodipinu a atorvastatinu.
V případě potřeby úpravy dávky léčivých látek obsažených v kombinovaném přípravku z jakékoli
příčiny (např. nově diagnostikovaná komorbidita, interakce atd.) je třeba pacienty pro novou titraci
dávek převést na monokomponentní přípravky a k fixní kombinaci se vrátit až tehdy, kdy upravené
dávky jsou stabilní, pokud je to vhodné.

Dávkování
V souladu s výsledky titrace dávek je doporučená dávka jedna tableta přípravku Amlator 10 mg/5 mg,
Amlator 10 mg/10 mg, Amlator 20 mg/5 mg nebo Amlator 20 mg/10 mg denně.
Maximální denní dávka je 1 tableta přípravku Amlator 20 mg/10 mg denně.
Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky
U pacientů užívajících antivirotika elbasvir/grazoprevir proti hepatitidě C nebo letermovir v profylaxi
infekce cytomegalovirem souběžně s atorvastatinem nesmí dávka atorvastatinu překročit 20 mg/den (viz
body 4.4 a 4.5). Maximální denní dávka je 1 tableta přípravku Amlator 20 mg/10 mg.
Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný
s cyklosporinem (viz body 4.4. a 4.5).
Starší pacienti
Účinnost a bezpečnost u pacientů starších než 70 let užívajících doporučené dávky je podobná té, která
je u obecné populace. Dávka amlodipinu se má zvyšovat opatrně (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Účinnost a bezpečnost přípravku Amlator u dětí mladších než 18 let nebyla dosud stanovena.
Porucha funkce jater
Je třeba opatrnosti při podávání atorvastatinu pacientům s poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).
Atorvastatin je kontraindikovaný u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).
U amlodipinu nebylo ještě doporučení týkající se dávkování u pacientů s mírnou až středně závažnou
poruchou funkce jater stanoveno; proto se má dávka stanovovat opatrně a má se začínat na spodní hranici
dávkovacího rozmezí (viz body 4.4 a 5.2). Při stanovení optimální počáteční a udržovací dávky u
pacientů s poruchou funkce jater, je třeba dávku vytitrovat individuálně pro každého pacienta za použití
volné kombinace atorvastatinu a amlodipinu.
Farmakokinetika amlodipinu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyla studována. U pacientů
s těžkou poruchou funkce jater je třeba začínat nejnižší dávkou amlodipinu a tuto pomalu titrovat.

Porucha funkce ledvin
Změny koncentrací amlodipinu v plasmě nejsou v souladu se stupněm poruchy funkce ledvin a
onemocnění ledvin neovlivňuje koncentraci atorvastatinu v plasmě ani jeho účinek na lipidy. Proto není
potřeba úprava dávek (viz bod 4.4).
Amlodipin není dialyzovatelný.
Způsob podání
Přípravek Amlator se může užívat kdykoli v průběhu dne (ale nejlépe ve stejnou denní dobu), bez
závislosti na příjmu potravy.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na dihydropyridiny nebo statiny nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
- Těžká hypotenze,
- Šok (včetně kardiogenního šoku),
- Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. pokročilá aortální stenóza),
- Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu,
- Aktivní jaterní onemocnění nebo neobjasněné přetrvávající zvýšení sérových transamináz na více
než trojnásobek horních normálních hodnot (viz bod 4.4),
- Těhotenství, období kojení a ženy ve fertilním věku, které neužívají vhodnou kontracepční metodu
(viz bod 4.6).
- Současné užívání s antivirotiky glekaprevirem/pibrentasvirem proti hepatitidě C.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypertenzní krize
Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.
Srdeční selhání
Pacienti se srdečním selháním mají být léčeni s opatrností. V dlouhodobé, placebem kontrolované studii
u pacientů se závažným srdečním selháním stupně NYHA III a IV byl vyšší výskyt hlášení edému plic
ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině s placebem (viz bod 5.1). Blokátory kalciového kanálu,
včetně amlodipinu, je třeba používat s opatrností u pacientů s městnavým srdečním selháním, protože
mohou zvyšovat riziko kardiovaskulárních příhod v budoucnosti a riziko mortality.
Porucha funkce jater
Před zahájením léčby atorvastatinem by měly být provedeny funkční jaterní testy a dále by měly být
pravidelně kontrolovány. Je třeba provést funkční jaterní testy u pacientů, u kterých se objeví během
léčby přípravkem Amlator známky nebo příznaky svědčící pro jaterní onemocnění. Pacienti, u kterých
se objeví zvýšené hladiny transamináz, by měli být sledováni, dokud se abnormality neupraví. Pokud
přetrvává více než trojnásobně zvýšená hladina jaterních transamináz (enzymů ALT nebo AST) oproti
horní hranici normálních hodnot (ULN), je doporučeno snížit dávku nebo ukončit léčbu přípravkem
Amlator (viz bod 4.8).
U pacientů s poškozením jaterní funkce je prodloužený poločas amlodipinu a jsou vyšší hodnoty AUC;
doporučené dávkování nebylo stanoveno. Amlodipin je proto třeba podávat v počáteční dávce na dolní
hranici dávkovacího rozmezí a je třeba opatrnosti jak při počáteční léčbě, tak při zvyšování dávky. U
pacientů se závažnou poruchou funkce jater může být třeba pomalá titrace dávky a pečlivé monitorování.

Přípravek Amlator by měl být podáván s opatrností u pacientů, kteří konzumují značné množství
alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění.
Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (studie SPARCL)
Z post-hoc analýzy podtypů cévních mozkových příhod u pacientů bez ischemické choroby srdeční
s nedávno prodělanou cévní mozkovou příhodou nebo s transitorní ischemickou atakou (TIA) vyplývá,
že existuje vyšší incidence hemoragické CMP u pacientů, kteří zahájili léčbu atorvastatinem v dávce mg než u placeba. Toto zvýšené riziko bylo zaznamenáno především u pacientů s hemoragickou CMP
nebo lakunárním infarktem prodělanými před vstupem do studie. U pacientů s prodělanou hemoragickou
CMP nebo lakunárním infarktem je poměr rizika a přínosu užívání atorvastatinu v dávce 80 mg nejistý
a před zahájením léčby je nutné vzít v úvahu případné riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).
Starší pacienti
U starších pacientů je třeba zvyšovat dávky opatrně (viz body 4.2 a 5.2).

Pediatrická populace

Přípravek Amlator není doporučený k užití u dětí.
V 3leté studii nebyl na základě hodnocení celkového zrání a vývoje, hodnocení dle Tannerovy stupnice,
a měření tělesné výšky a hmotnosti pozorován žádný klinicky významný účinek na růst a pohlavní
dozrávání. (viz bod 4.8).
Selhání ledvin
Amlodipin může být u těchto pacientů užíván v normálních dávkách. Změny koncentrací amlodipinu
v plasmě nejsou v souladu se stupněm poruchy funkce ledvin. Amlodipin není odstranitelný dialýzou.
Vliv na kosterní svalstvo
Atorvastatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může mít ve vzácných
případech vliv na kosterní svalstvo a může vyvolávat myalgie, myozitidy a myopatie, které mohou
progredovat do rhabdomyolýzy – potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými
hladinami kreatinkinázy (CK) (>10x ULN - horní hranice normálních hodnot), myoglobinemií a
myoglobinurií, který může vyústit v renální selhání.
Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby
některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální
svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny,
pozitivními protilátkami proti HMG-CoA reduktáze a zlepšením po imunosupresivních látkách.
Neuromuskulární účinky
V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující onemocnění
myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Amlator musí být v případě
zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo
jiného statinu.

Před zahájením léčby
Amlator je třeba předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro vznik
rhabdomyolýzy. Před zahájením léčby pomocí statinů je nutné změřit hladinu kreatinkinázy (CK) v
následujících případech:
- porucha funkce ledvin;
- hypotyreóza;
- osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění;
- svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze;
- jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo konzumace značného množství alkoholu;

- u starších pacientů (věk >70 let), nezbytnost tohoto opatření je třeba zvážit podle přítomnosti
dalších faktorů predisponujících pro vznik rhabdomyolýzy.
- stavy, kdy může dojít ke zvýšení hladin v plasmě, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a zvláštní
populace včetně genetických subpopulací (viz bod 5.2).
V těchto případech je třeba zvážit poměr rizika ku prospěchu léčby a pacienty s touto anamnézou je
doporučeno klinicky monitorovat. Jsou-li hladiny CK již před zahájením terapie významně zvýšené (>
5x ULN), léčba by neměla být zahájena.

Měření kreatinkinázy
Plasmatická hladina kreatinkinázy (CK) by neměla být měřena po namáhavém cvičení, nebo za
přítomnosti jiné pravděpodobné příčiny zvýšení hladiny CK, jež by mohla ztěžovat správnou
interpretaci výsledných hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené již před začátkem léčby (> 5x
ULN), je potřeba tyto hodnoty potvrdit opakovaným měřením během následujících 5-7 dnů.

Opatření během léčby
- Pacient musí být na začátku terapie poučen o nutnosti okamžitého hlášení výskytu bolesti svalů,
svalových křečí nebo svalové slabosti, zvláště jsou-li tyto stavy provázeny malátností a horečkou.
- Objeví-li se tyto symptomy během léčby přípravkem Amlator, je třeba změřit hladiny CK. Jsou-li
hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN), léčbu je třeba přerušit.
- Jsou-li svalové symptomy závažné a snižují-li denní komfort pacienta, je třeba uvážit přerušení
léčby, i když hladiny CK jsou ≤ 5x ULN.
- Pokud tyto příznaky vymizí a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podávání
přípravku Amlator v nejnižších dávkách, je však nutné pečlivé sledování pacienta.
- Je třeba přerušit podávání atorvastatinu, pokud dojde ke klinicky významnému zvýšení hladiny CK
(> 10x ULN) nebo pokud je diagnostikována rhabdomyolýza nebo je na ni podezření.

Souběžná léčba s jinými léčivými přípravky
Riziko vzniku rhabdomyolýzy se zvyšuje, pokud je atorvastatin podáván současně s některými léky,
které mohou zvyšovat plasmatické koncentrace atorvastatinu, jako jsou: silné inhibitory CYP3A4 nebo
transportní proteiny (např. cyklosporin, telithromycin, erytromycin, klarithromycin, delavirdin,
stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir nebo inhibitory HIV proteáz
včetně ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, tipranaviru/ritonaviru atd.). Riziko
vzniku myopatie může být také zvýšené při současném užívání gemfibrozilu a ostatních derivátů
kyseliny fibrové, antivirotik k léčbě hepatitidy C (např. bocepreviru, telapreviru, elbasviru/grazopreviru,
ledipasviru/sofosbuviru), erythromycinu, niacinu nebo ezetimibu. Je-li to možné, je třeba místo těchto
léčivých přípravků použít alternativní terapii (bez interakcí).
V případě, že je podávání těchto léčivých přípravků současně s atorvastatinem nezbytné, je třeba pečlivě
zvážit přínosy a rizika souběžné medikace. Pokud jsou pacienti léčeni přípravky, které zvyšují
plasmatickou koncentraci atorvastatinu, je doporučována nižší maximální dávka atorvastatinu. Navíc,
v případě silných inhibitorů CYP3A4, je třeba zvážit nižší počáteční dávku a je doporučeno vhodné
klinické monitorování těchto pacientů (viz bod 4.5).
Přípravek Amlator se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během
dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny
fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem.
Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu
fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud
se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů. Léčbu statinem je možné

znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové. Za výjimečných okolností, kdy je potřebné
dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze
v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku Amlator a kyseliny fusidové pod
pečlivým lékařským dohledem.

Intersticiální onemocnění plic
Po užití některých statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního onemocnění plic, především
u dlouhodobé léčby (viz bod 4.8). Projevy mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení
celkového zdravotního stavu (únava, úbytek tělesné hmotnosti a horečka). Je-li u pacienta podezření
rozvoje intersticiálního onemocnění plic, je nutné léčbu statiny ukončit.

Diabetes mellitus
Kombinace atorvastatinu a amlodipinu nebyla studována u diabetických pacientů, proto je třeba při
léčbě této populace pacientů opatrnost.
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukosy v krvi a u některých pacientů s vysokým
rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto
riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto
důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukosa nalačno 5,až 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky
monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Pomocná látka
Tento přípravek obsahuje sodnou sůl karboxymethylškrobu.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V lékové interakční studii u zdravých jedinců vedlo současné podání 80 mg atorvastatinu a 10 mg
amlodipinu k 18%nímu zvýšení AUC atorvastatinu. Současné podávání opakovaných dávek 10 mg
amlodipinu a 80 mg atorvastatinu vedlo k nevýznamným změnám farmakokinetických parametrů
atorvastatinu v ustáleném stavu.
Nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí kombinace atorvastatin/amlodipin s ostatními
léčivými přípravky, nicméně byly provedeny studie, které sledovaly interakce samotného amlodipinu
nebo atorvastatinu, jak je popsáno níže.

Interakce spojené s amlodipinem
Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin
Inhibitory CYP3ASoučasné podávání amlodipinu a silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4 (inhibitory proteáz,
azolová antimykotika, makrolidy jako je erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem)
může významně zvýšit expozici amlodipinu a tím zvýšit riziko vzniku hypotenze. Klinický význam
těchto farmakokinetických variací může být větší u starších pacientů. Proto může být třeba klinické
monitorování a přizpůsobení dávky.
Klarithromycin je inhibitor CYP3A4. U pacientů užívajících klarithromycin současně s amlodipinem
existuje zvýšené riziko hypotenze. Jestliže je amlodipin podáván současně s klarithromycinem,
doporučuje se pečlivě pacienty sledovat.

Induktory CYP3APři souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plasmatické koncentrace
amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např.
rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.
Současné užívání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou není doporučeno, protože u
některých pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu působící větší pokles krevního
tlaku.
Dantrolen (infuze): U zvířat byla po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorována
komorová fibrilace a kardiovaskulární kolaps ve spojení s hyperkalemií. Vzhledem k riziku
hyperkalemie se doporučuje vyhnout se užití blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin u pacientů
náchylných ke vzniku maligní hypertermie a při léčbě maligní hypertermie.

Účinek amlodipinu na jiné léčivé přípravky
Antihypertenzivní účinek amlodipinu se sčítá s antihypertenzivním účinkem jiných léčivých přípravků,
které mají antihypertenzivní účinky.
Takrolimus
Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšení hladiny takrolimu v krvi, ale
farmakokinetický mechanismus této interakce není plně znám. Aby se zamezilo toxicitě takrolimu, je u
pacientů léčených takrolimem při současném podávání amlodipinu třeba monitorovat hladiny takrolimu
v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.
Inhibitory mTOR (Mammalian Target of Rapamycin)
Inhibitory mTOR jako sirolimus, everolimus a temsirolimus jsou substráty CYP3A. Amlodipin je slabý
inhibitor CYP3A. Současná léčba inhibitory mTOR a amlodipinem může zvýšit expozici inhibitorům
mTOR.
Cyklosporin
U cyklosporinu a amlodipinu nebyly provedeny žádné studie interakcí u zdravých dobrovolníků nebo
jiných populací s výjimkou pacientů po transplantaci ledviny, kde byla pozorována proměnlivá zvýšení
koncentrace (průměr 0 % - 40 %) cyklosporinu. U pacientů po transplantaci ledviny je třeba vzít v úvahu
monitorování hladin cyklosporinu a může být třeba dávku cyklosporinu snížit.
Simvastatin
Současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77% zvýšení
expozice simvastatinu ve srovnání s podáním samotného simvastatinu. Dávka simvastatinu u pacientů
užívajících amlodipin je omezena na 20 mg denně.
V klinických studiích interakcí neovlivňoval amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu nebo
warfarinu.

Interakce spojené s atorvastatinem
Účinky jiných léčivých přípravků na atorvastatin
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické
transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).
Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem effluxního
transportéru P-glykoproteinu (P-gn) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může
omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2). Současné podávání
léčivých přípravků, které jsou inhibitorm CYP3A4 nebo trasportních proteinů může zvyšovat
plasmatické koncetrace atorvastainu a riziko myopatie. Riziko se může zvyšovat rovněž současným
podáváním atorvastatinu s jiným léčivými přípravky, které mohou myopatii vyvolávat, jako jsou

deriváty kyseliny fibrové a ezetimib (viz bod 4.4).
Inhibitory CYP3AUkázalo se, že silné inhibitory CYP3A4 vedou ke značně zvýšeným koncentracím atorvastatinu (viz
tabulka 1 a podrobnější informace níže). Je-li to možné, je třeba se vyhnout současnému podávání
silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporinu, telithromycinu, klarithromycinu, delavirdinu,
stiripentolu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, některých antivirotik
používaných k léčbě hepatitidy C (např. elbasviru/grazopreviru) a inhibitorů HIV proteáz včetně
ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru atd.). V případě, že není možné se podávání
těchto léčivých přípravků současně s atorvastatinem vyhnout, je třeba zvážit nižší počáteční a maximální
dávku atorvastatinu a je doporučeno tyto pacienty vhodným způsobem klinicky monitorovat (viz tabulka
1).
Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou
zvyšovat plasmatické koncentrace atorvastatinu (viz tabulka 1). Při užití erythromycinu v kombinaci se
statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu
neboverapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé tím, že inhibují
účinek CYP3A4 a současné podávání s atorvastatinem může vést ke zvýšené expozici atorvastatinu.
Proto je při současném podávání se středně silnými inhibitory CYP3A4 třeba zvážit nižší maximální
dávky atorvastatinu a vhodné klinické monitorování pacienta. Odpovídající klinické monitorování je
doporučeno na počátku léčby inhibitory nebo po změně jejich dávky.
Induktory CYP3ASoučasné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P 450 3A (např. efavirenz, rifampicin, třezalka
tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plasmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na
duální mechanismus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru
jaterního vychytávání OATP1B1) se doporučuje současné podávání atorvastatinu s rifampicinem, neboť
opožděné podání atorvastatinu po podání rifampicinu bylo spojeno s významným snížením
plasmatických koncentrací atorvastatinu. Nicméně, účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu
v hepatocytech není znám a pokud se není možné vyhnout současnému podávání, je třeba pacienta
pečlivě sledovat s ohledem na účinnost.
Inhibitory transportérů
Inhibitory transportních proteinů mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu. Cyklosporin a
letermovir jsou oba inhibitory transportérů podílejících se na eliminaci atorvastatinu, tj. OATP1B1/1B3,
P-gp a BCRP, což vede ke zvýšené systémové expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1). Účinek inhibice
jaterních transportérů vychytávání na expozici atorvastatinu v hepatocytech není známý. Pokud není
možné se vyhnout současnému podávání, je doporučeno snížení dávky a klinické monitorování účinku
(viz Tabulka 1).
Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný
s cyklosporinem (viz bod 4.4).
Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrové
Použití fibrátů samotných je občas spojováno s nežádoucími účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy.
Riziko těchto nežádoucích účinků na svaly může být při současném podání derivátů kyseliny fibrové a
atorvastatinu zvýšené. Pokud se současnému podávání nelze vyhnout, je třeba užít nejnižší dávku
atorvastatinu, která povede k dosažení terapeutického cíle, a pacienty je třeba pečlivě sledovat (viz bod
4.4).
Ezetimib
Podávání samotného ezetimibu je spojováno s nežádoucími účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy.
Riziko těchto nežádoucích účinků na svaly může být při současném užití ezetimibu a atorvastatinu
zvýšené. Je doporučeno pečlivé klinické sledování těchto pacientů.
Kolestipol

Plasmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena (poměr koncentrace
atorvastatinu: 0,74) při současném užívání atorvastatinu s kolestipolem. Nicméně účinek na lipidy byl
vyšší při současném podávání atorvastatinu a kolestipolu než u podání každého přípravku samostatně.
Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba atorvastatinem. Viz také bod 4.4.
Kolchicin
Ačkoli interakční studie atorvastatinu a kolchicinu nebyly provedeny, byly hlášeny případy myopatie u
atorvastatinu podávaného současně s kolchicinem a při předepisování atorvastatinu s kolchicinem je
třeba opatrnost.

Účinek atorvastatinu na současně podávané léčivé přípravky
Digoxin
Současné opakované užívání digoxinu a 10 mg atorvastatinu mírně zvýšilo koncentrace digoxinu v
rovnovážném stavu. Pacienty léčené digoxinem je nutné přiměřeně kontrolovat.
Perorální kontraceptiva
Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace norethisteronu
a ethinylestradiolu v plasmě.
Warfarin
V klinické studii u pacientů s chronickou terapií warfarinem způsobilo současné podávání 80 mg
atorvastatinu denně a warfarinu malé zkrácení protrombinového času asi o 1,7 sekund během prvních dnů, stav se normalizoval v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Ačkoli byly hlášeny jen velmi vzácně
případy klinicky významných interakcí s antikaogulancii, je třeba u pacienů užívajících kumarinová
antikoagulancia vyšetřit protrombinový čas před začátkem léčby atorvastatinem a dostatečně často
během začátku léčby, aby se zajistilo, že nedochází k významným změnám protrombinového času.
Jakmile dojde k ustálení hodnoty protrombinového času, může být sledovaný v intervalech, které jsou
u pacientů léčených kumarinovými antikoagulancii obvyklé. Pokud dojde ke změně dávky atorvastatinu
nebo je léčba přerušena, je třeba celý proces zopakovat. Léčba atorvastatinem nebyla spojena u
pacientů, kteří antikoagulancia neužívají, s krvácením nebo změnami protrombinového času.

Tabulka 1: Účinek současně užívaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu
Současně užívaný léčivý
přípravek a dávkovací schéma
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr
AUC &
Klinické doporučení #
Tipranavir 500 mg 2 x denně/
ritonavir 200 mg 2 x denně, dní (dny 14-21)
40 mg 1. den, mg 20. den
9,4 V případě, že současné
podávání s atorvastatinem je
nezbytné, nemá se překročit
dávka 10 mg atorvastatinu
denně. Doporučuje se klinické
sledování těchto pacientů.
Cyklosporin 5,2 mg/kg/den,
stabilní dávka
10 mg jednou
denně po dobu
28 dnů
8,
Telaprevir 750 mg po hodinách, 10 dní
20 mg, jedna
dávka
7,Glekaprevir 400 mg jednou
denně / pibrentasvir 120 mg
jednou denně, 7 dní
10 mg jednou
denně po dobu dní
8,3 Souběžné podávání
s přípravky obsahujícími
glekaprevir nebo pibrentasvir
je kontraindikováno (viz bod
4.3).
Lopinavir 400 mg 2 x denně/
ritonavir 100 mg 2 x denně, dní
20 mg jednou
denně po dobu dní
5,9 V případě, že současné
podávání s atorvastatinem je
nezbytné, je doporučena nižší
udržovací dávka atorvastatinu.
Pokud dávky atorvastatinu
přesahují 20 mg, je
doporučeno klinické sledování
těchto pacientů.
Klarithromycin 500 mg 2 x
denně, 9 dní
80 mg jednou
denně po dobu dní
4,Sachinavir 400 mg 2 x denně/
ritonavir 300 mg 2 x denně od
5-7. dne, zvýšeno na 400 mg 2 x
denně 8.den, dny 4-18, 30 minut
po užití atorvastatinu
40 mg jednou
denně po dobu dní
3,9 V případě, že současné
podávání s atorvastatinem je
nezbytné, je doporučena nižší
udržovací dávka atorvastatinu.
Pokud dávky atorvastatinu
přesahují 40 mg, je
doporučeno klinické sledování
těchto pacientů.
Darunavir 300 mg 2 x denně/
ritonavir 100 mg 2 x denně, dní
10 mg jednou
denně po dobu dní
3,Itrakonazol 200 mg jednou
denně, 4 dny
40 mg, jedna
dávka
3,Fosamprenavir 700 mg 2 x
denně/ ritonavir 100 mg 2 x
denně, 14 dní
10 mg jednou
denně po dobu dní
2,Fosamprenavir 1400 mg 2 x
denně, 14 dní
10 mg jednou
denně po dobu dní
2,Letermovir 480 mg 1x denně,
10 dní
20 mg,
jednorázová
dávka
3,29 Během souběžného podávání
s přípravky obsahujícími
letermovir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout denní
dávku 20 mg.
Boceprevir 800 mg 3 x denně, dní
40 mg, jedna
dávka
2,3 Doporučuje se nižší
zahajovací dávka a klinické
sledování pacientů. Dávka
atorvastatinu nesmí při
současném podávání
s boceprevirem překročit
denní dávku 20 mg.
Elbasvir 50 mg jednou denně /
grazoprevier 200 mg jednou
denně, 13 dní
10 mg
jednorázově
1,95 Během souběžného podávání
s přípravky obsahujícícmi
elbasvir nebo grazoprevier
nesmí dávka atorvastatinu
přesáhnout denní dávku mg.

Nelfinavir 1250 mg 2 x denně,
14 dní
10 mg jednou
denně po dobu
28 dní
1,74 Žádné specifické doporučení.
Diltiazem 240 mg jednou denně,
28 dní
40 mg, jedna
dávka
1,51 Na začátku terapie a po úpravě
dávky diltiazemu je
doporučeno pečlivé klinické
sledování těchto pacientů.
Grepfruitová šťáva, 240 ml,
jednou denně *
40 mg, jedna
dávka
1,37 Není doporučeno současné
požití velkého množství
grepfruitové šťávy a
atorvastatinu.
Gemfibrozil 600 mg 2 x denně,
dní
40 mg, jedna
dávka
1,35 U těchto pacientů je
doporučena nižší počáteční
dávka a klinické sledování.
Erythromycin 500 mg 4 x
denně, 7 dní
10 mg, jedna
dávka
1,33 Je doporučena nižší
maximální dávka a klinické
sledování těchto pacientů.
Amlodipin 10 mg, jedna dávka 80 mg, jedna
dávka
1,18 Žádné specifické doporučení.
Rifampicin 600 mg jednou
denně, 7 dní (souběžné
podávání)
40 mg, jedna
dávka
1,12 Pokud se nelze vyhnout
součanému podávání, je
současné podávání
rifampicinu a atorvastatinu
doporučno za klinického
sledování.
Rifampicin 600 mg jednou
denně, 5 dní (dávky oddělené)
40 mg, jedna
dávka
0,Fenofibrát 160 mg jednou
denně, 7 dní
40 mg, jedna
dávka
1,03 U těchto pacientů je
doporučena nižší počáteční
dávka a klinické sledování.
Cimetidin 300 mg 4 x denně, týdny
10 mg jednou
denně po dobu týdnů
1,00 Žádné specifické doporučení.
Kolestipol 10 g 2 x denně, týdnů
40 mg 1 x denně
po dobu 8 týdnů
0,74** Žádné specifické doporučení.
Antacida obsahující hořčík a
hydroxidy hliníku, 30 ml 4 x
denně, 17 dní
10 mg jednou
denně po dobu
15 dní
0,66 Žádné specifické doporučení.
Efavirenz 600 mg jednou denně,
14 dní
10 mg po dobu dní
0,59 Žádné specifické doporučení.
& Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
# Klinická významnost viz body 4.4 a 4.5.
* Obsahuje jednu nebo více komponenet, které inhibují CYP3A4 a může zvýšit plasmatické koncentrace léčivých
přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem jedné skleničky 240 ml grepgruitové šťávy vedl také ke snížení
AUC o 20,4 % u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství grepfruitové šťávy (více než 1,2 l denně po
dobu 5 dní) vedla ke zvýšení AUC atorvastatinu 2,5krát a aktivních inhibitorů HMG-CoA reduktáz (atorvastatin
a metabolity) 1,3x.
** Poměr založený na jednom vzorku odebraném za 8–16 h po dávce.


Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a
dávkovací schéma
Současně užívaný léčivý přípravek
Léčivý přípravek/
dávka (mg)
Poměr AUC & Klinické doporučení
40 mg jednou denně
po dobu 22 dní
Perorální
kontraceptivum jednou
denně, 2 měsíce
- norethisteron 1 mg
- ethinylestradiol 35 μg
1,28
1,19
Žádné specifické doporučení.
80 mg jednou denně
po dobu 10 dní
Digoxin 0,25 mg
jednou denně, 20 dní
1,15 Pacienty užívající digoxin je
třeba pečlivě sledovat.
10 mg, jedna dávka Tipranavir 500 mg 2x
denně, 7 dní
1,08 Žádné specifické doporučení.
80 mg jednou denně
po dobu 15 dní
*Fenazon 600 mg,
jedna dávka
1,03 Žádné specifické doporučení.
10 mg jednou denně
po dobu 4 dní
Fosamprenavir 2xdenně/ritonavir mg 2xdenně, 14 dní
0,99 Žádné specifické doporučení.
10 mg jednou denně
po dobu 4 dní
Fosamprenavir mg, 2xdenně, 14 dní
0,73 Žádné specifické doporučení.
& Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
* Současné podávání opakovaných dávek atorvastatinu a fenazonu vedlo k malému nebo nedetekovatelnému
účinku na clerance fenazonu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Amlator je kontraindikován v těhotenství a během kojení (viz bod 4.3).
Ženy v reprodukčním věku
Ženy v reprodukčním věku by měly během léčby používat vhodné antikoncepční prostředky (viz bod
4.3).
Těhotenství
Bezpečnost atorvastatinu a amlodipinu u člověka v době těhotenství nebyla stanovena.
Ve studiích na zvířatech byla při vysokých dávkách pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3).
Atorvastatin je v těhotenství kontraindikovaný (viz bod 4.3). Bezpečnost u těhotných žen nebyla
stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie s atorvastatinem. Byla
obdržena vzácná hlášení o kongenitálních anomáliích po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA
reduktázy. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Léčba matky atorvastatinem
může snížit fetální hladiny mevalonátu, který je prekurzorem biosyntézy cholesterolu. Aterosklerosa je
chronický proces a přerušení podávání léčivých přípravků snižujících hladinu lipidů během těhotenství
bude mít zpravidla malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolemií.
Z tohoto důvodu nemá být atorvastatin podáván ženám těhotným, plánujícím těhotnenství a které mohou
být těhotné. Léčba atorvastatinem má být po dobu těhotenství nebo dokud není prokázáno, že žena není
těhotná, přerušena (viz bod 4.3).

Kojení
Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad
interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není známý.
Není známo, zda atorvastatin nebo jeho metabolity přecházejí do mateřského mléka. U potkanů jsou
plasmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů podobné koncentracím v mléce (viz
bod 5.3). Vzhledem k potenciálně závažným nežádoucím účinkům nemají ženy užívající přípravek
Amlator kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikovaný (viz bod 4.3).
Fertilita
Atorvastatin ve studiích na zvířatech neovlivňoval samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly hlášeny reverzibilní biochemické
změny v hlavičkách spermií. Klinické údaje nejsou dostatečné k posouzení možného účinku amlodipinu
na fertilitu. V jedné studii na potkanech byly nalezeny nežádoucí účinky na samčí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny studie zabývající se vlivem přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Amlodipin má malý nebo střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud pacienti užívající
amlodipin trpí závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nevolností, může být jejich schopnost reagovat
ovlivněna. Je doporučena opatrnost zvláště na začátku léčby.
Atorvastatin má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které se vyskytly po podání atorvastatinu nebo amlodipinu podaných samostatně, se
mohou vyskytnout po podání přípravku Amlator.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby amlodipinem jsou somnolence, závrať, bolest
hlavy, palpitace, zčervenání, bolest břicha, nauzea, otok kotníků, edém a únava.
V databázi placebem kontrolovaných klinických studií s atorvastatinem s 16 066 (8 755 atorvastatin
versus 7 311 placebo) pacienty, kteří byli léčeni průměrně 53 týdnů, přerušilo léčbu v důsledku
nežádoucích účinků 5,2 % pacientů užívajících atorvastatin ve srovnání se 4 % pacientů užívajících
placebo.
Následující tabulka ukazuje profil nežádoucích účinků atorvastatinu a amlodipinu na základě údajů
z klinických studií a široké postmarketingové zkušenosti.
Odhadnuté frekvence výskytu reakcí jsou seřazeny podle následující konvence:
velmi časté (>1/10); (časté (>1/100 až <1/10); méně časté (>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až
<1/1000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit).

Systém orgánové
klasifikace
Frekvence

Nežádoucí účinky u
atorvastatinu
Nežádoucí účinky u
amlodipinu
Infekce a infestace Časté nasofaryngitida
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Vzácné trombocytopenie
Velmi vzácné trombocytopenie,
leukopenie
Poruchy imunitního
systému
Časté alergické reakce
Velmi vzácné anafylaktická reakce alergické reakce
Časté hyperglykemie
Méně časté hypoglykemie,

Poruchy
metabolismu a
výživy
snížení chuti k jídlu
Velmi vzácné hyperglykemie
Psychiatrické
poruchy
Méně časté insomnie,
noční můry
deprese,
změny nálady (včetně
úzkosti),
insomnie
Vzácné zmatenost
Poruchy nervového
systému
Časté bolest hlavy somnolence, závrať,
bolest hlavy (zvláště na
začátku léčby)
Méně časté závrať, parestezie,
hypestezie, dysgeuzie,
amnezie
synkopa, tremor,
dysgeuzie, hypestezie,
parestezie
Vzácné periferní neuropatie
Velmi vzácné hypertonie (svalová),
periferní neuropatie
Není známo myasthenia gravis extrapyramidová
porucha
Poruchy oka Časté poruchy zraku (včetně
diplopie)
Méně časté rozmazané vidění,
Vzácné
Není známo
porucha zraku
oční forma myasthenie

Poruchy ucha a
labyrintu
Méně časté tinnitus tinnitus
Velmi vzácné ztráta sluchu
Srdeční poruchy Časté palpitace
Méně časté arytmie (včetně
bradykardie, komorové
tachykardie a fibrilace
síní)
Velmi vzácné infarkt myokardu
Cévní poruchy Časté zčervenání
Méně časté hypotenze
Velmi vzácné vaskulitida
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Časté faryngolaryngeální
bolest, epistaxe
dyspnoe
Méně časté kašel, rinitida
Gastrointestinální
poruchy
Časté průjem, zácpa,
flatulence, nauzea,
dyspepsie
bolest břicha, nauzea,
dyspepsie, změna
střevní motility (včetně
průjmu a zácpy)
Méně časté zvracení, bolest břicha
(v epigastriu a
v podbřišku), říhání,
pankreatitida
zvracení, sucho v ústech
Velmi vzácné pankreatitida, gastritida,
gingivální hyperplazie
Poruchy jater a
žlučových cest
Méně časté hepatitida
Vzácné cholestáza
Velmi vzácné selhání jater hepatitida, žloutenka
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Méně časté urtikarie, alopecie,
kožní vyrážka, pruritus
alopecie, purpura,
změna barvy kůže,
hyperhidrosa, pruritus,

rash, ekzantém,
urtikarie
Vzácné angioneurotický edém,
bulózní dermatitida
včetně erythema
multiforme, Stevens-
Johnsonův syndrom a
toxická epidermální
nekrolýza

Velmi vzácné angioedém, erythema
multiforme, exfoliativní
dermatitida, Stevens-
Johnsonův syndrom,
Quinckeho edém,
fotosenzitivní reakce
Není známo toxická epidermální
nekrolýza
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Časté myalgie, arthralgie,
bolest končetiny,
svalové křeče, otok
kloubů, bolest v zádech
otok kloubů, svalové
křeče
Méně časté bolest krku, svalová
únava
arthralgie, myalgie,
bolest v zádech
Vzácné myopatie, myozitida,
rhabdomyolýza, ruptura
svalu, tendinopatie
někdy komplikovaná
rupturou

Velmi vzácné lupus-like syndrom
Není známo imunitně
zprostředkovaná
nekrotizující myopatie*

Poruchy ledvin a
močových cest
Méně časté poruchy mikce,
nykturie, polakisurie
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Méně časté impotence,
gynekomastie
Velmi vzácné gynekomastie
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Velmi časté otok
Časté únava, astenie
Méně časté nevolnost, astenie,
bolest na hrudi,
periferní edém, únava,
pyrexie
bolest na hrudi, bolest,
nevolnost
Vyšetření Časté abnormální jaterní
funkční testy**, zvýšení
kreatinkinázy v krvi ***

Méně časté pozitivní leukocyty
v moči, zvýšení tělesné
hmotnosti
zvýšení hmotnosti,
snížení hmotnosti
Velmi vzácné zvýšení jaterních
enzymů ****
* Viz bod 4.4.
** Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy bylo u pacientů užívajících atorvastatin hlášeno zvýšení
transamináz v séru. Tyto změny jsou obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky

významné zvýšení transamináz v séru (> 3x oproti normální hodnotě) se vyskytlo u 0,8 % pacientů užívajících
atorvastatin. Toto zvýšení bylo závislé na dávce a bylo u všech pacientů reverzibilní.
*** Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy bylo u 2,5 % pacientů v klinických studiích užívajících
atorvastatin hlášeno zvýšení kreatinkinázy (CK) v séru více než 3krát nad normální hladinu. Hladiny více než
10krát vyšší, než je normální rozmezí se vyskytly u 0,4 % pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).
**** Většinou konzistentní s cholestázou

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti ve věku od 10 do 17 let léčení atorvastatinem měli profil nežádoucích účinků obecně
podobný pacientům léčeným placebem. Nejčastější nežádoucí účinky pozorované v obou skupinách
byly, bez ohledu na zhodnocení kauzality, infekce. V 3leté studii nebyl na základě hodnocení celkového
zrání a vývoje, hodnocení dle Tannerovy stupnice, a měření tělesné výšky a hmotnosti pozorován žádný
klinicky významný účinek na růst a pohlavní dozrávání. Profil bezpečnosti a snášenlivosti byl u
pediatrických pacientů podobný známému bezpečnostnímu profilu atorvastatinu u dospělých pacientů.
Databáze klinické bezpečnosti zahrnuje údaje o bezpečnosti u 520 pediatrických pacientů, kterým byl
podáván atorvastatin, z nichž 7 pacientů bylo mladších 6 let, 121 pacientů bylo ve věku 6-9 let a pacientů bylo ve věku 10-17 let. Na základě dostupných údajů byly četnost, typ a závažnost nežádoucích
účinků u dětí podobné jako u dospělých.

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
- Sexuální dysfunkce
- Deprese
- Výjimečné případy intersticiálního onemocnění plic, zvláště při dlouhodobé terapii (viz bod 4.4)
- Diabetes mellitus: Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů
(glukosa v krvi nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze
v anamnéze).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nebyly hlášeny žádné případy předávkování.
Amlodipin
Zkušenosti s úmyslným předávkováním u lidí jsou omezené.
Symptomy
Dostupná data ukazují, že velké předávkování může způsobit nadměrnou periferní vazodilataci a
možnou reflexní tachykardii. Byly hlášeny případy výrazné a pravděpodobně i prolongované systémové
hypotenze vedoucí až k šoku s fatálním koncem.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24-48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná resuscitační
opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být spouštějící faktory.
Léčba
Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní
kardiovaskulární podporu, včetně častého monitorování srdeční a respirační funkce, elevace dolních
končetin a zvýšené pozornosti cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči.
Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky, pokud ovšem
jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokády kalciových kanálů je užitečné podat
intravenózně monohydrát kalcium-glukonátu.
V některých případech je užitečné provést výplach žaludku. Bylo prokázáno, že podání aktivního uhlí
zdravým dobrovolníkům ihned nebo během 2 hodin po požití 10 mg amlodipinu významně snižuje
absorpci amlodipinu.
Vzhledem k tomu, že se amlodipin ve značné míře váže na bílkoviny, nemá dialýza při předávkování
větší význam.

Atorvastatin
Speciální léčba při předávkování atorvastatinem neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba
pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní
funkce a CK v séru. Jelikož se atorvastatin výrazně váže na plasmatické proteiny, neočekává se od
hemodialýzy signifikantní urychlení clearance atorvastatinu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující hladinu lipidů, inhibitory HMG-CoA reduktázy, jiné
kombinace (atorvastatin a amlodipin)
ATC kód: C10BX
Atorvastatin
Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym
odpovědný za přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor
sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do lipoproteinů o velmi
nízké hustotě (VLDL) a uvolňovány do plazmy pro jejich transport do periferních tkání. Lipoproteiny
o nízké hustotě (LDL) vznikají z VLDL a jsou primárně katabolizovány receptory s vysokou afinitou
k LDL (LDL receptory).
Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plasmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a
následně biosyntézu cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném
povrchu, tím je urychlena absorpce a katabolismus LDL.
Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL
receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin je účinný ve
snižování hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je
populace pacientů, která obvykle nereaguje na léčivé látky snižující lipidy.
Ve studiích sledujících vliv různých dávek bylo prokázáno, že atorvastatin snížil koncentrace celkového
cholesterolu (o 30 % - 46 %), LDL-cholesterolu (o 41 % - 61 %), apolipoproteinu B (o 34 % - 50 %) a
triglyceridů (o 14 % - 33 %), přičemž současně vyvolal ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a
apolipoproteinu A1. Tyto výsledky jsou konzistentní u pacientů s heterozygotní familiární

hypercholesterolemií, nefamiliární formou hypercholesterolemie a smíšenou hyperlipidemií, včetně
pacientů s non-inzulin dependentním diabetes mellitus.
Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko
kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.
Homozygotní familiární hypercholesterolemie
V 8týdenní multicentrické otevřené studii s volitelnou délkou trvání bylo zařazeno 335 pacientů, z nichž
89 mělo homozygotní familiární hypercholesterolemii. U těchto 89 pacientů bylo průměrné snížení LDL
cholesterolu přibližně 20 %. Atorvastatin byl podáván v dávkách do 80 mg/den.
Ateroskleróza
Ve studii Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) se hodnotil
efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby
pomocí pravastatinu 40 mg na koronární aterosklerózu pomocí IVUS (intravascular ultrasound) během
angiografie u pacientů s koronárním onemocněním srdce. V tomto randomizovaném, dvojitě
zaslepeném, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení
terapie a poté po 18 měsících u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná
progrese aterosklerózy.
Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním
hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4 % (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7 %
(p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu
statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární cílové
ukazatele („endpointy“, např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci této
studie zkoumán.
Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-cholesterolu snížena na střední hodnotu 2,04 mmol/l 
0,8 (78,9 mg/dl  30) oproti základní hladině 3,89 mmol/l  0,7 (150 mg/dl  28) a ve skupině s
pravastatinem byla hladina LDL-cholesterolu snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l  0,7 (110 mg/dl
 26) oproti základní hladině 3,89 mmol/l  0,7 (150 mg/dl  26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl
k významnému snížení střední hodnoty celkového cholesterolu (TC – total cholesterol) o 34,1 %
(pravastatin: -18,4 %, p<0,0001), středních hladin triglyceridů (TG) o 20 % (pravastatin: -6,8 %,
p<0,0009) a střední hladiny apolipoproteinu B o 39,1 % (pravastatin: -22,0 %, p<0,0001). Atorvastatin
vedl k nárůstu střední hladiny HDL-cholesterolu o 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p=NS). Ve skupině s
atorvastatinem byl zjištěn střední pokles CRP o 36,4 %, v porovnání se snížením o 5,2 % ve skupině s
pravastatinem (p<0,0001).
Výsledky studie byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na nižší dávky.
Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.
Účinek intenzivního snižování lipidů na hlavní kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii
sledován. Proto není klinický význam těchto výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci
kardiovaskulárních příhod znám.
Akutní koronární syndrom
Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo
n=1548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris).
Léčba byla zahájena během akutní fáze po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů.
Léčba atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového
ukazatele (definovaného jako úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo
angina pectoris s prokázanou myokardiální ischemií vyžadující hospitalizaci) ukazující na snížení rizika
o 16 % (p=0,048). K tomuto výsledku přispělo především 26% (p=0,018) snížení re-hospitalizací pro
anginu pectoris s prokázanou myokardiální ischemií. Další sekundární cílové ukazatele nedosáhly
statistické významnosti (souhrnně: placebo 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm
(ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo
léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes,
pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6, ischemická choroba dolních
končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na
EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární
příhody považováno za vysoké.
Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu)
a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).
Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byla následující:

Příhoda
Relativní pokles
rizika (%)
Počet příhod
(atorvastatin
vs. placebo)
Absolutní
pokles rizika(%)
p-hodnota
Fatální ICHS a nefatální IM 36 % 100 vs. 154 1,1 % 0,Celkové kardiovaskulární
příhody a revaskularizace
20 %

389 vs.
1,9 %

0,
Celkové koronární příhody 29 % 178 vs. 247 1,4 % 0,1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,3 roku.
ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.
Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81 % mužů a 19 % žen) bylo
možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být stanoven u žen,
pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární
mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla
nalezena významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární cílový ukazatel
(fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených amlodipinem
(HR 0,47 [0,32 - 0,69], p = 0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 [0,59 - 1,17],
p= 0,287).
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v
randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) u pacientů s diabetem 2. typu, ve věku 40-75 let, bez
kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l
(600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů:
hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makroalbuminurie.
Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby
sledování byl 3,9 let.
Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byly následující:


Příhoda
Relativní
pokles rizika
(%)
Počet příhod
(atorvastatin
vs. placebo)
Absolutní
pokles
rizika1 (%)
p-hodnota

Závažné kardiovaskulární
příhody (fatální a nefatální
AIM, němý IM, náhlá srdeční
smrt, nestabilní angina
pectoris, CABG, PTCA,
revaskularizace, CMP)
37 %

83 vs.
3,2 %

0,
IM (fatální a nefatální AIM,
němý IM)
42 %

38 vs. 64 1,9 % 0,CMP (fatální a nefatální) 48 % 21 vs. 39 1,3 % 0,1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku.
ICHS = ischemická choroba srdeční, AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = coronary artery
bypass graft (aortokoronární bypass), PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty
(perkutánní transluminální koronární angioplastika), CMP = cévní mozková příhoda.
Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách
LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend v podílu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí
ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).

Opakované cévní mozkové příhody (CMP)
Ve studii Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) byl hodnocen
účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří prodělali
CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou
chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60 % pacientů byli muži ve věku 21-92 let (průměrný věk 63 let),
a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Střední LDL-C byl 73 mg/dl l
(1,9 mmol/) během léčby atorvastatinem a 129 mg/dl (3,3 mmol/l) během léčby placebem. Medián doby
sledování byl 4,9 let.
Atorvastatin 80 mg snižoval riziko primárního cílového ukazatele (endpointu) fatální nebo nefatální
CMP o 15 % (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě
vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1 % (216/2365) u
atorvastatinu vs. 8,9 % (211/2366) u placeba.
V post-hoc analýze atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2365, 9,2 % vs. 274/2366,
11,6 %, p=0,01) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2365, 2,3 % vs. 33/2366, 1,4 %, p=0,02) ve
srovnání s placebem.
- Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou CMP
v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a riziko
ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs.2/48 u placeba; HR 1,64;
95% CI, 0,27-9,82).
14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu
vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů
s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.
Mortalita ze všech příčin byla 15,6 % (7/45) u atorvastatinu versus 10,4 % (5/48) u podskupiny pacientů
s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9 % (77/708) u atorvastatinu
vs. 9,1 % (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.

Pediatrická populace

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 6-17 let

U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí
hodnotou LDL-C ≥ 4 mmol/l byla provedena 8týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit
farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do této studie bylo
zahrnuto celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 6 až 17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6 až let, vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10 až-17 let, vývojový
stupeň 2 dle Tannerovy stupnice.
Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mg denně
ve formě tablet v kohortě B. Bylo umožněno zdvojnásobit dávku atorvastatinu v případě, že subjekt
nedosáhl cílové hladiny LDL-C <3,35 mmol/l ve 4. týdnu a byl-li atorvastatin dobře snášen.
Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C a Apo B se do 2. týdne snížily u všech subjektů. U subjektů se
zdvojnásobenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu, při prvním vyhodnocení, po zvýšení
dávky. Střední hodnoty procentuálního snížení lipidových parametrů byly podobné u obou kohort,
nezávisle na tom, zda subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojnásobenou dávku. V 8. týdnu se
hladina LDL cholesterolu snížila v průměru o 40 % ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina celkového
cholesterolu v průměru o 30 % ve srovnání s výchozí hodnotou.
Ve druhé otevřené studii s jedním ramenem bylo zahrnuto 271 chlapců a děvčat s HeFH ve věku 6-let a léčeno atorvastatinem až po dobu 3 let. Pro zahrnutí do této studie bylo nutné potvrzení HeFH a
výchozí hladina LDL-C ≥ 4 mmol/l (cca 152 mg/dl). Studie zahrnovala 139 dětí ve vývojovém stupni dle Tannerovy stupnice (obecně v rozmezí 6-10 let). Dávkování atorvastatinu (jednou denně) bylo u dětí
mladších 10 let zahájeno na 5 mg (žvýkací tableta). U dětí ve věku od 10 let bylo zahájeno na 10 mg
atorvastatinu (jednou denně). U všech dětí mohla být titrována vyšší dávka k dosažení cíle <3,35 mmol/l
LDL-C. Průměrná vážená dávka u dětí ve věku 6 až 9 let byla 19,6 mg a průměrná vážená dávka u dětí
ve věku od 10 let byla 23,9 mg.
Průměrná výchozí hodnota (+/- SD) LDL-C byla 6,12 (1,26) mmol/l, což bylo cca 233 (48) mg/dl.
Konečné výsledky viz níže uvedená tabulka níže.
Údaje byly konzistentní a bez účinku léčiva na kterýkoli z parametrů růstu a vývoje (tj. tělesná výška,
tělesná hmotnost, BMI, Tannerova stupnice, hodnocení zkoušejícího stran celkového zrání a vývoje) u
pediatrických a dospívajících subjektů s HeFH podstupujících léčbu atorvastatinem během 3leté studie.
Při návštěvách nebyl zkoušejícími zaznamenán žádný účinek léčiva na tělesnou výšku, tělesnou
hmotnost ani BMI podle věku či podle pohlaví.
Účinky atorvastatinu na snižování lipidů u dospívajících chlapců a dívek s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (mmol/l)
Časový bod N TC (SD) LDL-C (SD) HDL-C (SD) TG (SD) Apo B (SD)#
Výchozí
hodnota
271 7,86 (1,30) 6,12 (1,26) 1,314 (0,2663) 0,93 (0,47) 1,42 (0,28)**
30. měsíc 206 4,(0,77)*
3,25 (0,67) 1,327 (0,2796) 0,79 (0,38)* 0,90 (0,17)*
36. měsíc
/ukončení
léčby
240 5,12 (0,86) 3,45 (0,81) 1,308 (0,2739) 0,78 (0,41) 0,93 (0,20)***
TC = celkový cholesterol, LDL-C = cholesterol transportovaný lipoproteiny s nízkou hustotou; HDL-C = cholesterol
transportovaný lipoproteiny s vysokou hustotou; TG = triglyceridy; Apo B = apolipoprotein B; „36. měsíc/ukončení léčby“
zahrnuje data z konečné návštěvy u subjektů, které ukončily účast před naplánovaným časovým bodem za 36 měsíců, a také
úplná 36měsíční data od subjektů, které dokončily 36měsíční účast; „*“ = N pro 30. měsíc tohoto parametru bylo 207; „**“ = N
pro výchozí hodnotu tohoto parametru bylo 270; „***“ = N pro 36. měsíc/ukončení léčby tohoto parametru bylo 243; „#“ = g/l
pro Apo B.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 10-17 let
Do dvojitě slepé, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto 187 chlapců
a dívek po menarche ve věku 10-17 let (střední věk 14,1 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů
randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140), nebo placebem (n=47), a poté byl všem po

dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1x denně) byla první 4 týdny 10 mg
a byla titrována na 20 mg v případě, že hladina LDL-C >3,36 mmol/l.
Během 26týdenní dvojitě zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému snížení
plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu B.
Během 26týdenní dvojitě zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,38 mmol/l
(rozmezí: 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo.
Další pediatrická studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolemií ve
věku 10-18 let, ukázala, že podávání atorvastatinu (n=25), v porovnání s podáváním kolestipolu (n=31),
vedlo k významnému snížení LDL-C ve 26. týdnu (p<0,05).
Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotní
hypercholesterolemie) zahrnoval 46 pediatrických pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle
odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu 3 let:
LDL-C byl snížen o 36 %.
Dlouhodobá účinnost podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla
stanovena.
Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s atorvastatinem u
dětí ve věku 0-6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 0-18 let v léčbě
homozygotní familiární hypercholesterolemie, smíšené hypercholesterolemie, primární
hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (viz bod 4.2).

Amlodipin
Amlodipin jako blokátor vápníkových kanálů dihydropyridinové skupiny (inhibitor pomalých kanálů
nebo antagonista kalciových iontů) a inhibuje vstup vápníkových iontů membránou do srdeční svaloviny
a hladké svaloviny cévních stěn.
Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí,
nebyl dosud zcela poznán, avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického poškození
myokardu dvěma mechanismy:
- Amlodipin dilatuje periferní arterioly, a tak redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload),
proti níž musí srdce pracovat. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence zůstává stabilní, vede toto
snížení dotížení k odlehčení práce srdce a snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků v
myokardu.
- Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví
koronárních tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených
oblastech. Tato dilatace zvyšuje dodávku kyslíku k myokardu u pacientů s koronárními spasmy
(Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).
U nemocných s hypertenzí amlodipin při dávkování jedenkrát denně klinicky významně snižuje krevní
tlak vleže i vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání amlodipinu
nevede k akutní hypotenzi.
U nemocných s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance fyzické
zátěže, dobu do nástupu anginózních bolestí a dobu do vzniku 1 mm depresí úseku ST, a snižuje jak
frekvenci anginózních atak, tak spotřebu glycerol trinitrátu.
Amlodipin nebyl spojen s žádnými nežádoucími metabolickými účinky na lipidy ani se změnami jejich
plasmatických koncentrací; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.

Ischemická choroba srdeční (coronary artery disease, CAD)

Účinnost amlodipinu v prevenci klinických příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (coronary
artery disease, CAD) byla hodnocena v nezávislé, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii s 1997 pacienty; Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit
Occurrences of Thrombosis (CAMELOT) tj. srovnání amlodipin vs. enalapril v omezení výskytu
trombózy. Z těchto pacientů bylo 663 léčeno amlodipinem v dávce 5-10 mg, 673 pacientů bylo léčeno
enalaprilem v dávce 10-20 mg a 655 pacientů bylo léčeno placebem, navíc ke standardní léčbě statiny,
beta blokátory, diuretiky a aspirinem, a to po dobu 2 let. Hlavní výsledky týkající se účinnosti jsou
uvedeny v následující tabulce. Výsledky naznačují, že u pacientů s ischemickou chorobou srdeční byla
léčba amlodipinem spojena s nižším množstvím hospitalizací z důvodu anginy pectoris a s nižším
počtem revaskularizačních výkonů.

Výskyt významných klinických závěrů ze studie CAMELOT

Výskyt kardiovaskulárních příhod, počet (%) amlodipin vs. placebo
Výsledky amlodipin placebo enalapril poměr rizika
(95% CI)
hodnota p
Primární cílový parametr
Nežádoucí
kardiovaskulární příhody
110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) 0,Jednotlivé složky
Koronární revaskularizace 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) 0,Hospitalizace z důvodu
anginy pectoris
51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) 0,Nefatální IM 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) 0,CMP nebo TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) 0,Kardiovaskulární smrt 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) 0,Hospitalizace z důvodu
městnavého srdečního
selhání
(0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) 0,Resuscitovaná srdeční
zástava
4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,Nové objevení se
periferního vaskulárního
onemocnění
(0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) 0,Zkratky: CI, interval spolehlivosti; IM, infarkt myokardu; TIA, tranzitorní ischemická ataka.


Srdeční selhání: Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie, při nichž pacienti se srdečním
selháním třídy II-IV podle NYHA podstoupili zátěžový test, ukázaly, že amlodipin nevede ke zhoršení
klinického stavu, hodnoceného pomocí tolerance fyzické zátěže, ejekční frakce levé komory a klinické
symptomatologie.
Z placebem kontrolované studie (PRAISE) vyplynulo, že u pacientů se srdečním selháním stupně III-
IV dle NYHA léčených digoxinem, diuretiky a inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE)
nedošlo po podání amlodipinu k vzestupu rizika mortality nebo rizika kombinované mortality a
morbidity u pacientů se srdečním selháním.

V následující, dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u nemocných se
srdečním selháním NYHA III a IV bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu svědčícího
pro probíhající ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitalisu nebo
diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné skupině
nemocných bylo užívání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem hlášení plicního edému.

Studie sledující léčbu jako prevenci srdečních záchvatů (ALLHAT): Randomizovaná, dvojitě slepá
mortalitní-morbiditní studie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent
Heart Attack Trial) sledovala srovnání léčby novějšími léky jako první volby amlodipin 2,5 - 10 mg/den
(blokátor kalciového kanálu) nebo lisinopril 10-40 mg/den (ACE inhibitor) s léčbou thiazidovým
diuretikem chlortalidonem 12,5 – 25 mg/den při léčbě mírné až střední hypertenze.
Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 či více let bylo randomizováno a následně sledováno
průměrně 4,9 let. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ICHS, včetně: IM nebo CMP v
anamnéze (> 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiné dokumentované aterosklerotické onemocnění
(celkem 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), HDL cholesterol <35 mg/dl (11,6 %), hypertrofii levé
komory diagnostikovanou na EKG či echokardiografií (20,9 %), kouření cigaret (21,9 %).
Hlavní sledovaný cílový parametr byl souborem fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů
myokardu. V tomto sledovaném parametru nebyl významný rozdíl mezi léčbou amlodipinem a
chlortalidonem (RR: 0,98; 95% CI: 0,90-1,07; p=0,65). Mezi sekundárními sledovanými cílovými
parametry byl výskyt srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového
parametru) významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem ve srovnání se skupinou léčenou
chlortalidonem (10,2 % vs. 7,7 %; RR: 1,38; 95%CI: 1,25-1,52; p<0,001). Nicméně nebyl žádný
významný rozdíl v celkové mortalitě při léčbě amlodipinem a chlortalidonem (RR: 0,96; 95% CI: 0,1,02; p=0,20).

Pediatrická populace

Použití u dětí (ve věku 6 let a více)
Studie, která zahrnovala 268 dětí ve věku 6-17 let trpících převážně sekundární hypertenzí, porovnávala
dávku 2,5 mg a 5 mg amlodipinu s placebem a ukázala, že obě uvedené dávky snížily systolický krevní
tlak významně více než placebo. Rozdíl mezi uvedenými dávkami nebyl statisticky významný.
Dlouhodobé účinky amlodipinu na růst, pohlavní dospívání a celkový vývoj nebyly studovány.
Dlouhodobý vliv léčby amlodipinem v dětství na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu v dospělosti
také dosud nebyl stanoven.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Atorvastatin
Absorpce
Atorvastatin se po perorálním podání rychle vstřebává. Maximální plasmatické koncentrace (Cmax) je
dosaženo po 1 - 2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Biologická
dostupnost atorvastatinu po perorálním podání potahovaných tablet je v porovnání s perorálním
roztokem 95–99 %. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově
dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je přibližně 30 %. Nízká systémová dostupnost bývá
připisována presystémové clearanci ve sliznici gastrointestinálního traktu a/nebo metabolismu prvního
průchodu v játrech.
Distribuce
Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z ≥ 98 % na
plasmatické proteiny.

Biotransformace
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé
beta-oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty jsou tyto sloučeniny metabolizovány cestou
glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity
ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy
je připisováno aktivním metabolitům.
Eliminace
Atorvastatin je vylučován převážně žlučí po metabolizaci v játrech a/nebo extrahepatálně. Nezdá se
však, že by atorvastatin procházel významnou enterohepatální recirkulací. Průměrný eliminační poločas
atorvastatinu u člověka je přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20 až
30 hodin vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.
Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B(OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin
je rovněž substrátem efluxních transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu BCRP (breast cancer
resistance protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance.
Zvláštní skupiny nemocných
Starší pacienti
Plasmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších
pacientů než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky byly srovnatelné s těmi,
které byly sledovány u mladších pacientů.

Pediatrická populace

V 8týdenní otevřené studii byl dětem a dospívajícím (ve věku 6-17 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C ≥ 4 mmol/l podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1x
denně ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň subjektů - stupeň 1 dle Tannerovy stupnice (n=15)),
nebo atorvastatin 10 nebo 20 mg 1x denně ve formě potahovaných tablet (vývojový stupeň 2 dle
Tannerovy stupnice (n=24)). V populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla jedinou další
významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla u dětských
subjektů při alometrickém měření podle tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých. V celém rozsahu
dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorovány konzistentní poklesy LDL-
C a TC.
Pohlaví
Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o 20 % vyšší Cmax a o
10 % nižší AUC) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky
významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.
Porucha funkce ledvin
Onemocnění ledvin nemá vliv na plasmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů
nebo na jejich účinek na lipidy.
Porucha funkce jater
Plasmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou výrazně zvýšeny (zhruba 16krát
vyšší Cmax a 11krát vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child-Pugh
skóre B).
SLCO1B1 polymorfismus
Vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu zahrnuje OATP1Btransportér. U pacientů s SLCO1B1 polymorfismem je riziko zvýšené expozice atorvastatinu, které
může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz, bod 4.4). Polymorfismus v genu kódujícím
OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4krát vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u jedinců
bez této varianty genotypu (c.521TT). U těchto pacientů je také možné genetické snížení vychytávání

atorvastatinu v játrech. Možné následky s ohledem na účinnost nejsou známé.

Amlodipin
Absorpce
Po perorálním podání v terapeutických dávkách je amlodipin dobře resorbován, s dosažením
vrcholových hladin v krvi za 6-12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje mezi
64 a 80 %. Příjem potravy biologickou dostupnost amlodipinu neovlivňuje.
Distribuce
Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro prokázaly, že přibližně 97,5 % cirkulujícího
amlodipinu je vázáno na plasmatické proteiny.
Biotransformace/eliminace
Terminální plasmatický poločas vylučování je přibližně 35-50 hodin a je konzistentní s dávkováním
jednou denně. Amlodipin je ve značné míře metabolizován v játrech na inaktivní metabolity s 10 %
mateřské látky a 60 % metabolitů vyloučených v moči.
Zvláštní skupiny nemocných
Porucha funkce jater
Klinické údaje týkající se podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater jsou velmi omezené.
U pacientů s jaterní insuficiencí byla snížená clearance amlodipinu, což vedlo k prodloužení poločasu a
zvýšení AUC přibližně o 40-60 %.
Starší pacienti
Doba potřebná k dosažení vrcholových plasmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších
osob obdobná. Clearance amlodipinu se snižuje spolu se zvýšením AUC a eliminačního poločasu u
starších pacientů. Podle očekávání došlo v závislosti na věku studované skupiny u nemocných s
městnavou slabostí srdeční ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

Pediatrická populace

Populační farmakokinetická studie byla provedena u 74 dětí s hypertenzí ve věku 1 až 17 let (34 pacientů
ve věku 6 až 12 let a 28 pacientů ve věku 13 až 17 let), které byly léčeny amlodipinem v dávkách mezi
1,25 a 20 mg podávaných jednou nebo dvakrát denně. U dětí ve věku 6 až 12 let byla typická perorální
clearance (CL/F) 22,5 l/h u chlapců a 16,4 l/h u dívek a u mladistvých ve věku 13-17 let byla 27,4 l/h u
chlapců a 21,3 l/h u dívek. Byla pozorována velká variabilita expozice mezi jednotlivými pacienty.
Údaje hlášené pro děti mladší než 6 let jsou omezené.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Atorvastatin
Atorvastatin nevykazoval ani mutagenní ani klastogenní potenciál ve čtyřech testech in vitro a v jednom
in vivo testu.
Atorvastatin nebyl u potkanů kancerogenní, ale vysoké dávky u myší (vedoucí k 6-11krát vyšší AUC24h než je dosahována u člověka při užití nejvyšší doporučené dávky) vedly ke vzniku hepatocelulárních adenomů u samců a hepatocelulárních karcinomů u samic. Experimentální studie na zvířatech prokazují,
že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivňovat vývoj embryí nebo plodů. U potkanů, králíků a
psů atorvastatin neovlivňoval fertilitu a nebyl teratogenní, nicméně při podání maternálních toxických
dávek byla pozorována fetální toxicita u potkanů a králíků. Pokud byly březí samice potkanů vystaveny
atorvastatinu, byl pozorován opožděný vývoj potomstva a snížené postnatální přežívání. U potkanů je
prokázaný transplacentární průnik. U potkanů jsou plasmatické koncentrace atorvastatinu podobné
koncentracím v mléce. Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do mateřského
mléka u člověka.

Amlodipin
Reprodukční toxicita
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly při dávkách přibližně 50krát vyšších než jsou maximální
doporučené dávky pro člověka přepočítané v mg/kg oddálení termínu porodu, prodloužení trvání porodu
a snížení přežití mláďat.
Ovlivnění fertility
Nebyl pozorován účinek na fertilitu u potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice
po dobu 14 dní před zabřeznutím) při dávkách až 10 mg/kg/den (8krát* maximální doporučená dávka
pro člověka 10 mg přepočítaná na mg/m2). V jiné studii u potkanů, kde byli samci potkanů léčeni
amlodipin-besylátem po dobu 30 dní v dávce srovnatelné s dávkou užívanou u člověka při přepočtu na
mg/kg bylo nalezeno snížení folikuly stimulujícího hormonu v plasmě a testosteronu a také snížení
denzity spermatu a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.
Karcinogeneze, mutageneze
U potkanů a myší po dobu 2 let na dietě s amlodipinem v koncentracích, které zajišťovaly denní
dávkovací hladiny 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/den nebyl podán žádný důkaz karcinogenity. Nejvyšší dávka
(pro myši odpovídající maximální doporučené klinické dávce 10 mg při přepočtu na mg/m2, pro potkany
dvojnásobná* než tato dávka) byla u myší blízká maximální tolerované dávce, ale ne tak pro potkany.
Studie mutagenity neodhalily žádný účinek závislý na léku na genové ani na chromozomální úrovni.
*Založeno na hmotnosti pacienta 50 kg.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
uhličitan vápenatý,
mikrokrystalická celulosa,
předbobtnalý škrob (kukuřičný),
sodná sůl kroskarmelosy,
oxid vápenatý,
sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A),
hyprolosa,
polysorbát 80,
koloidní bezvodý oxid křemičitý,
magnesium-stearát.
Potahová vrstva tablety:
částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E171),
makrogol 4000,
mastek.

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
roky


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25°C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení
30 a 90 tablet v bílém, neprůhledném PA/Al/PVC/Al blistru a papírové krabičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-1103 Budapešť
Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Amlator 10 mg/5 mg potahované tablety: 58/480/11-C
Amlator 10 mg/10 mg potahované tablety: 58/481/11-C
Amlator 20 mg/5 mg potahované tablety: 58/482/11-C
Amlator 20 mg/10 mg potahované tablety: 58/483/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 27. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 7. 4.
10. DATUM REVIZE TEXTU
22. 5.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv, https://www.sukl.cz/.