Ambrisentan mylan Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Ambrisentan se u lidí rychle vstřebává. Po perorálním podání je maximálních plazmatických
koncentrací ambrisentanu Cmax a plocha pod křivkou plazmatických koncentrací zvyšují úměrně s dávkou. Ustáleného stavu je obvykle dosaženo za 4 dny při opakovaném podávání.

U zdravých dobrovolníků, kteří užívali ambrisentan nalačno nebo s jídlem s vysokým obsahem tuků,
byla provedena studie hodnotící možný vliv potravy. V této studii došlo ke snížení Cmax o 12 %,
zatímco AUC zůstala nezměněna. Toto snížení maximální plazmatické koncentrace není klinicky
významné a ambrisentan proto lze užívat jak nalačno, tak s jídlem.

Distribuce

Ambrisentan se ve vysoké míře váže na plazmatické proteiny. In vitro činila vazba ambrisentanu na
plazmatické proteiny v průměru 98,8 % a v rozmezí 0,2–20 mikrogramů/ml byla nezávislá na
koncentraci.
Ambrisentan je vázán zejména na albumin
Distribuce ambrisentanu do erytrocytů je nízká, průměrný poměr krev: plazma činí 0,57 u mužů a 0,u žen.

Biotransformace

Ambrisentan je nesulfonamidový ERA
Ambrisentan podléhá glukuronidaci pomocí izoenzymů UGT vzniku ambrisentan-glukuronidu metabolismu zejména působením CYP3A4 a v menší míře CYP3A5 a CYP2C19 za vzniku
4­hydroxymethyl-ambrisentanu glukuronid je 65× nižší než u ambrisentanu. Nepředpokládá se tedy, že by 4­hydroxymethyl-ambrisentan
v koncentracích zaznamenaných v plazmě k farmakologické aktivitě ambrisentanu.

Údaje in vitro ukazují, že ambrisentan při koncentraci 300 μM vedl k méně než 50 % inhibici
UGT1A1,
UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 2E1 a 3A4 cytochromu P450 nemá inhibiční účinek na lidské transportéry, včetně Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1,
OATP1B3 a NTCP. Navíc, ambrisentan neindukuje expresi proteinů MRP2, Pgp nebo BSEP
v potkaních hepatocytech. Celkově vzato, in vitro data naznačují, že nelze předpokládat, že by
ambrisentan v klinicky
relevantních koncentracích UGT2B7 nebo izoenzymy 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 cytochromu P450 nebo
transport přes BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3, nebo NTCP.

Vliv ambrisentanu v ustáleném stavu jednorázově podaného warfarinu dobrovolníků. Ambrisentan neměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku nebo
farmakodynamiku warfarinu. Podobně současné podávání warfarinu neovlivňovalo farmakokinetiku
ambrisentanu
U 19 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv podávání sildenafilu po dobu 7 dnů dennědobu 7 dnů 13 % zvýšení Cmax sildenafilu nedošlo při současném podání s ambrisentanem k žádným jiným
změnám farmakokinetických parametrů sildenafilu, N­desmethyl-sildenafilu ani ambrisentanu. Toto
mírné zvýšení Cmax sildenafilu není považováno za klinicky významné
U 23 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ambrisentanu v ustáleném stavu denněneměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku tadalafilu. Podobně současné podávání
s tadalafilem neovlivnilo farmakokinetiku ambrisentanu
U 16 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ketokonazolu při opakovaném podávání jedenkrát denněambrisentanu měřené pomocí AUCnepravděpodobné, že by tyto změny v expozici měly klinický význam, a proto může být ambrisentan
podáván současně s ketokonazolem.

Účinky opakovaných dávek cyklosporinu A ambrisentanu v rovnovážném stavu dennědávkách cyklosporinu A stoupaly měla být omezena na 5 mg jednou denně, pokud je podáván společně s cyklosporinem A Mnohočetné dávky ambrisentanu nemají na expozici cyklosporinu A žádný vliv, a proto žádná úprava
dávky cyklosporinu A není nutná.

U zdravých dobrovolníků byly studovány účinky akutních a opakovaných dávek rifampicinu jedenkrát denněpočátečních dávkách rifampicinu bylo pozorováno přechodné zvýšení hodnoty AUCinhibice OATP zprostředkované rifampicinem. Avšak po podání vícenásobných dávek rifampicinu
nebyl do osmého dne pozorován žádný klinicky významný vliv na expozici ambrisentanu. Pacienti,
kterým je podáván ambrisentan, musí být po zahájení léčby rifampicinem pečlivě sledováni body 4.4 a 4.5
U 15 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ambrisentanu farmakokinetiku digoxinu při jednorázovém podání. Opakované podání ambrisentanu vedlo
k mírnému zvýšení AUC0–last a nejnižších koncentrací digoxinu a k 29 % zvýšení Cmax digoxinu.
Zvýšení expozice digoxinu pozorované při současném podávání opakovaných dávek ambrisentanu
nebylo považováno za klinicky významné a úprava dávkování digoxinu tedy není nutná
U zdravých dobrovolnic byl hodnocen vliv 12denního podávání ambrisentanu na farmakokinetiku perorálního antikoncepčního přípravku obsahujícího ethinylestradiol a norethisteron sníženy změny expozice ethinylestradiolu nebo norethisteronu byly malé a je nepravděpodobné, že by mohly
být klinicky významné
Eliminace

Ambrisentan a jeho metabolity jsou po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci vylučovány
zejména žlučí. Po perorálním podání se přibližně 22 % podané dávky vyloučí močí; 3,3 % ve formě
nezměněného ambrisentanu. Plazmatický eliminační poločas je u lidí v rozmezí 13,6 až 16,5 hodiny.

Zvláštní populace

Výsledky populační farmakokinetické analýzy u zdravých dobrovolníků a pacientů s PAH prokázaly,
že farmakokinetika ambrisentanu není významně ovlivněna pohlavím ani věkem
Porucha funkce ledvin

Ambrisentan nepodléhá významnému renálnímu metabolismu ani renální clearance V populační farmakokinetické analýze byla clearance kreatininu statisticky významnou veličinou
ovlivňující clearance ambrisentanu po perorálním podání. Snížení clearance po perorálním podání je
u pacientů se středně závažným renálním poškozením mírné by mohlo být klinicky významné. U pacientů se závažným poškozením ledvin je však nutná opatrnost

Porucha funkce jater

Hlavní metabolickou cestou ambrisentanu je glukuronidace a oxidace s následným vylučováním žlučí
a mohlo by se tedy předpokládat, že jaterní poškození může zvýšit expozici ambrisentanu. V populační farmakokinetické analýze se clearance po perorálním podání snižovala
v závislosti na zvyšujících se hladinách bilirubinu. Vliv bilirubinu je však mírný s pacientem s běžnou hodnotou bilirubinu 0,6 mg/dl by měl pacient s hladinou bilirubinu zvýšenou na
4,5 mg/dl přibližně o 30 % nižší clearance ambrisentanu po perorálním podáníambrisentanu nebyla u pacientů s jaterním poškozením Léčba ambrisentanem se proto nemá zahajovat u pacientů s poruchou funkce jater nebo s klinicky
významně zvýšenými hodnotami jaterních aminotransferáz