Alikval Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky užívané při léčbě diabetu, inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-
4)
ATC kód: A10BH
Vildagliptin patří do skupiny stimulátorů ostrůvků a je účinným a selektivním inhibitorem DPP-4.

Mechanismus účinku
Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením
endogenních hladin inkretinových hormonů GLP-1 (glukagonu-podobný peptid 1) a GIP (glukoso-
dependentní inzulinotropní polypeptid) na lačno i po jídle.

Farmakodynamické účinky
Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin senzitivitu beta buněk ke
glukose s výsledným zlepšením sekrece glukoso-dependentního inzulínu. Léčba vildagliptinem
50-100 mg denně u pacientů s diabetem typu 2 signifikantně zlepšuje markery funkce beta buněk
včetně HOMA- ß (Homeostasis Model Assessment - ß), poměr proinzulinu a inzulinu a měření
citlivosti funkce beta buněk na opakované toleranční testy. U nediabetických jedinců (s normální
glykemií) vildagliptin nestimuluje sekreci inzulínu, ani nesnižuje hladiny glukosy.

Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukose
s výslednou sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině glukosy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykemie způsobené zvýšením hladin
inkretinového hormonu snižuje na lačno a po jídle produkci glukosy v játrech s následným snížením
glykemie.

Známý účinek zvýšených hladin GLP-1 zpomalujících vyprazdňování žaludku, není při léčbě
vildagliptinem pozorován.

Klinická účinnost a bezpečnost
Více než 15000 pacientů s diabetem typu 2 participovalo ve dvojitě zaslepených, placebem nebo
aktivně kontrolovaných klinických studiích, kdy doba léčby trvala více než 2 roky. V těchto studiích
byl vildagliptin podáván více než 9000 pacientům v denní dávce 50 mg jednou denně, 50 mg dvakrát
denně nebo 100 mg jednou denně. Počet mužů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg jednou denně nebo
100 mg denně, byl přes 5000; počet žen byl přes 4000. Více než 1900 pacientů, kteří dostávali
vildagliptin 50 mg jednou denně nebo 100 mg denně, bylo starších ≥ 65 let. V těchto studiích byl
vildagliptin podáván jako monoterapie pacientům s diabetem typu 2 bez předchozí léčby nebo
v kombinaci pacientům, u kterých nebyl diabetes adekvátně upraven jinými antidiabetiky.

Souhrnně, vildagliptin zlepšuje regulaci glykemie, pokud je podáván formou monoterapie nebo
v kombinaci s metforminem, derivátem sulfonylurey, a thiazolidindionem, jak bylo změřeno pomocí
klinicky relevantních snížení HbA1c od výchozí hodnoty cílového parametru (viz tabulka 2).

Snížení HbA1c v klinických studiích s vildagliptinem bylo větší u pacientů s vyšší výchozí hodnotou
HbA1c.

V 52týdenní dvojitě zaslepené kontrolované studii snížil vildagliptin (50 mg dvakrát denně) výchozí
Stránka 8 z hodnotu HbA1c o -1 % oproti -1,6 % metforminu (titrován na 2 g/den), i když nebylo dosaženo
statisticky významné non-inferiority. Pacienti léčení vildagliptinem hlásili signifikantně nižší výskyt
gastrointestinálních nežádoucích reakcí ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni metforminem.

Ve 24týdenní dvojitě zaslepené kontrolované studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně)
porovnáván s rosiglitazonem (8 mg jednou denně). Průměrné snížení bylo -1,20 % s vildagliptinem a -
1,48 % pro rosiglitazon u pacientů při výchozí hodnotě HbA1c 8,7 %. U pacientů, kteří dostávali
rosiglitazon, bylo pozorováno průměrné zvýšení tělesné hmotnosti (+1,6 kg), zatímco u pacientů, kteří
dostávali vildagliptin, nedošlo ke zvýšení tělesné hmotnosti (-0,3 kg). Incidence periferních edémů
byla nižší u skupiny s vildagliptinem, než u skupiny s rosiglitazonem (2,1 % oproti 4,1 %).

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) porovnáván s gliklazidem (až
320 mg/den). Po dvou letech bylo průměrné snížení HbA1c -0,5 % u vildagliptinu a -0,6 % u
gliklazidu, ze střední výchozí hodnoty HbA1c 8,6 %. Nebylo dosaženo statistické non-inferiority.
Vildagliptin byl asociován s méně hypoglykemickými událostmi (0,7 %) než gliklazid (1,7 %).

Ve 24týdenní studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s pioglitazonem (30 mg jednou
denně) u pacientů nedostatečně kompenzovaných metforminem (průměrná denní dávka: 2020 mg).
Průměrné snížení od výchozích hodnot HbA1c 8,4 % bylo -0,9 % při přidání vildagliptinu
k metforminu a -1,0 % při přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů užívajících pioglitazon spolu
s metforminem byl pozorován průměrný nárůst hmotnosti o 1,9 kg oproti 0,3 kg u pacientů užívajících
vildagliptin současně s metforminem.

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s glimepiridem (až
mg/den – průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg) u pacientů léčených metforminem (průměrná denní
dávka: 1894 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c -0,4 % při kombinaci vildagliptinu a
metforminu a -0,5 % při kombinaci glimepiridu a metforminu, ze střední výchozí hodnoty HbA1c
7,3 %. Změna tělesné hmotnosti u vildagliptinu byla -0,2 kg oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence
hypoglykemie byla signifikantně nižší ve skupině vildagliptinu (1,7 %) než ve skupině glimepiridu
(16,2 %). V době hodnocení (2 roky) byl HbA1c v obou léčených skupinách podobný výchozím
hodnotám a změny tělesné hmotnosti a rozdíly výskytu hypoglykemií byly zachovány.

V 52týdenní klinické studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s gliklazidem (průměrná
denní dávka: 229,5 mg) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (dávka metforminu
na začátku léčby 1928 mg/den). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1c -0,81 % při kombinaci
vildagliptinu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1c 8,4 %) a -0,85 % při kombinaci gliklazidu
a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1c 8,5 %); bylo dosaženo statistické non-inferiority (95%
CI -0,11-0,20). Změna tělesné hmotnosti při podávání vildagliptinu byla +0,1 kg v porovnání se
zvýšením tělesné hmotnosti o +1,4 kg u gliklazidu.

V 24týdenní klinické studii byla jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených pacientů
hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu a metforminu (postupně titrovaných do
dávky 50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1000 mg dvakrát denně). Vildagliptin/metformin
50 mg/1000 mg dvakrát denně redukovaly HbA1c o -1,82 %, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg
dvakrát denně o -1,61 %, metformin 1000 mg dvakrát denně o -1,36 % a vildagliptin 50 mg dvakrát
denně o -1,09 % ze střední výchozí hodnoty HbA1c 8,6 %. Pokles HbA1c pozorovaný u pacientů
s výchozí hodnotou ≥10,0 % byl vyšší.

Ve 24týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické
studii byl hodnocen léčebný účinek vildagliptinu 50 mg jedenkrát denně v porovnání s placebem u
515 pacientů s diabetem typu 2 a středně těžkou poruchou funkce ledvin (n=294) nebo těžkou
poruchou funkce ledvin (n=221). 68,8 % pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a 80,5 %
pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin bylo léčeno při vstupu do studie inzulinem (průměrná denní
dávka 56 jednotek a 51,6 jednotek, v uvedeném pořadí). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce
ledvin vildagliptin významně snižoval HbA1c, v porovnání s placebem (rozdíl -0,53 %) z průměrné
výchozí hodnoty 7,9 %. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin vildagliptin významně snižoval
HbA1c, v porovnání s placebem (rozdíl -0,56 %) z průměrné výchozí hodnoty 7,7 %.
Stránka 9 z
24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u
318 pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (50 mg dvakrát denně)
v kombinaci s metforminem (≥1500 mg denně) a glimepiridem (≥4 mg denně). Vildagliptin
v kombinaci s metforminem a glimepiridem výrazně snížil HbA1c v porovnání s placebem. Průměrné
placebem korigované snížení HbA1c bylo o -0,76 % z průměrné výchozí hodnoty 8,8 %.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u
449 pacientů s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (50 mg dvakrát denně)
v kombinaci se stabilní dávkou bazálního inzulinu nebo kombinovaného inzulinu (průměrná denní
dávka 41 jednotek), při současném užívání metforminu (n=276) nebo bez současného užívání
metforminu (n=173). Vildagliptin v kombinaci s inzulinem významně snížil HbA1c v porovnání
s placebem. V celkové populaci bylo placebem korigované průměrné snížení o -0,72 % HbA1c
z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,8 %. V podskupině léčené inzulinem se současným užíváním
metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c o -0,63 % a v podskupině léčené
inzulinem bez současného užívání metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c
o -0,84 %. Četnost výskytu hypoglykemie v celkové populaci byla 8,4 % ve skupině s vildagliptinem a
7,2 % ve skupině placeba. U pacientů užívajících vildagliptin nebyl pozorován téměř žádný nárůst
hmotnosti (+0,2 kg), zatímco u pacientů užívajících placebo byl pozorován úbytek hmotnosti
(-0,7 kg).

V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který není odpovídajícím
způsobem kompenzován inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu
80 IU/den), bylo průměrné snížení hodnoty HbA1c u vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) přidaného
k inzulinu významně větší než u placeba s inzulinem (0,5 % oproti 0,2 %). Četnost výskytu
hypoglykemie byla nižší ve skupině s vildagliptinem než ve skupině placeba (22,9 % oproti 29,6 %).

V 52týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii, vedené u pacientů s diabetem
typu 2 a městnavým srdečním selháním (NYHA funkční třída I-III) se hodnotil účinek vildagliptinu
50 mg dvakrát denně (n=128) v porovnání s placebem (n=126) na ejekční frakci levé komory (LVEF).
Podávání vildagliptinu nebylo spojeno se změnou funkce levé komory nebo zhoršením
předcházejícího městnavého srdečního selhání. Přisouzené kardiovaskulární příhody byly celkem
vyrovnané. U pacientů se srdečním selháním NYHA třídy III léčených vildagliptinem bylo o něco víc
srdečních příhod v porovnání s placebem. U výchozího stanovení kardiovaskulárního rizika však bylo
14 dysbalancí ve prospěch placeba a počet příhod byl nízký, což vylučuje spolehlivé závěry.
Vildagliptin významně snižuje HbA1c, v porovnání s placebem (rozdíl o 0,6 %), z průměrné výchozí
hodnoty 7,8 % v týdnu 16. V podskupině třídy NYHA III byl pokles HbA1c ve srovnání s placebem
nižší (rozdíl 0,3 %), ale tento závěr je omezen malým počtem pacientů (n=44). Výskyt hypoglykemie
v celkové populaci byl 4,7 % ve skupině s vildagliptinem a 5,6 % ve skupině s placebem.

Pětiletá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie (VERIFY) byla vedena u pacientů
s diabetem typu 2, s cílem zhodnotit vliv časné kombinační terapie vildagliptinem a metforminem
(n=998) oproti iniciální monoterapii metforminem ve standardním režimu podávání, následovaném
kombinací s vildagliptinem (následná léčebná skupina) (n=1003) u nově diagnostikovaných pacientů
s diabetem typu 2. Kombinační režim vildagliptin 50 mg dvakrát denně plus metformin vedl ke
statisticky a klinicky významné relativní redukci rizika pro „dobu do potvrzeného selhání počáteční
léčby“ (hodnota HbA1c ≥7 %) oproti monoterapii metforminem v léčbě naivních pacientů s diabetem
typu 2 po dobu 5letého trvání studie (HR [95% CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Incidence selhání
počáteční léčby (hodnota HbA1c ≥7 %) byla 429 pacientů (43,6 %) v kombinační léčebné skupině a
614 pacientů (62,1 %) v následné léčebné skupině.

Kardiovaskulární riziko
Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod
z 37 klinických studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky
(průměrná expozice 50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza
ukázala, že léčba vildagliptinem nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti
komparátorům. Kombinovaný cílový parametr určených významných nežádoucích kardiovaskulárních
Stránka 10 z příhod (MACE - Major Adverse Cardiovascular Events) včetně akutního infarktu myokardu, cévní
mozkové příhody nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin byl podobný u vildagliptinu oproti
kombinovaným aktivním komparátorům a placebu [Mantel-Haenszel relativní riziko (M-H RR) 0,(95% CI 0,61-1,11)]. MACE se objevila u 83 z 9599 (0,86 %) pacientů léčených vildagliptinem a u ze 7102 (1,20 %) pacientů léčených komparátorem. Hodnocení každé jednotlivé komponenty MACE
neukázalo žádné zvýšení rizika (stejné M-H RR). Potvrzené příhody srdečního selhání (HF)
definované jako srdeční selhání vyžadující hospitalizaci nebo nově vzniklé srdeční selhání byly
hlášeny u 41 (0,43 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 32 (0,45 %) pacientů léčených
komparátorem s M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70).

Tabulka 2 Nejdůležitější výsledky účinnosti vildagliptinu u placebem kontrolované studie
s monoterapií a ve studiích kombinované terapie (primární účinnost ITT populace)

Studie
Průměrná
výchozí
hodnota u
HbA1c (%)
Průměr změn od
výchozí hodnoty u
HbA1c (%)
v týdnu Placebem korigované
průměrné změny u
HbA1c (%) v týdnu (95% CI)
Studie monoterapie kontrolovaná placebem
Studie 2301: Vildagliptin 50 mg
dvakrát denně (n=90) 8,6 -0,8 -0,5* (-0,8, -0,1)
Studie 2384: Vildagliptin 50 mg
dvakrát denně (n=79) 8,4 -0,7 -0,7* (-1,1, -0,4)
* p<0,05 srovnání proti placebu
Studie s kombinovanou léčbou
Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně + metformin (n=143) 8,4 -0,9 -1,1* (-1,4, -0,8)
Vildagliptin 50 mg denně +
glimepirid (n=132) 8,5 -0,6 -0,6* (-0,9, -0,4)
Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně + pioglitazon (n=136) 8,7 -1,0 -0,7* (-0,9, -0,4)
Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně + metformin + glimepirid
(n=152)
8,8 -1,0 -0,8* (-1,0, -0,5)
* p<0,05 srovnání oproti placebu + komparátor

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím vildagliptin u všech podskupin pediatrické populace
s diabetes mellitus typu 2 (informace o použití u dětí viz bod 4.2).