Agnis Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu, inhibitory dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP-4), ATC kód:
A10BH02

Vildagliptin patří do skupiny stimulátorů ostrůvků a je účinným a selektivním DPP-4 inhibitorem.

Mechanismus účinku

Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením endogenních
hladin inkretinových hormonů GLP-1 (glukagonu-podobný peptid 1) a GIP (glukózo-dependentní
insulinotropní polypeptid) na lačno i po jídle.

Farmakodynamické účinky

Zvýšením endogenních hladin inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin senzitivitu beta buněk ke glukóze
s výsledným zlepšením sekrece glukózo-dependentního inzulinu. Léčba vildagliptinem 50-100 mg denně u
pacientů s diabetem typu 2 signifikantně zlepšuje markery funkce beta buněk včetně HOMA-beta
(Homeostasis Model Assessment - beta), poměr proinzulinu a inzulinu a měření citlivosti funkce beta buněk
na opakované toleranční testy. U nediabetických jedinců (s normální glykemií) vildagliptin nestimuluje
sekreci inzulinu, ani nesnižuje hladiny glukózy.

Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukóze s výslednou
sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině glukózy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykemie způsobené zvýšením hladin inkretinového
hormonu snižuje na lačno a po jídle produkci glukózy v játrech s následným snížením glykemie.

Známý účinek zvýšených hladin GLP-1 zpomalujících vyprazdňování žaludku není při léčbě vildagliptinem
pozorován.

Klinická účinnost a bezpečnost

Více než 15 000 pacientů s diabetem typu 2 participovalo ve dvojitě zaslepených, placebem nebo aktivně
kontrolovaných klinických studiích, kdy doba léčby trvala více než dva roky. V těchto studiích byl
vildagliptin podáván více než 9 000 pacientům v denní dávce 50 mg jednou denně, 50 mg dvakrát denně
nebo 100 mg jednou denně. Více než 5000 mužů a více než 4000 žen dostávalo vildagliptin 50 mg jednou
denně nebo 100 mg denně. Více než 1 900 pacientů, kteří dostávali vildagliptin 50 mg jednou denně nebo
100 mg denně, bylo ve věku ≥ 65 roků. V těchto studiích byl vildagliptin podáván jako monoterapie
pacientům s diabetem typu 2 bez předchozí léčby nebo v kombinaci pacientům, u kterých nebyl diabetes
adekvátně upraven jinými antidiabetiky.

Souhrnně, vildagliptin zlepšuje kontrolu glykemie, pokud je podáván formou monoterapie nebo v kombinaci
s metforminem, derivátem sulfonylurey, a thiazolidindionem, jak bylo zjištěno klinicky relevantním
snížením HbA1c oproti výchozí hodnotě v endpointu studie (viz Tabulka 8).

V klinických studiích byl rozsah snížení HbA1c s vildagliptinem větší u pacientů s vyšší výchozí hodnotou
HbA1c.


V 52týdenní dvojitě zaslepené kontrolované studii snížil vildagliptin (50 mg dvakrát denně) výchozí hodnotu
HbA1c o -1 % oproti -1,6 % u metforminu (titrován na 2 g/den), i když nebylo dosaženo statistické non-

inferiority. Pacienti léčení vildagliptinem hlásili signifikantně nižší výskyt gastrointestinálních nežádoucích
účinků ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni metforminem.

Ve 24týdenní dvojitě zaslepené kontrolované studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) porovnáván s
rosiglitazonem (8 mg jednou denně). Průměrné snížení bylo -1,20 % pro vildagliptin a -1,48 % pro
rosiglitazon u pacientů s průměrnou výchozí hodnotou HbA1c 8,7 %. U pacientů, kteří dostávali rosiglitazon,
bylo pozorováno průměrné zvýšení tělesné hmotnosti (+1,6 kg), zatímco u pacientů, kteří dostávali
vildagliptin, nedošlo ke zvýšení tělesné hmotnosti (-0,3 kg). Incidence periferních edémů byla nižší u skupiny
s vildagliptinem, než u skupiny s rosiglitazonem (2,1 % oproti 4,1 %).

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) porovnáván s gliklazidem (až mg/den). Po dvou letech bylo průměrné snížení HbA1C -0,5 % u vildagliptinu a -0,6 % u gliklazidu z
průměrné výchozí hodnoty HbA1C 8,6 %. Nebylo dosaženo statistické non-inferiority. Vildagliptin byl
asociován s menším počtem hypoglykemických příhod (0,7 %) než gliklazid (1,7 %).

Ve 24týdenní studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s pioglitazonem (30 mg jednou denně)
u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (průměrná denní dávka: 2020 mg). Průměrné
snížení od výchozích hodnot HbA1C 8,4 % bylo -0,9 % při přidání vildagliptinu k metforminu a -1,0 % při
přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů užívajících pioglitazon spolu s metforminem byl pozorován
průměrný přírůstek tělesné hmotnosti +1,9 kg ve srovnání s +0,3 kg u pacientů, kteří užívali vildagliptin
současně s metforminem.

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s glimepiridem (až mg/den – průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg) u pacientů léčených metforminem (průměrná denní dávka: 894 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1C -0,4 % při kombinaci vildagliptinu a metforminu a
-0,5 % při kombinaci glimepiridu a metforminu z průměrné výchozí hodnoty HbA1C 7,3 %. Změna tělesné
hmotnosti u vildagliptinu byla -0,2 kg oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence hypoglykemie byla
signifikantně nižší ve skupině s vildagliptinem (1,7 %) ve srovnání se skupinou s glimepiridem (16,2 %). V
době hodnocení (2 roky) byl HbA1C v obou léčených skupinách podobný výchozím hodnotám a změny
tělesné hmotnosti a rozdíly ve výskytu hypoglykemií přetrvávaly.

V klinické studii trvající 52 týdnů byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) srovnáván s gliklazidem (průměrná
denní dávka: 229,5 mg) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (dávka metforminu na
začátku léčby 1 928 mg/den). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1C -0,81 % při kombinaci
vildagliptinu a metforminu (průměrná výchozí hodnota HbA1C 8,4 %) a -0,85 % při kombinaci gliklazidu a
metforminu (průměrná výchozí hodnota HbA1C 8,5 %); bylo dosaženo statistické non-inferiority (95% CI -
0,11 – 0,20). Změna tělesné hmotnosti při podávání vildagliptinu byla +0,1 kg v porovnání se zvýšením
tělesné hmotnosti o +1,4 kg u gliklazidu.

V klinické studii trvající 24 týdnů byla hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu a
metforminu (postupně titrovaných do dávky 50 mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1 000 mg dvakrát
denně) jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených pacientů. Vildagliptin/metformin 50 mg/000 mg dvakrát denně snížily HbA1C o -1,82 %, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg dvakrát denně o -
1,61 %, metformin 1 000 mg dvakrát denně o -1,36 % a vildagliptin 50 mg dvakrát denně o -1,09 % z
průměrné výchozí hodnoty HbA1C 8,6 %. Pokles HbA1C pozorovaný u pacientů s výchozí hodnotou ≥10,% byl vyšší.

Ve 24týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii byl
hodnocen léčebný účinek vildagliptinu 50 mg jedenkrát denně v porovnání s placebem u 515 pacientů s
diabetem typu 2 a středně těžkou poruchou funkce ledvin (n = 294) nebo těžkou poruchou funkce ledvin

(n = 221). 68,8 % pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a 80,5 % pacientů s těžkou poruchou

funkce ledvin bylo při vstupu do studie léčeno inzulínem (průměrná denní dávka 56 jednotek, resp. 51,jednotek). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin vildagliptin významně snižoval HbA1C v
porovnání s placebem (rozdíl -0,53 %) z průměrné výchozí hodnoty 7,9 %. U pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin vildagliptin významně snižoval HbA1C v porovnání s placebem (rozdíl -0,56 %) z průměrné
výchozí hodnoty 7,7 %.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 318 pacientů
s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) v kombinaci s metforminem
(≥1 500 mg denně) a glimepiridem (≥4 mg denně). Vildagliptin v kombinaci s metforminem a glimepiridem
výrazně snížil HbA1c v porovnání s placebem. Průměrné placebem korigované snížení HbA1c bylo -0,% z průměrné výchozí hodnoty 8,8 %.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 449 pacientů
s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) v kombinaci se stabilní dávkou
bazálního inzulinu nebo kombinovaného inzulinu (průměrná denní dávka 41 jednotek) při současném užívání
metforminu (n = 276) nebo bez současného užívání metforminu (n = 173). Vildagliptin v kombinaci s
inzulinem významně snížil HbA1c v porovnání s placebem. V celkové populaci bylo placebem korigované
průměrné snížení HbA1c -0,72 % z průměrné výchozí hodnoty 8,8 %. V podskupině léčené inzulinem se
současným užíváním metforminu bylo placebem korigované průměrné snížení HbA1c -0,63 % a v
podskupině léčené inzulinem bez současného užívání metfominu bylo placebem korigované průměrné
snížení HbA1c -0,84 %. Četnost výskytu hypoglykemie v celkové populaci byla 8,4 % ve skupině s
vildagliptinem a 7,2 % ve skupině s placebem. U pacientů užívajících vildagliptin nebyl pozorován žádný
přírůstek hmotnosti (+0,2 kg), zatímco u pacientů užívajících placebo byl pozorován úbytek hmotnosti (-0,kg).

V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který nebyl dostatečně kompenzován
inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu 80 IU/den), bylo průměrné snížení
hodnoty HbA1c u vildagliptinu (50 mg dvakrát denně) přidaného k inzulinu statisticky významně větší než
u kombinace placeba s inzulinem (0,5 % oproti 0,2 %). Četnost výskytu hypoglykemie byla nižší u skupiny
s vildagliptinem než ve skupině s placebem (22,9 % oproti 29,6 %).

V 52týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii, vedené u pacientů s diabetem typu a městnavým srdečním selháním (funkční třída NYHA I-III) byl hodnocen účinek vildagliptinu 50 mg
dvakrát denně (n = 128) v porovnání s placebem (n = 126) na ejekční frakci levé komory (LVEF). Podávání
vildagliptinu nebylo spojeno se změnou funkce levé komory nebo zhoršením předcházejícího městnavého
srdečního selhání. Přisouzené kardiovaskulární příhody byly celkem vyrovnané. U pacientů se srdečním
selháním NYHA třídy III léčených vildagliptinem bylo více srdečních příhod v porovnání s placebem. Při
počátečním stanovení kardiovaskulárního rizika však byla porušena rovnováha zvýhodňující placebo a počet
příhod byl nízký, což znemožňuje stanovit spolehlivé závěry. Vildagliptin v porovnání s placebem významně
snižuje HbA1c (rozdíl 0,6 %) z průměrné výchozí hodnoty 7,8 % v týdnu 16. V podskupině NYHA třídy III
byl pokles HbA1c ve srovnání s placebem nižší (rozdíl 0,3 %), ale tento závěr je omezen malým počtem
pacientů (n = 44). Výskyt hypoglykemie v celkové populaci byl 4,7 % ve skupině s vildagliptinem a 5,6 %
ve skupině s placebem.

Pětiletá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie (VERIFY) byla vedena u pacientů
s diabetem typu 2, s cílem zhodnotit vliv časné kombinační terapie vildagliptinem a metforminem
(N = 998) oproti iniciální monoterapii metforminem ve standardním režimu podávání, následovaném
kombinací s vildagliptinem (následná léčebná skupina) (N = 1 003) u nově diagnostikovaných
pacientů s diabetem typu 2. Kombinační režim vildagliptin 50 mg dvakrát denně plus metformin vedl
ke statisticky a klinicky významné relativní redukci rizika pro „dobu do potvrzeného selhání počáteční
léčby“ (hodnota HbA1c ≥ 7%) vs monoterapie metforminem v léčbě naivních pacientů s diabetem
typu 2 po dobu 5-letého trvání studie (HR [95% CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). Incidence selhání

počáteční léčby (hodnota HbA1c ≥ 7%) byla 429 pacientů (43,6%) v kombinační léčebné skupině

a 614 pacientů (62,1%) v následné léčebné skupině.

Kardiovaskulární riziko
Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod z 37 klinických
studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky (průměrná expozice
50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza ukázala, že léčba vildagliptinem
nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti komparátorům. Kombinovaný cílový parametr
určených významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE - Major Adverse Cardiovascular
Events) včetně akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí z

kardiovaskulárních příčin byl podobný u vildagliptinu ve srovnání s kombinovanými aktivními komparátory
a placebem [Mantel-Haenszel relativní riziko (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE se objevily u z 9 599 (0,86 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 85 ze 7 102 (1,20 %) pacientů léčených komparátorem.
Hodnocení každé jednotlivé komponenty MACE neukázalo žádné zvýšení rizika (podobné M-H RR).
Potvrzené příhody srdečního selhání (HF) definované jako srdeční selhání vyžadující hospitalizaci nebo nově
vzniklé srdeční selhání byly hlášeny u 41 (0,43 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 32 (0,45 %) pacientů
léčených komparátorem s M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70).

Tabulka 8 Klíčové výsledky účinnosti vildagliptinu v placebem kontrolovaných studiích s monoterapií
a ve studiích kombinované terapie (primární účinnost ITT populace)

Studie monoterapie
kontrolované placebem
Průměrná
výchozí hodnota
u HbA1c (%)
Průměrná změna od
výchozí hodnoty u
HbA1c (%) v týdnu 24
Placebem-korigované
průměrné změny u HbA1c
(%) v týdnu 24 (95% CI)
Studie 2301: Vildagliptin
50 mg dvakrát denně (n =
90)
8,6 -0,8 -0,5* (-0,8, -0,1)
Studie 2384: Vildagliptin
50 mg dvakrát denně (n =
79)
8,4 -0,7 -0,7* (-1,1, -0,4)
* p< 0,05 pro srovnání oproti placebu
Studie s kombinovanou léčbou
Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně + metformin (n =
143)
8,4 -0,9 -1,1* (-1,4, -0,8)
Vildagliptin 50 mg denně +
glimepirid (n = 132)
8,5 -0,6 -0,6* (-0,9, -0,4)
Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně + pioglitazon (n =
136)
8,7 -1,0 -0,7 (-0,9, -0,4)
Vildagliptin 50 mg dvakrát
denně + metformin +
glimepirid (n = 152)
8,8 -1,0 -0,8* (-1,0, -0,5)
* p< 0,05 pro srovnání oproti placebu + komparátor

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s

vildagliptinem u všech podskupin pediatrické populace s diabetem mellitem typu 2 (informace o použití u
dětí viz bod 4.2).