Agen 5 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: blokátory kalciového kanálu, selektivní blokátory kalciového kanálu
s hlavním vlivem na cévy.
ATC kód: C08CA01.

Amlodipin je inhibitor přenosu kalciových iontů ze skupiny dihydropyridinů (blokátor pomalých
kalciových kanálů nebo antagonista kalciových iontů) a inhibuje tak membránový transport
kalciových iontů do srdce a hladkého svalstva cévních stěn.

Mechanizmus antihypertenzivního účinku amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanizmus, kterým amlodipin vyvolává ústup anginózních
bolestí, nebyl dosud zcela popsán, je však známo, že amlodipin omezuje celkovou ischemickou zátěž
srdečního svalu dvěma mechanizmy:
- Amlodipin rozšiřuje periferní arterioly, a tak snižuje celkový periferní odpor („afterload“) proti
němuž musí srdce krev pumpovat. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence zůstává stabilní, toto
snížení zatížení vede k tomu, že se srdce méně namáhá a snižuje se spotřeba energie a
požadavek srdečního svalu na množství kyslíku.
- Mechanizmus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně i rozšíření hlavních koronárních
artérií a koronárních arteriol, a to jak v normální oblasti, tak v oblasti ischemické. Toto rozšíření
u pacientů s koronárními spazmy (Prinzmetalova nebo variantní angina pectoris) zvyšuje přívod
kyslíku do srdečního svalu.

U pacientů s hypertenzí došlo při podávání amlodipinu jedenkrát denně ke klinicky signifikantnímu
snížení krevního tlaku v průběhu 24 hodin, a to jak v leže, tak ve stoje. Díky pomalému nástupu
účinku nedochází při podávání amlodipinu k akutní hypotenzi.

U pacientů s anginou pectoris se při podávání amlodipinu jedenkrát denně prodlužuje období tolerance
tělesné zátěže a zpomaluje nástup anginózní bolesti a čas na 1 mm depresi segmentu ST na EKG a
snižuje se dále jak frekvence výskytu záchvatů anginy, tak spotřeba nitroglycerinu.

Po podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky nebo změny
plazmatických koncentrací lipidů a použití amlodipinu je tak možné u pacientů s astmatem, diabetem
a dnou.

Použití u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS)
Účinnost amlodipinu v preventivních klinických studiích u pacientů s ischemickou chorobou srdeční
byla zhodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii
(CAMELOT) na 1997 pacientech. Kromě standardního podávání statinů, beta-blokátorů, diuretik a

aspirinu bylo těchto 663 pacientů léčeno 5–10 mg amlodipinu, 673 pacientů bylo léčeno 10–20 mg
enalaprilu, a 655 pacientů bylo léčeno placebem po dobu dvou let. Klíčové výsledky účinnosti jsou
popsány v tabulce 1. Výsledky ukazují, že léčba amlodipinem je spojena s méně častou hospitalizací
pacientů z důvodu anginy a koronární revaskularizace u pacientů s ischemickou chorobou srdeční.

Tabulka1. Incidence signifikantních klinických výstupů studie CAMELOT

Výskyt kardiovaskulárních příhod v (%) Amlodipin vs. Placebo

Výsledky amlodipin placebo enalapril míra rizika
(95% IS)
p-hodnota
Primární cíl
kardiovaskulární
příhody
110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,0,88)
0,Jednotlivé
komponenty
koronární
revaskularizace


78 (11,8)


103 (15,7)


95 (14,1)


0,73 (0,0,98)


0,
hospitalizace
z důvodů anginy

51 (7,7)

84 (12,8)

86 (12,8)

0,58 (0,0,82)

0,nefatální infarkt
myokardu
14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,1,46)
0,mrtvice nebo
tranzitorní
ischemická ataka
(0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,1,32)
0,kardiovaskulární
úmrtí
(0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,12,7)
0,hospitalizace
z důvodu MSS
(0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,2,47)
0,resuscitována
srdeční zástava
4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,nové onemocnění
periferních cév
(0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,13,4)
0,Zkratky: MSS-městnavé srdeční selhání, IS-interval spolehlivosti, TIA-tranzitorní ischemická ataka.

Užití u pacientů se srdečním selháním
Hemodynamické studie založené na kontrolovaných klinických studiích, v nichž byli pacienti se
srdečním selháním NYHA tříd II až IV podrobeni zátěžové zkoušce ukázaly, že amlodipin nevede ke
zhoršení klinického stavu posuzovaného pomocí tolerance tělesné zátěže, zhoršení ejekční frakce levé
komory a klinických symptomů.

Ze studie kontrolované placebem (PRAISE) vyplývá, že podání amlodipinu při chronickém selhání
srdce NYHA tříd III až IV léčených digoxinem, diuretiky a ACE inhibitory nezvyšuje riziko úmrtí ani
riziko kombinace morbidity a mortality.

V následující dlouhodobé placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u nemocných se
srdečním selháním NYHA tříd III a IV bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu
svědčícího pro probíhající ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitalisu
nebo diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné
skupině nemocných bylo užívání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem plicního edému, přestože
nebyl zjištěn žádný signifikantní rozdíl ve výskytu zhoršení srdečního selhání ve srovnání s placebem.

Užívání jako prevence infarktu myokardu

Randomizovaná dvojitě zaslepená studie morbidity a mortality (ALLHAT) byla navržena pro srovnání
novějších lékových terapií: amlodipinem v dávce 2,5–10 mg/d (blokátor kalciového kanálu) nebo
lisinoprilem v dávce 10–40 mg/d (ACE inhibitor) jako lékem první volby, s léčbou thiazidovým
diuretikem chlortalidonem 12,5–25 mg/d u pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí.

Celkem 33 357 hypertenzních pacientů ve věku 55 let nebo starších bylo randomizováno a sledováno
po průměrnou dobu 4,9 let. Pacienti měli nejméně jeden přidružený rizikový faktor ischemické
choroby srdeční a to včetně: předchozího infarktu myokardu nebo mozkové mrtvice (> 6 měsíců před
zařazením do studie) nebo zjištěné jiné aterosklerotické onemocnění (celkově 51,5 %), diabetes typu (36,1 %), hladina cholesterolu HDL-C < 35 mg/dL (11,6 %), elektrokardiogramem nebo
echokardiografem diagnostikována hypertrofie levé komory srdeční (20,9 %), kouření v době studie
(21.9%).

Primární cíl byl složený z fatální ICHS nebo nefatálního infarktu myokardu. V primárním cílovém
parametru nebyl žádný signifikantní rozdíl mezi terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou
na chlortalidonu: RR 0,98, 95% CI (0,90 – 1,07) p=0,65. Mezi sekundárními ukazateli, incidence
srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového parametru) byla signifikantně
vyšší ve skupině amlodipinu než ve skupině chlortalidonu (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25 –
1,52] p<0,001). Avšak v mortalitě z jakékoliv příčiny nebyl žádný signifikantní rozdíl mezi terapií
založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlortalidonu. RR 0,96, 95 % CI [0,89 – 1,02] p=0,20.

Užívání u pediatrické populace (ve věku od 6 let)
Studie, která zahrnovala 268 dětí ve věku 6-17 let většinou se sekundární hypertenzí, porovnávající
dávku 2,5 mg a 5 mg amlodipinu s placebem prokázala, že obě dávky významně snižují systolický tlak
krve v porovnání s placebem. Rozdíl mezi oběma dávkami nebyl statisticky významný. Dlouhodobé
účinky amlodipinu na růst, pubertu a celkový vývoj nebyly studovány. Dlouhodobá účinnost terapie
amlodipinem k redukci kardiovaskulárních chorob v dětství a mortality v dospívání také nebyla dosud
stanovena.