Agen 5 Bezpečnost (v těhotenství)

Sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

AGEN 5 mg tablety
AGEN 10 mg tablety



2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

AGEN 5 mg tablety: Jedna tableta obsahuje 6,935 mg amlodipin-besilátu, což odpovídá 5 mg
amlodipinu.
AGEN 10 mg tablety: Jedna tableta obsahuje 13.870 mg amlodipin-besilátu, což odpovídá 10 mg
amlodipinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta
AGEN 5 mg: bílé až téměř bílé oválné tablety na jedné straně s půlící rýhou a vyraženými symboly
„A“ a „5“ umístěnými nalevo a napravo od půlící rýhy.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

AGEN 10 mg: bílé až téměř bílé oválné tablety na jedné straně s půlící rýhou a vyraženými symboly
„A“ a „10“ umístěnými nalevo a napravo od půlící rýhy.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

- Hypertenze
- Chronická stabilní angina pectoris
- Vazospastická (Prinzmetalova) angina

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí
U léčby hypertenze i anginy pectoris je obvyklá počáteční dávka 5 mg přípravku AGEN jedenkrát
denně, kterou je možno zvýšit až na maximální dávku 10 mg v závislosti na individuální reakci
pacienta.

U hypertenzních pacientů se přípravek AGEN užívá v kombinaci s thiazidovými diuretiky, alfa
blokátory, beta blokátory, nebo inhibitory ACE. U pacientů s anginou pectoris je přípravek AGEN

užíván v monoterapii, nebo v kombinaci s jinými přípravky k léčbě anginy, a to u pacientů
s refrakterní anginou na nitráty a/nebo na adekvátní dávku betablokátorů.

V případě současného podávání s thiazidovými diuretiky, beta-blokátory a inhibitory ACE není nutné
dávkování přípravku AGEN jakkoliv upravovat.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Užívání amlodipinu ve stejných dávkách tolerují jak mladší, tak i starší pacienti stejně dobře. U
starších nemocných je doporučeno normální dávkování, ale zvyšování dávkování by mělo být
prováděno opatrně (viz bod 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater nebylo doporučené dávkování stanoveno,
proto by měla být dávka stanovena s opatrností a měla by začínat na nižším konci dávkovacího
rozmezí (viz bod 4.4 a 5.2). U pacientů se závažnou poruchou funkce jater nebyla farmakokinetika
amlodipinu studována. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater by měla počáteční dávka
amlodipinu začínat na nejnižší dávce a měla by být pomalu titrována.

Porucha funkce ledvin
Změny v plazmatických koncentracích amlodipinu nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin, a
proto je doporučeno normální dávkování. Amlodipin není dialyzovatelný.

Pediatrická populace

Děti a dospívající s hypertenzí od 6 do 17 let věku
Doporučená počáteční dávka antihypertenziv u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 17 let je 2,5mg
jednou denně. Pokud není během 4 týdnů touto dávkou dosaženo snížení krevního tlaku, je možné
dávku zvýšit na 5mg jednou denně. Dávky přesahující 5mg denně nebyly u pediatrických pacientů
sledovány (viz bod 5.1 a 5.2).

Děti do 6 let
Data nejsou dostupná.

Způsob podání
Tablety pro perorální podání.

4.3. Kontraindikace

Amlodipin je kontraindikován u pacientů s:

- hypersenzitivitou na deriváty dihydropyridinu, amlodipin nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.
- těžkou hypotenzí.
- šokem (včetně pacientů s kardiogenním šokem).
- obstrukcí levokomorového odtoku (např. u pacientů s pokročilou aortální stenózou).
- hemodynamicky nestabilním srdečním selháním, po akutním infarktu myokardu.


4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bezpečnost a účinnost amlodipinu v hypertenzní krizi dosud nebyla stanovena.


Srdeční selhání:
Pacienti se srdečním selháním by měli být léčeni s opatrností. V dlouhodobé placebem kontrolované
studii na pacientech s vážným srdečním selháním (NYHA skupina III a IV) byla pozorována vyšší
incidence plicního edému u skupiny léčené amlodipinem, než u skupiny léčené placebem (viz bod
5.1). Blokátory kalciového kanálu, včetně amlodipinu, by měly být užívány s opatrností u pacientů
s kongestivním srdečním selháním, protože mohou zvýšit riziko budoucích kardiovaskulárních příhod
a úmrtnost.

Porucha funkce jater:
Poločas vylučování amlodipinu a hladina AUC je u pacientů s poruchou funkce jater delší.
Doporučené dávkování u těchto pacientů nebylo stanoveno. Léčbu amlodipinem je proto třeba zahájit
na nižší hranici dávkovacího rozmezí a je třeba opatrnosti, a to jak na počátku léčby, tak při zvyšování
dávky. U pacientů s poruchou funkce jater je doporučeno pečlivé sledování a pomalá titrace dávky.

Starší pacienti:
U starších pacientů by se dávkování mělo zvyšovat s opatrností (viz bod 4.2 a 5.2).

Porucha funkce ledvin:
Amlodipin by měl být u těchto pacientů užíván v normálním dávkování. Změny plazmatických
koncentrací amlodipinu nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný.
Upozornění na pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv jiných léčivých přípravků na amlodipin

Inhibitory CYP3APři současném užívání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory
proteázy, azolovými antimykotiky, makrolidy jako je erythromycin nebo klarithromycin, verapamil
nebo diltiazem) může dojít k významnému zvýšení expozice amlodipinu, což vede ke zvýšenému
riziku hypotenze. Klinický význam těchto farmakokinetických variant může být výraznější u starších
pacientů. Proto je doporučeno klinické sledování a úprava dávkování.

Induktory CYP3APři souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace
amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A(např. rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit
úpravu dávky.

Užívání amlodipinu s grapefruitem nebo s grapefruitovou šťávou není doporučeno, protože u
některých pacientů může být zvýšena biologická dostupnost, což může vést k zesílení efektu přípravku
na snižování krevního tlaku.

Dantrolene (infuze)
U zvířat byla pozorována letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps spolu s hyperkalemií
po užívání verapamilu a intravenózně podávaným dantrolenem. V důsledku rizika hyperkalemie je
doporučeno se vyvarovat podávání blokátorů kalciových kanálů u pacientů citlivých ke vzniku maligní
hypertermie, nebo léčených na maligní hypertermii.

Vliv amlodipinu na jiné léčivé přípravky:
Účinek amlodipinu na snižování krevního tlaku se sčítá s účinkem jiných antihypertenziv.


Klinické interakční studie s amlodipinem, prokázaly, že neovlivňují farmakokinetiku atorvastatinu,
digoxinu nebo warfarinu.

Takrolimus
Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi. Aby
se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při současném podávání amlodipinu
třeba monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.

Inhibitory mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin)
Inhibitory mTOR, jako je sirolimus, temsirolimus a everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je
slabým inhibitorem CYP3A. Při souběžném použití inhibitorů mTOR může amlodipin zvýšit expozici
inhibitorům mTOR.

Cyklosporin
U zdravých dobrovolníků a další populace nebyly provedeny žádné studie interakcí cyklosporinu a
amlodipinu nebo jiných populací, výjimku tvořili pacienti po transplantaci ledvin, kde byl pozorován
variabilní nárůst (průměr 0 - 40 %) minimálních koncentrací cyklosporinu. U pacientů po transplantaci
ledvin, kteří užívají amlodipin, by měla být věnována zvýšená pozornost monitoringu hladin
cyklosporinu a v případě potřeby by měla být dávka cyklosporinu snížena.

Simvastatin
Současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu spolu s 80 mg simvastatinu ukázalo na
77% vzestup expozice simvastatinem ve srovnání s užíváním simvastatinu samotného. Limitující
dávka simvastatinu u pacientů na amlodipinu je 20 mg denně.

V klinických interakčních studiích amlodipin neovlivňoval farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu
ani warfarinu.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečnost podávání amlodipinu během těhotenství nebyla dosud u člověka stanovena.

Ve studiích na zvířatech byla reprodukční toxicita pozorována u vysokých dávek (viz bod 5.3).

Užívání v těhotenství je doporučeno pouze tehdy, pokud není jiná bezpečnější alternativa a pokud
samotné onemocnění je větším rizikem pro matku a plod.

Kojení
Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má
odhad interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence
není znám. Při rozhodování, zda pokračovat v kojení / ukončit kojení, či pokračovat v léčbě / ukončit
léčbu amlodipinem, je třeba zvážit přínos kojení pro dítě a přínos léčby amlodipinem pro matku.

Fertilita
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reversibilní biochemické
změny v hlavičce spermatozoidů. Klinická data jsou nedostatečná vzhledem k potenciálnímu vlivu
amlodipinu na fertilitu. V jedné studii na potkanech byl pozorován nežádoucí účinek na fertilitu samců
(viz bod 5.3).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek AGEN má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud pacienti
užívající amlodipin trpí závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nevolností, může být jejich schopnost
reagovat narušena. Opatrnost je doporučena zejména na začátku léčby.


4.8. Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v průběhu léčby jsou somnolence, závrať, bolesti hlavy,
palpitace, návaly horka, bolesti břicha, nevolnost, otoky kloubů, edém a únava.

Tabulka s nežádoucími účinky
Během léčby amlodipinem byly pozorovány a hlášeny následující nežádoucí účinky s následujícími
frekvencemi výskytu: velmi časté (≥1/10); časté (1/100 až <1/10); méně časté (1/1 000 až <1/100);
vzácné (1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze
určit).

V rámci skupin frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny v sestupném pořadí podle
závažnosti.

Třída orgánového systému Frekvence Typ nežádoucího účinku
Poruchy krve a lymfatického systému Velmi vzácné Leukocytopenie, trombocytopenie
Poruchy imunitního systému Velmi vzácné Alergické reakce
Poruchy metabolismu a výživy Velmi vzácné Hyperglykemie
Psychiatrické poruchy Méně časté
Deprese, změny nálad (včetně
úzkosti), nespavost
Vzácné Zmatenost
Poruchy nervového systému
Časté Somnolence, závratě, bolesti hlavy (zejména na začátku léčby)
Méně časté Třes, porucha vnímání chuti, synkopa, hypestézie, parestézie
Velmi vzácné Hypertonie, periferní neuropatie
Není známo Extrapyramidová porucha
Poruchy oka Časté Poruchy vidění (včetně diplopie)
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté Tinitus
Srdeční poruchy
Časté Palpitace
Méně časté
Arytmie (včetně bradykardie,
ventrikulární tachykardie a atriální
fibrilace)
Velmi vzácné Infarkt myokardu
Cévní poruchy
Časté Návaly
Méně časté Hypotenze
Velmi vzácné Vaskulitida
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Časté Dyspnoe
Méně časté

Kašel, rhinitida

Gastrointestinální poruchy Časté
Bolest břicha, nauzea, dyspepsie,
narušení funkce střev (včetně průjmu
a zácpy)
Méně časté Zvracení, sucho v ústech

Velmi vzácné Pankreatitida, gastritida, hyperplazie dásní
Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné Hepatitida, žloutenka, zvýšené jaterní enzymy*
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté
Alopecie, purpura, poruchy
pigmentace kůže, hyperhidróza,
svědění, vyrážka, exantém, kopřivka
Velmi vzácné
Angioedém, erythema multiforme,
exfoliativní dermatitida, Stevens-
Johnsonův syndrom, Quinckeho
edém, fotosenzitivita
Není známo Toxická epidermální nekrolýza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Časté Otok kotníků, svalové křeče
Méně časté Artralgie, myalgie, bolesti zad
Poruchy ledvin a močových cest Méně časté Porucha močení, nokturie, zvýšená frekvence močení
Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté Impotence, gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Velmi časté Edém
Časté Únava, astenie
Méně časté Bolest na hrudi, bolest, malátnost
Vyšetření Méně časté Zvýšení nebo snížení tělesné hmotnosti
*většinou ve spojitosti s cholestázou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Zkušenosti se záměrným předávkováním u člověka jsou omezené.

Symptomy:
Podle dostupných informací by mohlo předávkování vést k mohutné periferní vazodilataci a snad
k reflexní tachykardii. Byly hlášeny případy s výraznou a pravděpodobně dokonce dlouhodobější
systémovou hypotenzí včetně šoku s fatálním koncem.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná
resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být
spouštějící faktory.

Léčba:
Klinicky význačná hypotenze, způsobená předávkováním amlodipinem, si vyžaduje aktivní podporu
kardiovaskulárních funkcí, a to včetně monitorování srdečních a respiračních funkcí. Dolní končetiny

je třeba zvednout a velkou pozornost je nutno věnovat objemu cirkulujících tekutin a objemu
vylučované moči.

Pro úpravu cévního tonu a krevního tlaku je užitečné podat vazokonstrikční látky, pokud ovšem jejich
podání není kontraindikováno. Intravenózní podání glukonátu kalcia je užitečné k potlačení účinku
blokády kalciového kanálu.

V některých případech může být užitečný výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků se ukázalo, že
podávání živočišného uhlí do 2 hodin od užití 10mg amlodipinu snížilo jeho absorpci.

Vzhledem k tomu, že amlodipin má výraznou schopnost vázat plazmatické proteiny, dialýza nemá při
předávkování větší význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: blokátory kalciového kanálu, selektivní blokátory kalciového kanálu
s hlavním vlivem na cévy.
ATC kód: C08CA01.

Amlodipin je inhibitor přenosu kalciových iontů ze skupiny dihydropyridinů (blokátor pomalých
kalciových kanálů nebo antagonista kalciových iontů) a inhibuje tak membránový transport
kalciových iontů do srdce a hladkého svalstva cévních stěn.

Mechanizmus antihypertenzivního účinku amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanizmus, kterým amlodipin vyvolává ústup anginózních
bolestí, nebyl dosud zcela popsán, je však známo, že amlodipin omezuje celkovou ischemickou zátěž
srdečního svalu dvěma mechanizmy:
- Amlodipin rozšiřuje periferní arterioly, a tak snižuje celkový periferní odpor („afterload“) proti
němuž musí srdce krev pumpovat. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence zůstává stabilní, toto
snížení zatížení vede k tomu, že se srdce méně namáhá a snižuje se spotřeba energie a
požadavek srdečního svalu na množství kyslíku.
- Mechanizmus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně i rozšíření hlavních koronárních
artérií a koronárních arteriol, a to jak v normální oblasti, tak v oblasti ischemické. Toto rozšíření
u pacientů s koronárními spazmy (Prinzmetalova nebo variantní angina pectoris) zvyšuje přívod
kyslíku do srdečního svalu.

U pacientů s hypertenzí došlo při podávání amlodipinu jedenkrát denně ke klinicky signifikantnímu
snížení krevního tlaku v průběhu 24 hodin, a to jak v leže, tak ve stoje. Díky pomalému nástupu
účinku nedochází při podávání amlodipinu k akutní hypotenzi.

U pacientů s anginou pectoris se při podávání amlodipinu jedenkrát denně prodlužuje období tolerance
tělesné zátěže a zpomaluje nástup anginózní bolesti a čas na 1 mm depresi segmentu ST na EKG a
snižuje se dále jak frekvence výskytu záchvatů anginy, tak spotřeba nitroglycerinu.

Po podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky nebo změny
plazmatických koncentrací lipidů a použití amlodipinu je tak možné u pacientů s astmatem, diabetem
a dnou.

Použití u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS)
Účinnost amlodipinu v preventivních klinických studiích u pacientů s ischemickou chorobou srdeční
byla zhodnocena v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii
(CAMELOT) na 1997 pacientech. Kromě standardního podávání statinů, beta-blokátorů, diuretik a

aspirinu bylo těchto 663 pacientů léčeno 5–10 mg amlodipinu, 673 pacientů bylo léčeno 10–20 mg
enalaprilu, a 655 pacientů bylo léčeno placebem po dobu dvou let. Klíčové výsledky účinnosti jsou
popsány v tabulce 1. Výsledky ukazují, že léčba amlodipinem je spojena s méně častou hospitalizací
pacientů z důvodu anginy a koronární revaskularizace u pacientů s ischemickou chorobou srdeční.

Tabulka1. Incidence signifikantních klinických výstupů studie CAMELOT

Výskyt kardiovaskulárních příhod v (%) Amlodipin vs. Placebo

Výsledky amlodipin placebo enalapril míra rizika
(95% IS)
p-hodnota
Primární cíl
kardiovaskulární
příhody
110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,0,88)
0,Jednotlivé
komponenty
koronární
revaskularizace


78 (11,8)


103 (15,7)


95 (14,1)


0,73 (0,0,98)


0,
hospitalizace
z důvodů anginy

51 (7,7)

84 (12,8)

86 (12,8)

0,58 (0,0,82)

0,nefatální infarkt
myokardu
14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,1,46)
0,mrtvice nebo
tranzitorní
ischemická ataka
(0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,1,32)
0,kardiovaskulární
úmrtí
(0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,12,7)
0,hospitalizace
z důvodu MSS
(0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,2,47)
0,resuscitována
srdeční zástava
4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,nové onemocnění
periferních cév
(0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,13,4)
0,Zkratky: MSS-městnavé srdeční selhání, IS-interval spolehlivosti, TIA-tranzitorní ischemická ataka.

Užití u pacientů se srdečním selháním
Hemodynamické studie založené na kontrolovaných klinických studiích, v nichž byli pacienti se
srdečním selháním NYHA tříd II až IV podrobeni zátěžové zkoušce ukázaly, že amlodipin nevede ke
zhoršení klinického stavu posuzovaného pomocí tolerance tělesné zátěže, zhoršení ejekční frakce levé
komory a klinických symptomů.

Ze studie kontrolované placebem (PRAISE) vyplývá, že podání amlodipinu při chronickém selhání
srdce NYHA tříd III až IV léčených digoxinem, diuretiky a ACE inhibitory nezvyšuje riziko úmrtí ani
riziko kombinace morbidity a mortality.

V následující dlouhodobé placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u nemocných se
srdečním selháním NYHA tříd III a IV bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu
svědčícího pro probíhající ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitalisu
nebo diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné
skupině nemocných bylo užívání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem plicního edému, přestože
nebyl zjištěn žádný signifikantní rozdíl ve výskytu zhoršení srdečního selhání ve srovnání s placebem.

Užívání jako prevence infarktu myokardu

Randomizovaná dvojitě zaslepená studie morbidity a mortality (ALLHAT) byla navržena pro srovnání
novějších lékových terapií: amlodipinem v dávce 2,5–10 mg/d (blokátor kalciového kanálu) nebo
lisinoprilem v dávce 10–40 mg/d (ACE inhibitor) jako lékem první volby, s léčbou thiazidovým
diuretikem chlortalidonem 12,5–25 mg/d u pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí.

Celkem 33 357 hypertenzních pacientů ve věku 55 let nebo starších bylo randomizováno a sledováno
po průměrnou dobu 4,9 let. Pacienti měli nejméně jeden přidružený rizikový faktor ischemické
choroby srdeční a to včetně: předchozího infarktu myokardu nebo mozkové mrtvice (> 6 měsíců před
zařazením do studie) nebo zjištěné jiné aterosklerotické onemocnění (celkově 51,5 %), diabetes typu (36,1 %), hladina cholesterolu HDL-C < 35 mg/dL (11,6 %), elektrokardiogramem nebo
echokardiografem diagnostikována hypertrofie levé komory srdeční (20,9 %), kouření v době studie
(21.9%).

Primární cíl byl složený z fatální ICHS nebo nefatálního infarktu myokardu. V primárním cílovém
parametru nebyl žádný signifikantní rozdíl mezi terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou
na chlortalidonu: RR 0,98, 95% CI (0,90 – 1,07) p=0,65. Mezi sekundárními ukazateli, incidence
srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového parametru) byla signifikantně
vyšší ve skupině amlodipinu než ve skupině chlortalidonu (10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25 –
1,52] p<0,001). Avšak v mortalitě z jakékoliv příčiny nebyl žádný signifikantní rozdíl mezi terapií
založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlortalidonu. RR 0,96, 95 % CI [0,89 – 1,02] p=0,20.

Užívání u pediatrické populace (ve věku od 6 let)
Studie, která zahrnovala 268 dětí ve věku 6-17 let většinou se sekundární hypertenzí, porovnávající
dávku 2,5 mg a 5 mg amlodipinu s placebem prokázala, že obě dávky významně snižují systolický tlak
krve v porovnání s placebem. Rozdíl mezi oběma dávkami nebyl statisticky významný. Dlouhodobé
účinky amlodipinu na růst, pubertu a celkový vývoj nebyly studovány. Dlouhodobá účinnost terapie
amlodipinem k redukci kardiovaskulárních chorob v dětství a mortality v dospívání také nebyla dosud
stanovena.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce, distribuce, vazba na plazmatické proteiny
Po perorálním podání v terapeutických dávkách je amlodipin dobře vstřebán a maximální plazmatické
koncentrace je dosaženo mezi 6-12 hodinami po podání. Absolutní biologická dostupnost se odhaduje
mezi 64 a 80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie ukázaly, že přibližně 97,5 %
cirkulujícího amlodipinu se váže na plazmatické proteiny.

Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna příjmem potravy.

Biotransformace/eliminace:
Konečný plazmatický poločas vylučování je 35–50 hodin a odpovídá podání jedné denní dávky.
Amlodipin je metabolizován játry na neaktivní metabolity. 10 % substance a 60 % metabolitů je
vyloučeno močí.

Porucha funkce jater
Jsou dostupná jen velmi omezená klinická data ohledně užívání amlodipinu u pacientů s poruchou
funkce jater. Pacienti s jaterní nedostatečností mají sníženou clearance amlodipinu. Současně je delší
poločas vylučování a zvýšena AUC přibližně o 40–60 %.

Starší pacienti
Doba nezbytná pro dosažení maximálních plazmatických koncentrací amlodipinu u starších i mladších
pacientů je stejná. U starších pacientů clearance amlodipinu klesá a současně AUC a poločas
vylučování se zvyšuje. Podle očekávání se u této věkové skupiny pacientů s městnavým srdečním
selháním AUC a poločas vylučování zvýšil.


Pediatrická populace
Populační farmakokinetická studie byla provedena u 74 dětí s hypertenzí ve věku 1–17 let (s pacienty ve věku 6–12 let a 28 pacienty ve věku 13–17 let) užívajících amlodipin mezi 1,25 a 20 mg
podávaný buď jednou, nebo dvakrát denně. U dětí od 6 do 12 let a dospívajících ve věku 13–17 let
byla typická perorální clearance (CL/F) 22,5 a 27,4 l/hod u mužů a 16,4 a 21,3 l/hod u žen. Byla
pozorována velká variabilita v expozici mezi jednotlivci. Údaje vykazované u dětí do 6 let jsou
omezené.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie na krysách a myších ukázaly, že při dávkách přibližně 50krát větších než je
maximální doporučené dávkování pro člověka v mg/kg dochází ke zpoždění a prodloužení porodu a
sníženému přežití mláďat.

Poruchy fertility
U krys neměla léčba amlodipinem žádný vliv na jejich plodnost (u samců 64 dní a u samic 14 dní před
početím) a to v dávkách 10 mg/kg/denně (což je 8* násobně vyšší dávka, než je maximální
doporučená dávka pro člověka 10 mg/m2). V jiné studii na krysách byl samcům podáván amlodipin
besilát po dobu 30 dní v dávce srovnatelné s lidským dávkováním na mg/kg. Bylo pozorováno snížení
plazmatických hladin testosteronu a folikulo-stimulačního hormonu a stejně tak i snížení hustoty
spermií a počtu zralých spermatid a Sertoliho buněk.

Karcinogeneze, mutageneze
U krys a myší, kterým byl v průběhu dvou let ve stravě podáván amlodipin v množství pro dosažení
hladin denního dávkování 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/denně, nebyla prokázána žádná karcinogenita.
Nejvyšší dávky (pro myši podobná, pro krysy dvakrát* vyšší než je doporučené klinické dávkování na
10 mg/m2) byly blízko maximální tolerované dávky pro myši, ale ne pro krysy.

Studie mutagenity neprokázaly závislost na dávkování jak na úrovni genů tak ani na úrovni
chromosomů.

* na základě hmotnosti pacienta 50 kg.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

mikrokrystalická celulosa
dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého
sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
magnesium-stearát.

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

roky.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.


6.5. Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistr (bílý) nebo PVC/Al blistr (bílý), příbalový leták, krabička.
Obsah jednoho balení: 10, 28, 30, 90, 98 a 100 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37, Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

AGEN 5 mg: 83/376/01-C
AGEN 10 mg: 83/377/01-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 20. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 8.