Advagraf Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Bylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém zažívacím traktu. Celkově
je takrolimus rychle absorbován. Advagraf je forma takrolimu s prodlouženým uvolňováním;
vyznačuje se tedy prodlouženým perorálním absorpčním profilem s průměrným časem k dosažení
maximální plazmatické koncentrace Absorpce je variabilní a průměrná perorální biologická dostupnost takrolimu PrografPerorální biologická dostupnost přípravku Advagraf se snižuje, pokud je podán po jídle. Jak rychlost,
tak rozsah absorpce přípravku Advagraf se snižuje, je-li přípravek podáván s jídlem.
Žluč neovlivňuje absorpci takrolimu; léčbu přípravkem Advagraf lze tedy zahájit perorálně.
U přípravku Advagraf existuje těsná korelace mezi AUC a minimálními hladinami v rovnovážném
stavu v plné krvi. Monitorování minimálních hladin v rovnovážném stavu v plné krvi je proto
vhodným způsobem pro odhad systémové expozice.
Distribuce
Distribuce takrolimu po intravenózním podání má u člověka bifázický průběh. V systémovém oběhu
se takrolimus silně váže na erytrocyty, což má za následek distribuční poměr koncentrací mezi plnou
krví a plazmou 20:1. V plazmě se takrolimus silně váže na sérový albumin a α-1-kyselý glykoprotein.
Takrolimus je v těle do velké míry distribuován. Distribuční objem v rovnovážném stavu odvozený
od plazmatické koncentrace je přibližně 1300 l v plné krvi je průměrně 47,6 l.
Metabolismus
Takrolimus je z velké části metabolizován v játrech, primárně cytochromem P450-3A4 cytochromem P450-3A5 stěně. Bylo identifikováno několik metabolitů. Pouze u jednoho z nich byla in vitro prokázána
imunosupresivní aktivita podobná takrolimu. Ostatní metabolity vykazovaly pouze malou nebo žádnou
imunosupresivní aktivitu. V systémovém oběhu byl nalezen pouze jeden z neaktivních metabolitů
v nízkých koncentracích. Metabolity tedy nepřispívají k farmakologické aktivitě takrolimu.
Eliminace
Takrolimus je látka s nízkou clearance. U zdravých dobrovolníků byla celková tělesná clearance
stanovená z plné krve v průměru 2,25 l/hod. U dospělých pacientů po transplantaci jater, ledvin a srdce
byla naměřena clearance 4,1 l/hod., 6,7 l/hod. a 3,9 l/hod. podle uvedeného pořadí. Předpokládá se, že
takové faktory jako nízký hematokrit a nízká hladina bílkovin, které mají za následek zvýšení podílu
nevázané frakce takrolimu, nebo zvýšení metabolismu indukované kortikosteroidy mohou být
odpovědné za vyšší clearance pozorované u příjemců transplantátů.
Poločas takrolimu je dlouhý a variabilní. U zdravých jedinců je průměrný poločas stanovený v plné
krvi přibližně 43 hodin.
Po intravenózním i perorálním podání takrolimu značeného 14C se většina radioaktivity eliminovala
stolicí. Přibližně 2 % se vyloučila močí. Méně než 1 % nezměněného takrolimu bylo detekováno
v moči a stolici, což ukazuje, že takrolimus je takřka úplně metabolizován před eliminací a že žluč má
zásadní roli v procesu eliminace.