Advagraf Dávkování a způsob podání

Advagraf je perorální forma takrolimu určená k podávání jednou denně. Léčba přípravkem Advagraf
vyžaduje pečlivé sledování personálem, který je přiměřeně kvalifikován a vybaven. Předepisovat tento
léčivý přípravek a provádět změny imunosupresivní léčby může pouze lékař, který má zkušenosti
s imunosupresivní léčbou a péčí o pacienty po transplantaci.

Různé perorální formy takrolimu nemají být zaměňovány bez klinického dohledu. Náhodná,
nezamýšlená nebo nekontrolovaná záměna různých perorálních forem takrolimu s odlišnými
distribučními charakteristikami je nebezpečná. Může vést k rejekci štěpu nebo zvýšenému výskytu
nežádoucích účinků, včetně nedostatečné nebo nadměrné imunosuprese, v důsledku klinicky
významných rozdílů v systémové expozici takrolimu. Pacienti mají být léčeni vždy jednou formou
takrolimu s odpovídajícím denním režimem dávkování. Změny formy nebo režimu dávkování lze
provádět pouze pod přímým dohledem odborníka na transplantologii na jakoukoli jinou formu je nutno monitorovat terapeutické hladiny a provést úpravu dávky tak, aby se
systémová expozice takrolimu udržovala na stále stejné úrovni.
Dávkování
Doporučené počáteční dávky, které jsou uvedeny dále, jsou myšleny pouze jako návod. V počátečním
pooperačním období je přípravek Advagraf běžně podáván v kombinaci s jinými imunosupresivy.
Dávky se mohou lišit v závislosti na zvoleném imunosupresivním režimu. Dávkování léčivého
přípravku Advagraf musí být založeno primárně na individuálním klinickém zhodnocení rejekce a
tolerability každého pacienta, doplněném sledováním hladiny takrolimu v krvi „Sledování terapeutických hladin“změnu imunosupresivního režimu.

U pacientů po transplantaci ledvin nebo jater de novo byla 1. den AUC0-24 takrolimu při shodných
dávkách u přípravku Advagraf o 30 % resp. 50 % nižší než u tobolek s okamžitým uvolňováním
u pacientů po transplantaci ledvin i jater u obou forem podobná. Během prvních dvou týdnů po
transplantaci se u přípravku Advagraf doporučuje pečlivé a pravidelné monitorování minimálních
hladin takrolimu, aby se zajistila adekvátní expozice léku v časném potransplantačním období.
Vzhledem k tomu, že takrolimus je látka s nízkou clearance, může u přípravku Advagraf trvat několik
dní, než se po úpravě režimu dávkování dosáhne ustáleného stavu.

Aby se zabránilo rejekci transplantovaného štěpu, musí být imunosupresivní léčba dlouhodobá a nelze
tedy stanovit maximální délku perorálního podávání.

Profylaxe rejekce transplantátu ledviny
Léčba přípravkem Advagraf by měla začít dávkou 0,20-0,30 mg/kg/den podanou v jedné dávce ráno.
Léčba má začít do 24 hodin po ukončení chirurgického zákroku.
V potransplantačním období se dávky přípravku Advagraf obvykle snižují. V některých případech je
možné vysadit současnou imunosupresivní léčbu a přejít na monoterapii přípravkem Advagraf.
Potransplantační změny stavu pacienta mohou změnit farmakokinetiku takrolimu a mohou vyžadovat
další přizpůsobení dávky.

Profylaxe rejekce transplantátu jater
Léčbu přípravkem Advagraf je třeba začít dávkou 0,10-0,20 mg/kg/den podanou v jedné dávce ráno.
Podávání by mělo začít přibližně 12-18 hodin po skončení operace.
V potransplantačním období se dávky přípravku Advagraf obvykle snižují. V některých případech je
možné vysadit současnou imunosupresivní léčbu a přejít na monoterapii přípravkem Advagraf.
Potransplantační zlepšení stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat
další přizpůsobení dávky.

Konverze pacientů léčených přípravkem Prograf na Advagraf
U pacientů příjemců alotransplantátu, kteří jsou na udržovací terapii přípravkem Prograf tobolky
podávaným dvakrát denně a vyžadují převod na Advagraf jednou denně, by měl být tento převod
proveden v poměru 1:1
U stabilizovaných pacientů převáděných z přípravku Prograf tobolky Advagraf Advagraf systémová expozice takrolimu Vztah mezi minimálními hladinami takrolimu Advagraf podobné jako u přípravku Prograf. Při konverzi z přípravku Prograf tobolky na Advagraf by
měly být minimální hladiny takrolimu měřeny před konverzí a během 2 týdnů po konverzi. Po
konverzi je třeba monitorovat minimální hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby provést úpravu
dávky tak, aby se udržela podobná systémová expozice. Dávky je třeba upravovat tak, aby se zajistila
podobná úroveň systémové expozice.

Konverze z cyklosporinu na takrolimus
Pacientům převáděným z terapie založené na cyklosporinu na terapii založenou na takrolimu je nutné
věnovat pozornost nedoporučuje. Terapie přípravkem Advagraf má být zahájena s ohledem na koncentraci cyklosporinu
v krvi a po zvážení klinického stavu pacienta. V případě zvýšených hladin cyklosporinu v krvi je
vhodné odložit podávání takrolimu. V praxi byla terapie takrolimem zahajována 12-24 hodin po
ukončení léčby cyklosporinem. Po změně terapie je třeba pokračovat ve sledování hladiny
cyklosporinu v krvi, protože může být ovlivněna jeho clearance.

Léčba rejekce alogenního štěpu
Mezi opatření používaná ke zvládnutí epizod rejekce patří zvýšení dávky takrolimu, doplňková léčba
kortikosteroidy nebo krátkodobé podávání monoklonálních nebo polyklonálních protilátek. Pokud se
objeví známky toxicity, jako je výskyt závažných nežádoucích účinků dávku přípravku Advagraf snížit.

Léčba rejekce alogenního štěpu po transplantaci ledvin nebo jater
Konverze z jiných imunosupresiv na Advagraf podávaný jednou denně by měla být zahájena počáteční
perorální dávkou doporučovanou u transplantace ledvin, resp. jater pro profylaxi rejekce transplantátu.

Léčba rejekce alogenního štěpu po transplantaci srdce
Dospělým pacientům převáděným na Advagraf by měla být podávána počáteční perorální dávka
0,15 mg/kg/den jednou denně, a to ráno.

Léčba rejekce alogenního štěpu po jiných typech transplantací
Ačkoliv nejsou s přípravkem Advagraf žádné klinické zkušenosti u pacientů po transplantaci plic,
pankreatu a střeva, Prograf byl u pacientů po transplantaci plic používán v počáteční perorální dávce
0,10 - 0,15 mg/kg/den, u pacientů po transplantaci pankreatu v počáteční perorální dávce
0,2 mg/kg/den a u pacientů po transplantaci střeva v počáteční perorální dávce 0,3 mg/kg/den.

Sledování terapeutických hladin
Dávkování musí být primárně založeno na klinickém odhadu rejekce a tolerance u každého
jednotlivého pacienta; pomocným vodítkem jsou výsledky monitorování minimálních hladin takrolimu
v krvi.

Pro optimalizaci dávky je dostupných několik imunologických metod stanovení koncentrace takrolimu
v krvi. Porovnání koncentrací uveřejněných v literatuře je nutné aplikovat na konkrétní klinické
případy opatrně a v souvislosti s použitou metodou. V současné klinické praxi jsou hladiny v plné krvi
sledovány pomocí imunologických metod. Vztah mezi minimálními hladinami takrolimu systémovou expozicí
V potransplantačním období by měly být sledovány minimální hladiny takrolimu v krvi. Stanovení
minimální hladiny takrolimu v krvi se má provádět 24 hodin po podání přípravku Advagraf, tedy těsně
před podáním další dávky. Doporučuje se časté monitorování minimálních hladin takrolimu během
prvních dvou týdnů po transplantaci a další periodické monitorování v udržovací fázi léčby. Minimální
hladiny takrolimu je třeba rovněž pečlivě monitorovat po konverzi z přípravku Prograf na Advagraf,
při změnách dávky, změně imunosupresivního režimu a současném podávání látek, které mohou
ovlivnit koncentraci takrolimu v krvi je dána klinickou potřebou. Vzhledem k tomu, že takrolimus je látka s nízkou clearance, může trvat
několik dní, než se po úpravě režimu dávkování dosáhne cíleného ustáleného stavu.

Údaje z klinických studií naznačují, že většina pacientů může být úspěšně léčena, jestliže se minimální
hladina takrolimu v rovnovážném stavu v krvi udržuje pod hodnotou 20 ng/ml. Při interpretaci hladin
v plné krvi je nutné zvažovat klinický stav pacienta. V klinické praxi byly minimální hladiny
takrolimu v rovnovážném stavu v plné krvi v raném potransplantačním období obvykle v rozsahu 20 ng/ml u pacientů po transplantaci jater a 10-20 ng/ml u pacientů po transplantaci ledvin a srdce.
Potom, v průběhu udržovací léčby, byly krevní hladiny u pacientů po transplantaci jater, ledvin i srdce
obvykle v rozmezí 5-15 ng/ml.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné snížení dávky, aby se udržely minimální
krevní hladiny v rovnovážném stavu v doporučeném cílovém rozmezí.

Porucha funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že farmakokinetika takrolimu není ovlivněna funkcí ledvin není třeba dávku upravovat. Avšak vzhledem k nefrotoxickému potenciálu takrolimu se
doporučuje pečlivé sledování renálních funkcí clearance kreatininu a sledování vylučování moči
Rasa
Ve srovnání s bělochy mohou černošští pacienti vyžadovat k dosažení podobných minimálních
hladin vyšší dávky takrolimu.

Pohlaví
Nebyly doloženy žádné rozdíly mezi muži a ženami v dávkách potřebných k dosažení
podobných minimálních koncentrací v rovnovážném stavu.

Starší pacienti
Z doposud získaných poznatků nevyplývá, že by se dávkování takrolimu u starších pacientů mělo
upravovat.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Advagraf u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena.
V současnosti jsou dostupné pouze omezené údaje a na jejich základě nelze učinit žádná doporučení
ohledně dávkování.
Způsob podání
Advagraf je perorální forma takrolimu podávaná jednou denně. Doporučuje se podávat perorální denní
dávku přípravku Advagraf v jedné ranní dávce. Tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním přípravku
Advagraf je třeba užít ihned po vyjmutí z blistru. Pacienty je třeba upozornit, aby nepolykali
vysoušedlo. Tobolky by měly být spolknuty celé s tekutinou Obecně by se měl Advagraf užívat nalačno nebo alespoň 1 hodinu před nebo 2 – 3 hodiny po jídle, aby
se tak dosáhlo maximální absorpce měl by dávku užít co nejdříve během téhož dne. Neměl by užít dvojnásobnou dávku příští ráno.

U pacientů, kteří nemohou v období těsně po transplantaci užívat perorální formu, lze terapii
takrolimem zahájit intravenózně infuzní roztokperorální formu.