Adenuric Bezpečnost (v těhotenství)

Popis vybraných nežádoucích účinků
Po uvedení přípravku na trh se vzácně objevily závažné hypersenzitivní reakce na febuxostat, včetně
Stevens-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a anafylaktických reakcí/šoku. Stevens-
Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza jsou charakterizovány progresivní kožní vyrážkou
spojenou s puchýři nebo slizničními lézemi a podrážděním očí. Hypersenzitivní reakce na febuxostat mohou
být spojené s následujícími příznaky: kožní reakce charakterizované infiltrovanou makulopapulární erupcí,
generalizovanou nebo exfoliativní vyrážkou, ale také kožními lézemi, otokem obličeje, horečkou,
hematologickými abnormalitami jako trombocytopenie a eozinofilie a poškozením jednoho nebo více orgánů

Brzy po začátku léčby a během prvních měsíců byly často pozorovány dnavé záchvaty. Poté se v závislosti
na čase frekvence dnavých záchvatů snižuje. Doporučuje se profylaxe dnavých záchvatů
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v
Dodatku V*.

4.9 Předávkování

Pacienti s předávkováním by měli být léčeni pomocí symptomatické a podpůrné léčby.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Přípravky pro léčbu dny, přípravky inhibující tvorbu kyseliny močové, ATC
kód: M04AA
Mechanismus účinku

Kyselina močová je cílový produkt metabolismu purinů u člověka a vytváří se v kaskádě hypoxanthin →
xanthin → kyselina močová. Oba kroky ve výše uvedených transformacích jsou katalyzovány
xanthinoxidázou snížení urikémie, prostřednictvím selektivní inhibice XO. Febuxostat je silný, non-purinový selektivní
inhibitor XO silně inhibuje jak oxidované tak redukované formy XO. Při terapeutických koncentracích febuxostat
neinhibuje další enzymy účastnící se metabolismu purinů a pyrimidinů, jako jsou guanindeamináza,
hypoxanthin guaninfosforibosyltransferáza, orotát fosforibosyltransferáza, orotidin monofosfátdekarboxyláza
nebo purin nukleosidfosforyláza.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost přípravku ADENURIC byla prokázána ve třech pivotních studiích fáze 3 a FACT a další studie CONFIRMS popsané nížednou. V každé pivotní studii fáze 3 prokázal ADENURIC lepší schopnost snižovat a udržovat urikémii ve
srovnání s alopurinolem. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studiích APEX a FACT byl podíl
pacientů, jejichž urikémie za poslední tři měsíce byly nižší než 6,0 mg/dl fáze 3 – CONFIRMS, jejíž výsledky byly k dispozici po prvním vydání rozhodnutí o registraci přípravku
ADENURIC, byl primárním cílovým parametrem z hlediska účinnosti podíl pacientů, kteří měli při
závěrečné návštěvě urikémii < 6,0 mg/dl. Do těchto studií nebyli zařazeni pacienti s orgánovou transplantací

Studie APEX: Alopurinolem a placebem kontrolovaná studie účinnosti febuxostatu randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, 28týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno 1 pacientů: placebo u pacientů s výchozí hladinou kreatininu v séru ≤ 1,5 mg/dl nebo 100 mg jednou denně [n=10] u pacientů
s výchozí hladinou kreatininu v séru > 1,5 mg/dl a ≤ 2,0 mg/dlpoužito 240 mg febuxostatu
Studie APEX ukázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen přípravku ADENURIC
80 mg jednou denně a 120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanými dávkami
alopurinolu 300 mg a obrázek 1
Studie FACT: Alopurinolem kontrolovaná studie s febuxostatem zaslepená, multicentrická, 52týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno 760 pacientů: ADENURIC
80 mg jednou denně denně
Studie FACT prokázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen přípravku ADENURIC
80 mg a 120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanou dávkou alopurinolu 300 mg
ve snížení a udržení urikémie pod 6 mg/dl
Tabulka 2 shrnuje výsledky primárních cílových parametrů účinnosti:

Tabulka Podíl pacientů s urikémií < 6,0 mg/dl Poslední tři měsíční návštěvy

Studie
ADENURIC
80 mg jednou
denně 
䅄䔀乕刀ᄁAlopurinol 
APEX  
48 ─ ⨀  
㘵 ─ ⨀Ⰰ‣ 
FACT  
㔳 ─⨀  
㘲 ─⨀  
Kombinované
㔱 ─⨀ 
㘳 ─⨀Ⰰ‣ 
300 jednou mg denně * p < 0,001 vs. alopurinol, # p < 0,001 vs. 80 mg

Schopnost přípravku ADENURIC snižovat urikémii byla rychlá a trvalá. Snížení urikémie pod 6,0 mg/dl
v průběhu času pro každou léčebnou skupinu ze dvou pivotních studií fáze 3 jsou uvedeny na obrázku 1.

Obrázek 1 Průměrné urikémie v kombinovaných pivotních studiích fáze BL246 812 16 202428 32 3640 44 Průměrná (
±SEMADENURIC 80 mg
Alopurinol
Placebo
ADENURIC 120 mg
ADENURIC 240 mg


Pozn.: 509 pacientů užívalo alopurinol v dávce 300 mg jednou denně; 10 pacientů s hladinou kreatininu
v séru > 1,5 a ≤ 2,0 mg/dl dostávalo dávku 100 mg jednou denně 240 mg febuxostatu bylo použito pro hodnocení bezpečnosti febuxostatu ve dvojnásobné dávce než je
doporučená nejvyšší dávka.

Studie CONFIRMS: Studie CONFIRMS byla randomizovaná kontrolovaná 26týdenní studie fáze 3, která
byla provedena za účelem zhodnocení bezpečnosti a účinnosti 40 mg a 80 mg febuxostatu v porovnání
s 300 mg nebo 200 mg alopurinolem u pacientů s dnou a hyperurikémií. Dva tisíce dvě stě šedesát devět
ADENURIC 80 mg podávaný jednou denně Podíl pacientů, kteří při závěrečné návštěvě měli urikémii < 6,0 mg/dl febuxostatu, 67 % u 80 mg febuxostatu a 42 % u 300/200 mg alopurinolu.

Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s poruchou funkce ledvin
Studie APEX hodnotila účinnost u 40 pacientů s poruchou funkce ledvin v séru vyšší než 1,5 mg/dl a ≤ 2,0 mg/dldo alopurinolu, byla dávka ukončena na 100 mg jednou denně. ADENURIC dosáhl primárního cílového
parametru účinnosti u 44 % denněplaceba.

Nevyskytly se žádné klinicky významné rozdíly v procentu snížení urikémie u zdravých subjektů bez ohledu
na jejich renální funkci dysfunkcí
Ve studii CONFIRMS byla prospektivně definována analýza pacientů se dnou a poruchou funkce ledvin,
která ukázala, že u pacientů se dnou a mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin pacientů
Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s urikémií ≥ 10 mg/dl
Asi 40 % pacientů dosáhl ADENURIC primárního cílového parametru účinnosti u 41 % srovnání s 9 % ve skupině alopurinolu v dávce 300 mg/100 mg jednou denně a 0 % ve skupině placeba.

Ve studii CONFIRMS byl podíl pacientů s výchozí urikémií ≥ 10 mg/dl, kteří dosáhli primárního cílového
parametru z hlediska účinnosti léčených febuxostatem 40 mg podávaným jednou denně, 49 % podávaného jednou denně a 31 %
Klinické výsledky: podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu
Studie APEX: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl subjektů
300 mg klesal. Mezi 8. a 28. týdnem dostávalo léčbu dnavých záchvatů 46 až 55 % subjektů. Během posledních
týdnů studie 14 %
Studie FACT: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl subjektů
skupině léčené alopurinolem 300 mg poté postupně s časem klesal Během posledních 4 týdnů studie 80 mg, 120 mg
Podíl subjektů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu které dosáhly průměrné urikémie po výchozím stavu nižší než 6,0 mg/dl, 5,0 mg/dl nebo 4,0 mg/dl ve
srovnání se skupinou, která dosáhla průměrné urikémie po výchozím stavu ≥ 6,0 mg/dl během posledních
32 týdnů léčebné fáze
V průběhu studie CONFIRMS činil procentuální podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavých záchvatů až