Activelle Pro děti, pediatrická populace

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Activelle 1 mg/0,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje:

Estradiolum 1 mg (jako estradiolum hemihydricum) a norethisteroni acetas 0,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Bílé potahované, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 6 mm. Na jedné straně tablet je vyraženo NOVO
288 a na druhé straně býk Apis.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hormonální substituční terapie (HST) symptomů nedostatku estrogenů u žen po menopauze, více než
rok od poslední menstruace.

Pro prevenci osteoporózy u žen po menopauze s vysokým rizikem budoucích fraktur, které netolerují
nebo mají kontraindikovánu léčbu jinými léčivými přípravky určenými pro prevenci osteoporózy.

Zkušenosti s léčbou žen starších 65 let jsou omezené.

4.2 Dávkování a způsob podání

Activelle je přípravek pro kontinuální kombinovanou HST určený pro ženy s intaktní dělohou.

Perorálně se užívá jedna tableta denně bez přerušení, nejlépe ve stejnou denní dobu.

Pro zahájení léčby postmenopauzálních symptomů a během ní má být použita nejnižší možná účinná
dávka po co možná nejkratší dobu (viz také bod 4.4).

Jestliže po 3 měsících léčby nedochází ke zlepšení symptomů, je možné přejít na kombinovaný
přípravek obsahující vyšší dávku.

U žen s amenoreou, které hormonální substituční terapii neužívají, nebo u žen převáděných z jiného
kontinuálního kombinovaného přípravku HST lze začít s léčbou přípravkem Activelle kterýkoli den. U

žen převáděných z režimu sekvenční HST, má léčba začít, jakmile skončí krvácení způsobené
vysazením léčby.

Zapomene-li pacientka užít tabletu, má ji užít co nejdříve, jak je to možné v průběhu následujících
12 hodin. Pokud uplynulo více než 12 hodin, nepoužitá tableta má být znehodnocena. Opomenutí dávky
může zvýšit pravděpodobnost výskytu krvácení a špinění.

4.3 Kontraindikace

– Známá, v anamnéze uváděná nebo suspektní rakovina prsu.
– Známé, v anamnéze uváděné nebo suspektní, estrogenně podmíněné maligní tumory (např.
rakovina endometria)
– Nediagnostikované krvácení z genitálií
– Neléčená hyperplazie endometria
– Dřívější nebo současná venózní tromboembolie (trombóza hlubokých žil, plicní embolie)
– Známé trombofilní poruchy (např. nedostatek proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu (viz bod
4.4))
– Aktivní nebo dříve proběhlé arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris,
infarkt myokardu)
– Akutní onemocnění jater nebo v anamnéze uváděné onemocnění jater, pokud se jaterní testy
nevrátily k normálu
– Známá hypersensitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku
– Porfyrie

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Léčba hormonální substituční terapií by měla být zahájena pouze pokud postmenopauzální symptomy
nepříznivě ovlivňují kvalitu života. V každém případě má být minimálně jednou ročně provedeno
pečlivé posouzení rizik a přínosů a podávání přípravků HST má pokračovat, jen pokud přínos převažuje
nad riziky.

Důkazy týkající se rizika spojeného s léčbou předčasné menopauzy pomocí hormonální substituční
terapie jsou omezené. Avšak vzhledem k nízké míře absolutního rizika u mladších žen může být poměr
přínosů a rizika u těchto žen příznivější než u starších žen.

Lékařské vyšetření/kontrolní vyšetření

Před zahájením nebo obnovením hormonální substituční terapie je třeba zjistit kompletní osobní a
rodinnou anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) by mělo vzít v úvahu zjištěné
údaje, kontraindikace použití tohoto přípravku a upozornění. Doporučují se pravidelné prohlídky během
léčby, jejichž četnost a charakter je pro jednotlivé pacienty individuální. Ženy je nutno seznámit s tím,
jaké změny prsů mají oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže „Rakovina prsu“). Vyšetření,
včetně příslušných zobrazovacích metod jako například mamografie, mají být prováděna v souladu se
současnou běžnou screeningovou praxí a modifikována na základě individuálních klinických potřeb
pacientky.

Stavy vyžadující dohled

Je-li pacientka postižena dále uvedenými stavy, nebo jestliže se u ní takové stavy vyskytly již dříve
a/nebo se zhoršily během těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě, má být pod přísným
dohledem. Je nutné vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby přípravkem Activelle projevit
znovu nebo se mohou zhoršit. Jedná se především o následující stavy:

– leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza
– rizikové faktory pro tromboembolické poruchy (viz dále)

– rizikové faktory nádorů podmíněných estrogeny, např. dědičnost rakoviny prsu 1. stupně
– hypertenze
– jaterní poruchy (např. adenom jater)
– diabetes mellitus s poškozením cév/bez poškození cév
– cholelitiáza
– migréna nebo (těžké) bolesti hlavy
– systémový lupus erythematosus
– v anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz dále)
– epilepsie
– astma
– otoskleróza

Důvody okamžitého vysazení léčby

Léčbu je třeba vysadit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů:

– žloutenka nebo zhoršení funkce jater
– výrazné zvýšení krevního tlaku
– nový výskyt bolestí hlavy typu migrén
– těhotenství

Hyperplazie endometria a rakovina

U žen, jimž nebyla odstraněna děloha, se riziko hyperplazie a rakoviny endometria zvyšuje, jsou-li po
delší dobu podávány samotné estrogeny. Hlášené zvýšení rizika rakoviny endometria u pacientek
užívajících samotné estrogeny je 2 až 12násobně vyšší ve srovnání s ženami, které HST neužívají, a to
v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může zvýšené riziko
přetrvávat po dobu více než deseti let.

Cyklické přidání progestagenu po dobu nejméně 12 dní v měsíci/28denní cyklus nebo kontinuální
kombinovaná estrogen-progestagenová léčba u žen, jimž nebyla odstraněna děloha, zabraňují tomuto
nadměrnému riziku spojenému s hormonální substituční léčbou samotným estrogenem.

V prvních měsících léčby může docházet ke krvácení a špinění. Pokud krvácení nebo špinění trvá déle
než jen několik prvních měsíců léčby, projeví se po určité době léčby nebo pokračuje i po vysazení
léčby, je třeba zjistit jeho důvod. Vyšetření může zahrnovat i endometriální biopsii, aby byla vyloučena
endometriální maligní neoplazie.

Rakovina prsu

Všeobecné důkazy prokazují zvýšené riziko rakoviny prsu u žen, které užívají kombinovanou estrogen-
progestagenovou HST a nebo hormonální substituční léčbu samotným estrogenem. Toto riziko je závislé
na délce léčby HST.

Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie Women ́s Health Initiative (WHI) a metaanalýza
prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko rakoviny prsu u žen užívajících
kombinovanou estrogen-progestagenovou HST. Toto riziko se projevuje po přibližně 3 (1-4) letech
léčby (viz bod 4.8).

Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá a
doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HST. Pokud byla
HST užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.

Přípravky HST, zvláště přípravky kombinované estrogen-progestagenové léčby zvyšovaly denzitu
mamografických nálezů, což může nepříznivě ovlivnit radiologické stanovení rakoviny prsu.

Rakovina vaječníků

Rakovina vaječníků je mnohem vzácnější než rakovina prsu.
Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko rakoviny vaječníků
u žen, které užívají HST obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen. Toto riziko
se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje.

Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HST může být spojeno
s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Venózní tromboembolie

Hormonální substituční terapie je spojena s 1,3 až 3krát vyšším rizikem vzniku venózní tromboembolie
jako je hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie. Pravděpodobnost výskytu takových případů je vyšší
v prvním roce podávání HST než později (viz bod 4.8).

Pacientky, u nichž jsou známy trombofilní stavy, jsou vystaveny zvýšenému riziku venózní
tromboembolie a hormonální substituční terapie může uvedené riziko zvyšovat. U těchto pacientek je
proto HST kontraindikována (viz bod 4.3).

Obecně uznávanými rizikovými faktory venózní tromboembolie jsou užívání estrogenů, vyšší věk,
velký chirurgický zákrok, dlouhodobá imobilizace, obezita (index tělesné hmotnosti > 30 kg/m2),
těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematosus (SLE) a rakovina. O možné úloze výskytu
křečových žil při venózní tromboembolii nepanuje jednotný názor.

Stejně jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit profylaktická opatření zabraňující vzniku
pooperační venózní tromboembolie. Jestliže po plánovaném chirurgickém zákroku následuje
dlouhodobá imobilizace, je doporučeno dočasné vysazení hormonální substituční terapie, a to 4 až
týdnů před operací. Léčbu HST není vhodné znovu nasadit, dokud není pacientka zcela pohyblivá.

Ženám, které v osobní anamnéze venózní tromboembolii nemají, avšak trombóza se vyskytla v mladším
věku u jejich příbuzných prvního stupně, je možno nabídnout screening. Je však nutno pečlivě zvážit
omezení screeningu, protože jím mohou být identifikovány pouze některé trombofilní defekty.

Je-li identifikován trombofilní defekt, kdy je vyloučena trombóza u členů rodiny, nebo pokud je tento
defekt závažný (např. nedostatek antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C či se jedná o kombinaci
defektů), je HST kontraindikována.

Ženy, jimž je již podávána chronická antikoagulační léčba, vyžadují pečlivé zvážení poměru přínosu a
rizika při používání HST.

Vznikne-li venózní tromboembolie po zahájení léčby, je třeba léčbu přerušit. Pacientky je nutné
informovat, aby se okamžitě obrátily na svého lékaře v případě, že si povšimnou možného příznaku
tromboembolického onemocnění (např. bolestivý otok nohy, náhlá bolest na prsou, dýchavičnost).

Choroba věnčitých tepen (CAD)

Z randomizovaných kontrolovaných studií nevyplývá důkaz o ochraně proti infarktu myokardu u žen
s existující CAD či bez ní, jež užívaly kombinovanou estrogen-progestagenovou léčbu či léčbu
samotnými estrogenovými přípravky.

Relativní riziko CAD během užívání kombinované estrogen-progestagenové HST je lehce zvýšeno.
Vzhledem k tomu, že absolutní výchozí riziko CAD je silně závislé na věku, je počet dodatečných

případů CAD, které jsou důsledkem estrogen-progestagenové léčby, u zdravých žen blížících se
menopauze velmi nízký, avšak bude se zvyšovat s přibývajícím věkem.

Ischemická mozková příhoda

Kombinovaná estrogen-progestagenová léčba i léčba samotnými estrogeny je spojena s až 1,5násobným
zvýšením rizika ischemické cévní mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem či s dobou,
která uplynula od menopauzy. Avšak vzhledem k tomu, že výchozí riziko cévní mozkové příhody je
silně závislé na věku, bude se celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HST zvyšovat
s věkem (viz bod 4.8).

Další stavy
Estrogeny mohou způsobit retenci tekutin, a proto pacientky se srdeční nebo ledvinovou dysfunkcí mají
být pečlivě sledovány.

Ženy, u nichž byla zaznamenána předchozí hypertriglyceridemie, mají být během estrogenové nebo
hormonální substituční terapie pečlivě sledovány, protože při aplikaci estrogenové terapie byly u
takových pacientek zaznamenány vzácné případy výrazného zvýšení triglyceridů v plazmě, které vedly
k pankreatitidě.

Estrogeny zvyšují hladinu globulinu vázajícího hormony štítné žlázy (TBG), což má za následek zvýšení
celkového objemu tyroidních hormonů v krevním oběhu, který je měřen jako jód vázaný na bílkoviny
(PBI), hladin T4 (podle imunologického testu pomocí radioaktivní látky nebo v koloně) nebo hladin T(podle imunologického testu pomocí radioaktivní látky). Vazebný poměr T3 je nižší, neboť odráží
zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a T3 zůstávají nezměněné. Může být zvýšena hladina
dalších vazebných bílkovin v séru, tj. globulinu vážícího kortikoidní hormony (CBG), globulinu
vážícího pohlavní hormony, což vede ke zvýšení hladiny kortikosteroidů, resp. pohlavních hormonů
v krevním oběhu. Koncentrace volných nebo biologicky aktivních hormonů zůstávají beze změny.
Hladina dalších plazmatických bílkovin může být zvýšena (substrát angiotensinogen/renin, alfa-I-
antitrypsin a ceruloplasmin).

Užívání HST nezlepšuje kognitivní funkce. Existuje však určitý důkaz o zvyšujícím se riziku
pravděpodobné demence u žen, které začaly s léčbou kontinuálními kombinovanými přípravky či pouze
estrogenovými přípravky po 65. roku života.

Přípravek Activelle obsahuje monohydrát laktózy. Pacientky mající problémy se vzácnou dědičnou
intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí by neměly
tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při souběžném podávání látek, o nichž je známo, že indukují aktivitu enzymů metabolizujících léky,
konkrétně cytochromu P450, jako jsou antikonvulziva (např. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) a
přípravky zabraňující vzniku infekce (např. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz), může dojít ke
zvýšení metabolismu estrogenů a progestagenů.

Ritonavir, telaprevir a nelfinavir, i když je o nich známo, že působí jako silné inhibitory, naopak vykazují
indukující vlastnosti, jsou-li užívány zároveň se steroidními hormony. Bylinné přípravky obsahující
třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou indukovat metabolismus estrogenů a
progestagenů.

Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a progestagenů vést ke sníženému účinku a změnám
profilu děložního krvácení.

Léky, jež inhibují aktivitu jaterních mikrosomálních enzymů metabolizujících léky, např. ketokonazol,
mohou zvyšovat hladinu léčivých látek přípravku Activelle v krvi.

Současné podávání cyklosporinu a přípravku Activelle může způsobit zvýšení hladin cyklosporinu,
kreatininu a transamináz v krvi v důsledku sníženého metabolizmu cyklosporinu v játrech.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Activelle není během těhotenství indikován.

Dojde-li během užívání přípravku Activelle k otěhotnění, má být léčba okamžitě přerušena.
S ohledem na klinická data, údaje o omezeném počtu těhotenství, při nichž došlo k expozici plodu,
dokládají nepříznivé účinky norethisteronu na plod. Při podávání vyšších dávek přípravků perorální
antikoncepce a hormonální substituční terapie, než je běžné, byla zjištěna maskulinizace plodů ženského
pohlaví.

Výsledky většiny epidemiologických studií, které souvisejí s neúmyslnou expozicí plodů kombinací
estrogenů a progestagenů, nenaznačují teratogenní ani fetotoxický účinek.

Kojení

Přípravek Activelle není během kojení indikován.

Fertilita

Nejsou dostupné žádné údaje.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Activelle nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Klinické zkušenosti

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích přípravku Activelle byly vaginální
krvácení a bolest/citlivost prsů, jež byly zjištěny přibližně u 10 % až 20 % pacientek. Vaginální krvácení
se obvykle projevilo v počátečních měsících léčby. Bolest prsů obvykle po několika měsících léčby
zmizela. Všechny nežádoucí účinky zjištěné v randomizovaných klinických studiích, kdy byl ve skupině
pacientek, jimž byl podáván přípravek Activelle, ve srovnání se skupinou užívající placebo zjištěn jejich
vyšší výskyt a kde může celkový závěr pravděpodobně souviset s léčbou, jsou uvedeny v následující
tabulce.

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté
≥ ㄀巾　
Časté
≥ ㄀一㄰　㬀!! ㄀巾　
Méně časté
≥ ㄯㄠ〰〻㰀ㄯ㄰　

Vzácné
≥ ㄯ㄰‰〰㬀
㰱一㄀　〰
Infekce a
infestace
Genitální
kandidóza nebo
vaginitida, rovněž
viz „Poruchy
reprodukčního
systému a prsu“

Poruchy
imunitního
systému
Přecitlivělost, viz
rovněž „Poruchy
kůže a podkožní
tkáně錀

Poruchy
metabolismu a
výživy

Retence tekutin,
viz „Celkové
poruchy a reakce v
místě aplikace錀

Psychiatrické
poruchy
Deprese nebo
zhorení deprese
Nervozita
Poruchy nervového
systému
Bolesti hlavy,
migréna nebo
zhoršení migrény

Cévní poruchy Povrchová
tromboflebitida
Hluboká žilní
琀爀潭扯攀洀戀潬椀攀Ⰰ
瀀汩挀渀攀洀戀漀汩攀
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea Bolesti břicha,
břišní distenze
nebo
břišní diskomfort,
灬祮愀琀潳琀湥扯
湡擽洀滭

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie,
hirsutismus nebo
akné,
pruritus nebo
kopřivka

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Bolest zad Křeče nohou
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Bolest nebo
citlivost prsů,
vaginální
hemoragie
Edém nebo
zvětšení prsů,
zhoršení stavu
GORåQtFK ILEURLG$
nebo opakovaný
výskyt děložních
fibroidů nebo
děložní fibroidy

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Periferní edém Lék je neúčinný
9\ãHWHQt Zvyšování tělesné
hmotnosti

Zkušenosti z postmarketingového sledování:
Kromě výše uvedených nežádoucích účinků léku byly spontánně hlášeny i dále uvedené nežádoucí
účinky, o nichž panuje názor, že mohou s léčbou přípravkem Activelle souviset. Uváděný výskyt těchto
spontánních nežádoucích účinků léku je velmi vzácný (< 1/10 000, není známo (z dostupných údajů nelze
určit)). Zkušenosti z postmarketingového sledování jsou ovlivněny nedostatečným hlášením nežádoucích
účinků léku, a to především nežádoucích účinků běžných a dobře známých. Uváděná četnost proto musí
být posuzována v tomto světle:

– Benigní a maligní neoplazie (včetně cyst a polypů): rakovina endometria.
– Poruchy imunitního systému: generalizované reakce přecitlivělosti (např. anafylaktická
reakce/šok)

– Psychiatrické poruchy: nespavost, úzkosti, snížení nebo zvýšení libida.
– Poruchy nervového systému: závratě, cévní mozková příhoda
– Poruchy oka: poruchy vidění.
– Srdeční poruchy: infarkt myokardu
– Cévní poruchy: zhoršení hypertenze.
– Gastrointestinální poruchy: dyspepsie, zvracení.
– Poruchy jater a žlučových cest: onemocnění žlučníku, cholelitiáza, zhoršená cholelitiáza,
opakovaná cholelitiáza.
– Poruchy kůže a podkožní tkáně: seborea, vyrážka, angioneurotický edém.
– Poruchy reprodukčního systému a prsu: hyperplazie endometria, vulvovaginální pruritus.
– Vyšetření: snížení tělesné hmotnosti, zvýšení krevního tlaku.

Další nežádoucí účinky byly hlášeny v souvislosti s podáváním estrogenů/progestagenů:
– poruchy kůže a podkožní tkáně: alopecie, chloasma, multiformní erytém, nodózní erytém,
vaskulární purpura.
– pravděpodobná demence ve věku nad 65 let (viz bod 4.4).

Riziko rakoviny prsu

U žen užívajících kombinovanou estrogen-progestagenovou HST po dobu delší než 5 let je hlášeno až
dvojnásobně zvýšené riziko diagnostikování rakoviny prsu.

U pacientek užívajících samotné estrogeny je zvýšení rizika nižší, než riziko pozorované u kombinované
estrogen-progestagenové léčby.

Míra rizika je závislá na délce užívání (viz bod 4.4).

Odhady absolutního rizika založené na výsledcích nejrozsáhlejší randomizované placebem
kontrolované studie (WHI) a nejrozsáhlejší metaanalýzy prospektivních epidemiologických studií jsou
prezentovány níže:

Největší metaanalýza prospektivních epidemiologických studií

Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m²)

Věk při zahájení
䠀匀T
(roky)
Incidence na 1 000 žen,
které HST nikdy
neužívaly
v pětiletém období (54 let)*
Poměr rizik Další případy na 1 000 žen,
které užívaly HST po
pětiletém období
HST obsahující samotný estrogen
50 13,3 1,2 2,Kombinovaná estrogenⴀprogestagenová terapie
50 13,3 1,6 8,* Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m²).
Pozn.: Protože se výchozí incidence rakoviny prsu liší v jednotlivých zemích EU, bude se také počet případů rakoviny prsu
navíc proporcionálně měnit.

Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po desetiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m²)

Věk při zahájení
䠀匀T
(roky)
Incidence na 1 000 žen,
které HST nikdy
neužívaly,
v desetiletém období (59 let) *
Poměr rizik Další případy na 1 000 žen,
které užívaly HST po
desetiletém období
HST obsahující samotný estrogen
50 26,6 1,3 7,Kombinace estrogenⴀprogestagen
50 26,6 1,8 20,* Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m²).
Pozn.: Protože se výchozí incidence rakoviny prsu liší v jednotlivých zemích EU, bude se také počet případů rakoviny prsu
navíc proporcionálně měnit.

US WHI studie – dodatečné riziko rakoviny prsu po pěti letech užívání

Věkové rozmezí
(roky)
Výskyt za dobu 5 let na
㄀ 000 žen ve větvi užívající
placebo
3RPU UL]LND D
95% CI
Případy navíc za 5 let
užívání na 1 000 žen
užívajících HST (95% &,
&((VDPRWQêHVWURJHQ
50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)*
&((03$HVWURJHQ-SURJHVWDJHQ

50-79 17 1,2 (1,0-1,5) 4 (0-9)
* WHI studie u žen, jimž byla odňata děloha a které nevykazovaly zvýšené riziko rakoviny prsu.
** Pokud byla analýza omezena na ženy, které před započetím studie neužívaly HST, nebylo během
prvních 5 OHWOpþE\]MHYQp]YêãHQpUL]LNR3R OHWHFKE\ORUL]LNRY\ããtQHåXåHQQHXåtYDMtFtFK+67

Riziko rakoviny endometria

U žen s intaktní dělohou neužívajících HST je riziko rakoviny endometria cca 5 případů na každých
000 žen.

U žen s intaktní dělohou není užívání HST na bázi samotných estrogenů doporučeno, neboť to zvyšuje
riziko rakoviny endometria (viz bod 4.4).

V závislosti na délce užívání samotných estrogenů a na dávce estrogenů roste riziko rakoviny
endometria v epidemiologických studiích v rozsahu 5 až 55 diagnostikovaných případů navíc na
každých 1 000 žen ve věku 50 až 65 let.

Přidání progestagenu k terapii samotnými estrogeny po dobu minimálně 12 dní v cyklu může zabránit
tomuto zvýšenému riziku. V MWS nezvýšilo užívání kombinované (sekvenční nebo kontinuální) HST
po dobu 5 let riziko rakoviny endometria (RR =1,0 (0,8-1,2)).

Riziko rakoviny vaječníků

Užívání HST obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogen-progestagen je spojováno s mírně
zvýšeným rizikem diagnózy rakoviny vaječníků (viz bod 4.4).

Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HST, zvýšené
riziko rakoviny vaječníků oproti ženám, které HST nikdy neužívaly (RR 1,43, 95% CI 1,31–1,56). U
žen ve věku 50–54 let, které užívaly HST po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na 2 pacientek. U žen ve věku 50–54 let, které HST neužívají, bude během 5letého období diagnostikována
rakovina vaječníků přibližně u 2 žen z 2 000.

Riziko venózní tromboembolie

HST je spojena s 1,3 až 3násobným zvýšením relativního rizika vzniku venózní tromboembolie, tj.
trombóza hlubokých žil nebo plicní embolie. Vznik těchto případů je více pravděpodobný během
prvního roku užívání HST (viz bod 4.4). Výsledky studie WHI jsou prezentovány níže:

WHI Studie – dodatečné riziko venózního tromboembolického onemocnění po pěti letech užívání

Věkové rozmezí
(roky)
Výskyt za 5 let na 1 　〰
žen ve větvi užívající
placebo
Poměr rizika a
㤵─ CI
Případy navíc za 5 let
užívání na 1 000 žen
užívajících HST (95% CI)
Samotný estrogen podávaný perorálně*
50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)
Kombinace estrogenⴀprogestagen podávaná perorálně
50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13)
* Studie u žen, jimž byla odňata děloha

Riziko ischemické choroby srdeční

Riziko ischemické choroby srdeční je u žen nad 60 let užívajících kombinovanou estrogen-
progestagenovou HST lehce zvýšeno (viz bod 4.4)

Riziko ischemické cévní mozkové příhody

Léčba samotným estrogenem či estrogen/progestagenem je spojena s až 1,5násobným zvýšením
relativního rizika ischemické cévní mozkové příhody. Riziko hemoragické cévní mozkové příhody se
užíváním HST nezvyšuje.

Relativní riziko není závislé na věku nebo době trvání léčby, ale výchozí riziko je silně závislé na věku.
Celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HST se bude s věkem zvyšovat (viz bod 4.4).

WHI Studie kombinované – dodatečné riziko ischemické cévní mozkové příhody* po 5 letech
užívání

Věkové
rozmezí
(roky)
Výskyt za dobu 5 let na 1 〰〠
žen ve větvi užívající placebo
Poměr rizika a
㤵─ CI
Případy navíc za 㔀 let užívání
na 1000 žen užívajících HST
(95% CI)
50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)
* Nebyl činěn rozdíl mezi ischemickou a hemoragickou cévní mozkovou příhodou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování se může projevit nevolností a zvracením. Léčba je symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: progestageny a estrogeny, fixní kombinace, ATC kód: G03FA01.

Mechanismus účinku

Estradiol: Léčivá látka, syntetický 17ß-estradiol je chemicky a biologicky identický s endogenním
lidským estradiolem. Nahrazuje úbytek produkce estrogenu u žen po menopauze a zmírňuje symptomy
menopauzy.
Estrogen brání úbytku kostní tkáně v důsledku menopauzy nebo ovariektomie.

Norethisteron-acetát: Syntetický progestagen s podobným účinkem jako progesteron, přirozený ženský
pohlavní hormon. Protože estrogeny podporují růst endometria, zvyšují samostatné estrogeny riziko
hyperplazie a rakoviny endometria. Přidání progestagenu snižuje riziko hyperplazie endometria
vyvolané estrogeny u žen, jimž nebyla odňata děloha.

Farmakodynamické účinky

V klinických studiích přípravku Activelle zvýšilo přidání norethisteron-acetátu zmírňující účinek 17ß-
estradiolu na vasomotorické symptomy.

Ke zmírnění menopauzálních symptomů dochází během několika počátečních týdnů léčby.

Activelle je přípravek kontinuální kombinované substituční hormonální terapie podávaný za účelem
zabránit pravidelnému krvácení spojenému s cyklickou nebo sekvenční HST. Během 9–12 měsíců léčby
byla zjištěna amenorea (nepřítomnost krvácení nebo špinění) u 90 % pacientek. U 27 % žen bylo během
prvních 3 měsíců pozorováno krvácení a/nebo špinění a u 10 % bylo krvácení a špinění zjištěno během
10–12 měsíců podávání.

Nedostatek estrogenu v menopauze souvisí se zvýšením kostního metabolismu a úbytkem kostní hmoty.
Účinek estrogenů na denzitu kostního minerálu je závislý na výši dávky. Ochrana je účinná, dokud léčba
pokračuje. Po ukončení HST je rychlost úbytku kostní hmoty podobná jako u žen, které HST neužívaly.

Důkazy ze studie WHI a meta-analytických studií dokládají, že HST podávaná převážně zdravým
ženám, ať již samotného estrogenu nebo kombinovaného s progestagenem, redukuje riziko zlomenin
kyčle, páteře a jiných osteoporotických zlomenin. HST také může zabránit zlomeninám u žen s nízkou
hustotou kostní hmoty a/nebo zjištěnou osteoporózou, avšak údaje o tom jsou omezené.

Účinek přípravku Activelle na denzitu kostního minerálu byl sledován ve 2 dvouletých,
randomizovaných, dvojitě slepých, placebem kontrolovaných klinických studiích na ženách po
menopauze (n = 327 v první studii, včetně 47 žen užívajících přípravek Activelle a 48 žen užívajících
Kliogest (2 mg estradiolu a 1 mg norethisteron-acetátu); a n = 135 v druhé studii, včetně 46 žen
užívajících Activelle). Všechny ženy dostávaly přídavek kalcia v rozmezí 500 – 1 000 mg denně.
Preventivní působení přípravku Activelle proti úbytku kostní hmoty v bederní páteři, kyčli, distální části
kosti vřetenní a celém těle bylo ve srovnání s ženami užívajícími kalcium a placebo statisticky
významné. U žen krátce po menopauze (1 až 5 let po poslední periodě) byla procentuální změna bazální
hodnoty denzity kostního minerálu v bederní páteři, krčku a trochanteru kosti stehenní u pacientek po
dvouleté léčbě přípravkem Activelle 4,8 ± 0,6 %, 1,6 ± 0,7 % a 4,3±0,7 % (průměr + směrodatná
odchylka průměru), zatímco při kombinaci vyšších dávek obsahujících 2 mg E2 a l mg NETA (Kliogest)
byla změna 5,4 % ± 0,7 %, 2,9 % ± 0,8 % a 5,0 ± 0,9 %. Procento žen, u nichž denzita kostního
minerálu zůstala po dvou letech léčby přípravky Activelle a Kliogest stejná nebo se zvýšila, bylo 87 %
resp. 91 %. Ve studii prováděné na ženách po menopauze, jejichž průměrný věk činil 58 let, zvýšila
léčba přípravkem Activelle, jež trvala po dobu 2 let, denzitu kostního minerálu bederní páteře o 5,9 ±
0,9 %, kyčle o 4,2 ± 1,0 %, distální části kosti vřetenní o 2,1 ± 0,6 % a celého těla o 3,7 ± 0,6 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce 17ß-estradiolu

Po perorálním podávání 17ß-estradiolu v mikronizované formě dochází k rychlému vstřebávání
z gastrointestinálního traktu. Při prvotním průchodu játry a dalšími vnitřními orgány dochází k rozsáhlé
metabolizaci (first-pass efekt). Maximální plazmatické koncentrace 35 pg/ml (rozpětí 21–52 pg/ml) je
dosaženo během 5–8 hodin. Poločas 17ß-estradiolu je 12–14 hodin. V krevním oběhu je vázaný na
SHBG (37 %) a albumin (61 %), zatímco pouze 1–2 % zůstávají nevázána.

Biotransformace a eliminace 17ß-estradiolu

Metabolismus 17ß-estradiolu probíhá hlavně v játrech a ve střevě, ale také v cílových orgánech a
zahrnuje tvorbu méně aktivních či neaktivních metabolitů, včetně estronu, katecholestrogenů a řady
estrogen-sulfátů a glukuronidů. Estrogeny jsou vylučovány se žlučí, hydrolyzovány a reabsorbovány
(enterohepatický oběh) a jsou eliminovány hlavně močí v biologicky neaktivní formě.

Absorpce a distribuce norethisteron-acetátu

Po perorálním podání se norethisteron-acetát rychle vstřebává a je transformován na norethisteron
(NET). Prvotní metabolizace (first-pass efekt) probíhá v játrech a dalších vnitřních orgánech. Maximální
plazmatické koncentrace 3,9 ng/ml (rozpětí 1,4–6,8 ng/ml) je dosaženo během 0,5–1,5 hodiny. Konečný
poločas NET je asi 8–11 hodin. NET se váže na SBHG (36 %) a na albumin (61 %).

Biotransformace a eliminace norethisteron-acetátu

Nejdůležitějšími metabolity jsou izomery 5α-dihydro-NET a tetrahydro-NET, které se vylučují hlavně
močí jako sulfátové a glukuronidové konjugáty.

Farmakokinetické vlastnosti u starších osob nebyly studovány.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita estrogenů je nízká. Z důvodu výrazných rozdílů mezi různými živočišnými druhy a mezi
zvířaty a člověkem mají předklinické výsledky z hlediska aplikace estrogenů u člověka jen omezenou
predikční hodnotu.

U pokusných zvířat byl zjištěn embryoletální účinek estradiolu a estradiol-valerátu již při relativně
nízkých dávkách; byly zjištěny malformace urogenitálního traktu a feminizace plodů mužského pohlaví.

Norethisteron stejně jako další progestageny vyvolával virilizaci plodů ženského pohlaví u potkanů a
opic. Po podání vysokých dávek norethisteronu byl sledován jeho embryoletální účinek.

Předklinické údaje vycházející z klasických studií toxicity opakovaných dávek, genotoxicity a
kancerogenity nedokládají zvláštní riziko pro člověka kromě rizik uvedených v dalších částech souhrnu
údajů o přípravku.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Monohydrát laktózy
Kukuřičný škrob
Kopovidon
Mastek
Magnesium-stearát

Potahová vrstva
Hypromelosa
Triacetin
Mastek

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C. Chraňte před chladem. Uchovávejte vnitřní obal v krabičce, aby
byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

x 28 tablet nebo 3 x 28 tablet v kalendářovém otočném balení.

Kalendářové otočné balení s 28 tabletami se skládá ze 3 částí:
• podklad vyrobený z barevného neprůhledného polypropylenu,
• prstencové víčko z průhledného polystyrenu,
• centrální číselník z barevného neprůhledného polystyrenu.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsvaerd
Dánsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

56/827/99-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. 10. Datum posledního prodloužení registrace: 4. 4.

9. DATUM REVIZE TEXTU

4. 9.