Abuxar Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Přípravky pro léčbu dny, přípravky inhibující tvorbu kyseliny
močové. ATC kód: M04AA
Mechanismus účinku
Kyselina močová je cílový produkt metabolismu purinů u člověka a vytváří se v kaskádě
hypoxanthin -> xanthin -> kyselina močová. Oba kroky ve výše uvedených transformacích jsou
katalyzovány xanthinoxidázou (XO). Febuxostat je 2-arylthiazolový derivát, který dosahuje svého
terapeutického účinku, snížení hladiny kyseliny močové v séru, prostřednictvím selektivní inhibice
XO. Febuxostat je silný, non-purinový selektivní inhibitor XO (NP-SIXO) s hodnotou Ki in vitro
nižší než jeden nanomol. Bylo prokázáno, že febuxostat silně inhibuje jak oxidované tak redukované
formy XO. Při terapeutických koncentracích febuxostat neinhibuje další enzymy účastnící se
metabolismu purinů a pyrimidinů, jako jsou guanindeamináza, hypoxanthin
guaninfosforibosyltransferáza, orotát fosforibosyltransferáza, orotidin monofosfátdekarboxyláza
nebo purin nukleosidfosforyláza.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost febuxostatu byla prokázána ve třech pivotních studiích fáze 3 (dvě pivotní studie APEX a
FACT a další studie CONFIRMS popsané níže), které byly provedeny u 4101 pacientů s
hyperurikémií a dnou. V každé pivotní studii fáze 3 prokázal febuxostat lepší schopnost snižovat a
udržovat sérové hladiny kyseliny močové ve srovnání s alopurinolem. Primárním cílovým
parametrem účinnosti ve studiích APEX a FACT byl podíl pacientů, jejichž hladiny kyseliny
močové za poslední tři měsíce byly nižší než 6,0 mg/dl (357 mikromolů/l). V další studii fáze 3 -
CONFIRMS, jejíž výsledky byly k dispozici po prvním vydání rozhodnutí o registraci febuxostatu,
byl primárním cílovým parametrem z hlediska účinnosti podíl pacientů, kteří měli při závěrečné
návštěvě sérové hladiny urátů <6,0 mg/dl. Do těchto studií nebyli zařazeni pacienti s orgánovou
transplantací (viz bod 4.2).

Studie APEX: Alopurinolem a placebem kontrolovaná studie účinnosti febuxostatu (APEX) byla
randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, 28týdenní studie fáze 3. Bylo do ní
randomizováno 1072 pacientů: placebo (n=134), febuxostat 80 mg jednou denně (n=267),
febuxostat 120 mg jednou denně (n=269), febuxostat 240 mg jednou denně (n=134) nebo alopurinol
(300 mg jednou denně [n=258] u pacientů s výchozí hladinou kreatininu v séru <=1,5 mg/dl nebo
100 mg jednou denně [n=10] u pacientů s výchozí hladinou kreatininu v séru >1,5 mg/dl a <=2,mg/dl). Jako bezpečnostní hodnocená dávka bylo použito 240 mg febuxostatu (2krát vyšší než je
doporučená nejvyšší dávka).


Studie APEX ukázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen jak febuxostat mg jednou denně tak febuxostat 120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně
používanými dávkami alopurinolu 300 mg (n=258)/100 mg (n=10) ve snížení hladiny kyseliny
močové v séru pod 6 mg/dl (357 mikromolů/l) (viz tabulka 2 a obrázek 1).

Studie FACT: Alopurinolem kontrolovaná studie s febuxostatem (FACT) byla randomizovaná,
dvojitě zaslepená, multicentrická, 52týdenní studie fáze 3. Bylo do ní randomizováno 760 pacientů:
febuxostat 80 mg jednou denně (n=256), febuxostat 120 mg jednou denně (n=251) nebo alopurinol
300 mg jednou denně (n=253).

Studie FACT prokázala statisticky významnou superioritu obou léčebných ramen jak febuxostat mg tak febuxostat 120 mg jednou denně versus léčebné rameno s konvenčně používanou dávkou
alopurinolu 300 mg ve snížení a udržení hladiny kyseliny močové v séru pod 6 mg/dl (mikromolů/l).

Tabulka 2 shrnuje výsledky primárních cílových parametrů účinnosti:

Tabulka 2:
Podíl pacientů s hladinami kyseliny močové v séru <6,0 mg/dl (357 mikromol/l) Poslední tři
měsíční návštěvy

Studie Febuxostat 80 mg
x denně
Febuxostat mg
x denně
Alopurinol
300/100 mg
x denněAPEX
(28 týdnů)
48% *
(n=262)
65% * #
(n=269)
22% *
(n=268)
FACT
(52 týdnů)
53% *
(n=255)
62% *
(n=250)
21%
(n=251)
Kombinované
výsledky
51% *
(n=517)
63% * #
(n=519)
22%
(n=519)

výsledky získané od subjektů užívajících buď 100 mg jednou denně (n=10: pacienti s hladinou
kreatininu v séru >1,5 a <=2,0 mg/dl) nebo 300 mg jednou denně (n=509) byli seskupeni pro
analýzy.
* p<0,001 vs alopurinol.
# p < 0,001 vs. 80 mg.

Schopnost febuxostatu snižovat hladiny kyseliny močové v séru byla rychlá a trvalá. Snížení hladiny
kyseliny močové v séru pod 6,0 mg/dl (357 mikromol/l) byly zaznamenány při návštěvě ve 2. týdnu
a udržely se během léčby. Průměrné hladiny kyseliny močové v séru v průběhu času pro každou
léčebnou skupinu ze dvou pivotních studií fáze 3 jsou uvedeny na obrázku 1.

Obrázek 1 Průměrné hladiny kyseliny močové v séru v kombinovaných pivotních studiích fáze




Poznámka: 509 pacientů užívalo alopurinol v dávce 300 mg jednou denně; 10 pacientů s hladinou
kreatininu v séru >1,5 a <2,0 mg/dl dostávalo dávku 100 mg jednou denně (10 pacientů z 268 ve
studii APEX). 240 mg febuxostatu bylo použito pro hodnocení bezpečnosti febuxostatu ve
dvojnásobné dávce než je doporučená nejvyšší dávka.

Studie CONFIRMS: Studie CONFIRMS byla randomizovaná kontrolovaná 26týdenní studie fáze 3,
která byla provedena za účelem zhodnocení bezpečnosti a účinnosti 40 mg a 80 mg febuxostatu v
porovnání s 300 mg nebo 200 mg alopurinolem u pacientů s dnou a hyperurikémií. Dva tisíce dvě
stě šedesát devět (2 269) pacientů bylo randomizováno mezi febuxostat 40 mg podávaný jednou
denně (n = 757), febuxostat 80 mg podávaný jednou denně (n = 756) nebo alopurinol 300/200 mg
podávaný jednou denně (n = 756). Nejméně 65% pacientů mělo mírné až středně těžké poškození
ledvin (s clearance kreatininu 30-89 ml/min. Po dobu 26 týdnů byla povinná profylaxe proti dnavým
záchvatům.
Podíl pacientů, kteří při závěrečné návštěvě měli sérové hladiny urátů <6,0 mg/dl (357 μmol/l), činil
45% u 40 mg febuxostatu, 67% u 80 mg febuxostatu a 42% u 300/200 mg alopurinolu.

Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s poruchou funkce ledvin
Studie APEX hodnotila účinnost u 40 pacientů s poruchou funkce ledvin (tj. výchozí hladina
kreatininu v séru vyšší než 1,5 mg/dl a <= 2,0 mg/dl). U subjektů s poruchou funkce ledvin, které
byly randomizovány do alopurinolu, byla dávka ukončena na 100 mg jednou denně. Febuxostat
dosáhl primárního cílového parametru účinnosti u 44% (80 mg jednou denně), 45% (120 mg jednou
denně) a 60% (240 mg jednou denně) pacientů ve srovnání s 0% ve skupině alopurinolu v dávce
100 mg jednou denně a ve skupině placeba.

Nevyskytly se žádné klinicky významné rozdíly v procentu snížení koncentrace kyseliny močové v
séru u zdravých subjektů bez ohledu na jejich renální funkci (58% ve skupině s normální renální
funkcí a 55% ve skupině se závažnou renální dysfunkcí).








Ve studii CONFIRMS byla prospektivně definována analýza pacientů se dnou a poruchou funkce
ledvin, která ukázala, že u pacientů se dnou a mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (65%
studovaných pacientů) byl pro snížení sérových hladin urátů pod 6 mg/dl významně účinnější
febuxostat než alopurinol 300/200 mg.

Primární cílový parametr u podskupiny pacientů s hladinou kyseliny močové v séru ≥ 10 mg/dl
Asi 40% pacientů (kombinace studie APEX a FACT) mělo výchozí hladinu kyseliny močové v séru
≥10 mg/dl. V této podskupině dosáhl febuxostat primárního cílového parametru účinnosti (hladina
kyseliny močové v séru < 6,0 mg/dl po poslední 3. návštěvě) u 41% (80 mg jednou denně), 48%
(120 mg jednou denně) a 66% (240 mg jednou denně) pacientů ve srovnání s 9% ve skupině
alopurinolu v dávce 300 mg/100 mg jednou denně a 0% ve skupině placeba.

Ve studii CONFIRMS byl podíl pacientů s výchozí sérovou hladinou urátů >=10 mg/dl, kteří dosáhli
primárního cílového parametru z hlediska účinnosti (sérové hladiny urátů <6,0 mg/dl při závěrečné
návštěvě), 27% (66/249) u pacientů léčených febuxostatem 40 mg podávaným jednou denně, 49%
(125/254) v případě febuxostatu 80 mg podávaného jednou denně a 31% (72/230) u alopurinolu
300/200 mg podávaného jednou denně.

Klinické výsledky: podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu
Studie APEX: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl
subjektů (36%) ve skupině léčené febuxostatem 120 mg než ve skupině s febuxostatem 80 mg (28%),
alopurinolem 300 mg (23%) nebo placebem (20%). Výskyt záchvatů se po období profylaxe zvýšil
a postupně s časem klesal. Mezi 8. a 28. týdnem dostávalo léčbu dnavých záchvatů 46 až 55%
subjektů.

Během posledních 4 týdnů studie (ve 24.-28. týdnu) byly dnavé záchvaty pozorovány u 15%
(febuxostat 80 mg, 120 mg), 14% (alopurinol 300 mg) a 20% (placebo) subjektů.

Studie FACT: Během 8týdenního období profylaxe vyžadoval léčbu dnavých záchvatů vyšší podíl
subjektů (36%) ve skupině léčené febuxostatem 120 mg než ve skupině léčené febuxostatem 80 mg
(22%) nebo ve skupině léčené alopurinolem 300 mg (21%). Po 8týdenním období profylaxe se
výskyt záchvatů zvýšil a poté postupně s časem klesal (v 8. až 52. týdnu dostávalo léčbu dnavých
záchvatů 64% a 70% subjektů). Během posledních 4 týdnů studie (ve 49.-52. týdnu) byly dnavé
záchvaty pozorovány u 6-8% (febuxostat 80 mg, 120 mg) a u 11% (alopurinol 300 mg) subjektů.

Podíl subjektů vyžadujících léčbu dnavého záchvatu (studie APEX a FACT) byl početně nižší ve
skupinách, které dosáhly průměrné hladiny kyseliny močové v séru po výchozím stavu nižší než 6,mg/dl, 5,0 mg/dl nebo 4,0 mg/dl ve srovnání se skupinou, která dosáhla průměrné hladiny kyseliny
močové v séru po výchozím stavu >=6,0 mg/dl během posledních 32 týdnů léčebné fáze (intervaly
20. týden - 24. týden až 49. týden - 52. týden).

V průběhu studie CONFIRMS činil procentuální podíl pacientů vyžadujících léčbu dnavých
záchvatů (1. den až 6. měsíc) 31% ve skupině febuxostatu 80 mg a 25% ve skupině alopurinolu.
Mezi skupinami léčenými febuxostatem 80 mg a 40 mg nebyl v podílu pacientů, kteří vyžadovali
léčbu dnavých záchvatů, pozorován žádný rozdíl.
Dlouhodobé otevřené rozšířené studie

Studie EXCEL (C02-021): Studie Excel byla tříletá otevřená multicentrická randomizovaná
rozšířená bezpečnostní studie fáze 3, kontrolovaná alopurinolem u pacientů, kteří dokončili pivotní
studie fáze 3 (APEX nebo FACT). Do studie bylo zařazeno celkem 1086 pacientů: febuxostatu mg podávaný jednou denně (n = 649), febuxostatu 120 mg podávaný jednou denně (n = 292) a
alopurinol 300/100 mg podávaný jednou denně (n = 145). Přibližně 69% pacientů nevyžadovalo pro
dosažení konečné stabilní léčby žádnou změnu v léčbě. Pacienti, kteří měli 3krát po sobě sérovou
hladinu kyseliny močové >6,0 mg/dl, byli vyřazeni.

Sérové hladiny urátů byly v čase zachovány (tj. 91% pacientů původně léčených febuxostatem mg a 93% pacientů původně léčených febuxostatem 120 mg mělo v 36. měsíci sérové hladiny
kyseliny močové <6 mg/dl).

Tříleté údaje ukázaly snížení výskytu dnavých záchvatů s méně než 4% subjektů, kteří vyžadovali
léčbu záchvatu (tj. více než 96% pacientů nevyžadovalo léčbu záchvatu) od 16. do 24. měsíce a od
30. do 36. měsíce.

U 46% pacientů na konečné stabilní léčbě 80 mg febuxostatu podávaného jednou denně a u 38%
pacientů léčených 120 mg febuxostatu podávaného jednou denně se od základní hladiny do závěrečné
návštěvy zcela vyřešil primární hmatný tofus.

Studie FOCUS (TMX-01-005) byla 5letá otevřená multicentrická prodloužená studie bezpečnosti
fáze 2 u pacientů, kteří dokončili 4 týdny s dvojitě zaslepeným dávkováním febuxostatu ve studii
TMX-00-004.
Do studie bylo zahrnuto 116 pacientů, kteří zpočátku dostávali febuxostat v dávce 80 mg jednou
denně. 62% pacientů nevyžadovalo pro udržení sérové hladiny kyseliny močové <6 mg/dl žádnou
úpravu dávky a 38% pacientů vyžadovalo úpravu až do dosažení konečné stabilní dávky.

Podíl pacientů se sérovými hladinami urátů <6,0 mg/dl (357 μmol/l) při závěrečné návštěvě činil u
všech dávek febuxostatu více než 80% (81-100%).

Během klinických studií fáze 3 byly pozorovány mírné abnormality jaterních testů u pacientů
léčených febuxostatem (5,0%). Tento výskyt byl podobný jako u alopurinolu (4,2%) (viz bod 4.4).
Zvýšené hodnoty TSH (>5,5 μIU/ml) byly pozorovány u pacientů užívajících febuxostat
dlouhodobě (5,5%) a u pacientů užívajících alopurinol (5,8%) v dlouhodobých otevřených
prodlouženích studií (viz bod 4.4).

Dlouhodobé studie po uvedení na trh
Studie CARES byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená non-inferioritní studie
porovnávající kardiovaskulární výsledky febuxostatu oproti alopurinolu u pacientů se dnou a
anamnézou závažného kardiovaskulárního onemocnění zahrnující infarkt myokardu, hospitalizaci
pro nestabilní anginu pectoris, koronární nebo cerebrální revaskularizační proceduru, cévní
mozkovou příhodu, hospitalizaci z důvodu tranzitorní ischemické ataky, periferní cévní onemocnění
nebo diabetes mellitus se známkami mikrovaskulárního nebo makrovaskulárního onemocnění. K
dosažení hladiny kyseliny močové v séru pod 6 mg/dl byla titrována dávka febuxostatu od 40 mg do
80 mg (bez ohledu na renální funkce) a dávka alopurinolu byla titrována v dávkách po 100 mg od
300 mg do 600 mg u pacientů s normální funkcí ledvin a mírnou poruchou funkce ledvin a od mg do 400 mg u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin.
Primární cílový parametr ve studii CARES byl čas do prvního výskytu závažné nežádoucí
kardiovaskulární příhody (MACE) zahrnující non-fatální infarkt myokardu (MI), non-fatální cévní
mozkovou příhodu, kardiovaskulární úmrtí a nestabilní anginu pectoris s urgentní srdeční
revaskularizací.
Cílové parametry (primární a sekundární) byly vyhodnoceny na základě analýzy podle původního

léčebného záměru (ITT) a zahrnovaly všechny subjekty, které byly randomizovány a obdržely
alespoň jednu dávku dvojitě zaslepených studovaných léčiv.
Celkově 56,6 % pacientů ukončilo studii předčasně a 45 % pacientů se nedostavilo ke všem
návštěvám naplánovaným ve studii.
V souhrnu bylo sledováno 6190 pacientů, medián sledování byl 32 měsíců a medián trvání expozice
byl 728 dní pro pacienty ve skupině febuxostatu (n = 3098) a 719 dní ve skupině alopurinolu (n =
3092).
Výskyt primárního cílového parametru MACE byl u febuxostatu podobný jako u alopurinolu (10,% vs. 10,4 % pacientů; poměr rizik 1,03; 95% dvoustranný opakovaný interval spolehlivosti 0,1,23).
Při analýze jednotlivých složek MACE (sekundární ukazatel) byl výskyt kardiovaskulárního úmrtí
vyšší u febuxostatu než alopurinolu (4,3 % vs. 3,2 % pacientů; poměr rizik 1,34; 95% interval
spolehlivosti 1,03– 1,73). Výskyt ostatních MACE byl podobný u skupin febuxostatu i alopurinolu,
tj. non-fatální infarkt myokardu (3,6 % vs. 3,8 % pacientů; poměr rizik 0,93; 95% interval
spolehlivosti 0,72–1,21), non-fatální cévní mozková příhoda (2,3 % vs. 2,3 % pacientů; poměr rizik
1,01; 95% interval spolehlivosti 0,73–1,41) a urgentní revaskularizace z důvodu nestabilní anginy
pectoris (1,6 % vs. 1,8 % pacientů; poměr rizik 0,86; 95% interval spolehlivosti 0,59–1,26). Výskyt
celkové mortality byl vyšší u febuxostatu než u alopurinolu (7,8 % vs. 6,4 % pacientů; poměr rizik
1,22; 95% interval spolehlivosti 1,01–1,47), což bylo způsobeno především vyšším výskytem
kardiovaskulárního úmrtí v této skupině (viz bod 4.4).
Výskyty posuzované hospitalizace z důvodu srdečního selhání, hospitalizace pro arytmii
nesouvisející s ischemií, žilní tromboembolické příhody a hospitalizace při tranzitorní ischemické
atace byly porovnatelné pro febuxostat a alopurinol.

Studie FAST byla prospektivní, randomizovaná, otevřená studie, se zaslepeným vyhodnocením
cílových parametrů, porovnávající CV (kardiovaskulární) bezpečnostní profil febuxostatu proti
alopurinolu u pacientů s chronickou hyperurikémií (ve stavu, kdy se již objevila depozita urátů) a
CV rizikovými faktory (např. pacienti ve věku 60 let a starší a s nejméně jedním jiným CV rizikovým
faktorem). Před randomizací byli vhodní pacienti léčeni alopurinolem a pokud to bylo potřebné,
byla provedena úprava dávky dle klinického posouzení, doporučení EULAR a schváleného
dávkování. Na konci úvodní fáze léčby alopurinolem, pacienti s urikémií ˂ 0,36 mmol/l (˂ 6 mg/dl)
nebo užívající maximální tolerovanou dávku nebo maximální povolenou dávku alopurinolu byli
randomizovaní v poměru 1:1 a byli léčeni buď febuxostatem nebo alopurinolem. Primárním cílovým
parametrem studie FAST byla doba do prvního výskytu jakékoli příhody zahrnuté v kombinovaném
cílovém parametru Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), který zahrnoval i) hospitalizaci pro
nefatální IM/biomarker pozitivní akutní koronární syndrom (ACS); ii) nefatální cévní mozkovou
příhodu; iii) úmrtí v důsledku CV příhody. Primární analýza byla založena na metodě on-treatment
(OT, per protocol).

Celkově bylo randomizováno 6128 pacientů, 3063 na febuxostat a 3065 na alopurinol.
V primární OT analýze byl febuxostat v porovnání s alopurinolem non-inferiorní v incidenci
primárního cílového parametru, který se objevil u 172 pacientů (1,72/100 pacientoroků) na
febuxostatu v porovnání s 241 pacienty (2,05/100 pacientoroků) na alopurinolu, s korigovaným HR
0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), p˂ 0,001. OT analýza primárních cílových parametrů v podskupině
pacientů s anamnézou IM, cévní mozkové příhody nebo ACS prokázala nevýznamný rozdíl mezi
léčenými skupinami: ve skupině s febuxostatem bylo 65 (9,5 %) pacientů s příhodami a ve skupině
s alopurinolem 83 (11,8 %) pacientů s příhodami; korigované HR 1,02 (95% CI: 0,74 – 1,42);
p=0,202.
Léčba febuxostatem nebyla spojena s vyšším výskytem CV úmrtí nebo úmrtí obecně, celkově ani
v podskupině pacientů se základní anamnézou IM, cévní mozkové příhody nebo ACS. Celkově byl
nižší počet úmrtí ve skupině s febuxostatem (62 CV úmrtí a 108 úmrtí obecně) než ve skupině s
alopurinolem (82 CV úmrtí a 174 úmrtí obecně).

Při léčbě febuxostatem došlo k vyšší redukci urikémie v porovnání s léčbou alopurinolem.