Abilify maintena Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psycholeptika, jiná antipsychotika, ATC kód: N05AX
Mechanismus účinku

Předpokládá se, že účinnost aripiprazolu u schizofrenie je zprostředkována prostřednictvím kombinace
částečného agonismu dopaminových D2 a serotoninových 5-HT1A receptorů a antagonismu
serotoninových 5-HT2A receptorů. Na zvířecích modelech dopaminergní hyperaktivity vykazoval
aripiprazol antagonistické vlastnosti a dopaminergní hypoaktivity agonistické vlastnosti. Aripiprazol
in vitro vykazuje vysokou vazebnou afinitu k dopaminovým D2 a D3, serotoninovým 5-HT1A a 5-HT2A
receptorům, středně silnou afinitu k dopaminovým D4, serotoninovým 5-HT2C a 5-HT7, alfa-adrenergním a histaminovým H1 receptorům. Aripiprazol také vykazoval středně silnou vazebnou
afinitu k místu zpětného vychytávání serotoninu a žádnou zjevnou afinitu k cholinergním
muskarinovým receptorům. Některé další klinické účinky aripiprazolu mohou být vysvětleny interakcí
s jinými receptory, než jsou subtypy dopaminových a serotoninových receptorů.

Dávky perorálního aripiprazolu v rozsahu od 0,5 mg do 30 mg podávané jednou denně zdravým
jedincům po dobu 2 týdnů vyvolaly na dávce závislou redukci vazby 11C-raklopridu, ligandu receptoru
D2/D3, v nc. caudatus a putamen, zjištěnou pozitronovou emisní tomografií.

Klinická účinnost a bezpečnost

Udržovací léčba schizofrenie u dospělých
Účinnost přípravku Abilify Maintena v udržovací léčbě pacientů se schizofrenií byla stanovena ve
dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených dlouhodobých studiích.

Pivotní studií byla 38týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie navržená
za účelem prokázat účinnost, bezpečnost a snášenlivost tohoto léčivého přípravku, podávaného jako
injekce jednou měsíčně ve srovnání s perorálními 10 mg až 30 mg tabletami aripiprazolu, podávanými
jednou denně v udržovací léčbě u dospělých pacientů se schizofrenií. Tato studie se skládala ze
screeningové fáze a 3 léčebných fází: konverzní fáze, fáze perorální stabilizace a dvojitě zaslepené,
aktivně kontrolované fáze.

Šest set šedesát dva pacientů vyhovujících pro 38týdenní, dvojitě zaslepenou, aktivně kontrolovanou
fázi, bylo náhodně zařazeno v poměru 2:2:1 do jedné z 3 léčebných skupin dvojitě zaslepené léčby: 1Abilify Maintena 2s dlouhodobým účinkem, injekční, 50 mg/25 mg. Injekční dávka aripiprazolu s dlouhodobým
účinkem, 50 mg/25 mg, byla zařazena jako nízká dávka aripiprazolu k testování kontrolní citlivosti pro
design noninferiority.

Výsledky analýzy primárního cílového parametru účinnosti, odhadovaného podílu pacientů s hrozícím
relapsem do konce 26. týdne dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované fáze prokázaly, že Abilify
Maintena 400 mg/300 mg je noninferiorní vůči perorálním 10 mg až 30 mg tabletám aripiprazolu.
Odhadovaná míra relapsu do konce 26. týdne byla 7,12 % u přípravku Abilify Maintena a 7,76 % u
perorálních 10 mg až 30 mg tablet aripiprazolu, rozdíl −0,64 %.

Interval spolehlivosti 95 % CI relapsem do konce 26. týdne vylučoval předem definovanou mez noninferiority 11,5 %. Proto je
přípravek Abilify Maintena noninferiorní vůči perorálním 10 mg až 30 mg tabletám aripiprazolu.

Odhadovaný podíl pacientů s hrozícím relapsem do konce 26. týdne pro přípravek Abilify Maintena
byl 7,12 %, což je statisticky významně méně než u injekčního aripiprazolu s dlouhodobým účinkem
50 mg/25 mg oproti injekčnímu aripiprazolu s dlouhodobým účinkem 50 mg/25 mg, a byla potvrzena validita
designu studie.

Kaplanovy-Meierovy křivky času od randomizace k hrozícímu relapsu během 38týdenní, dvojitě
zaslepené aktivně kontrolované fáze u přípravku Abilify Maintena, u perorálního aripiprazolu 10 mg
až 30 mg a u injekčně podávaného aripiprazolu s dlouhodobým účinkem 50 mg/25 mg jsou uvedeny
na obrázku 1.

Obrázek 1 Kaplanův-Meierův graf product-limit pro čas do zhoršení psychotických
příznaků/Hrozící relaps

POZNÁMKA: ARIP IMD 400/300 mg = Abilify Maintena; ARIP 10 mg až 30 mg = perorální aripiprazol; ARIP IMD 50/25 mg =
aripiprazol s dlouhodobým účinkem pro injekční aplikaci
Kromě toho je noninferiorita přípravku Abilify Maintena ve srovnání s perorálním aripiprazolem mg až 30 mg podpořena výsledky analýzy škály Positive and Negative Syndrome Scale Score

IMD 400/300 mg ARIP 10-30 mg
IMD 50/25 mg
ARIP IMD 400/ 300 mg ARIP 10-30 mg
ARIP IMD 50/25 mg
Poměr subjektů bez hrozícího relapsu

Počet rizikových subjektů
Dnů od randomizace
Log-rank test
ARIP IMD 400/300 mg oproti ARIP 10-30 mg: hodnota p 0,9920 ARIP IMD 400/300 mg oproti ARIP IMD 50/25 mg: hodnota p < 0,
1,0
0,
0,6
0,
0,2
0,Tabulka 1 Celkové skóre PANSS – Změna mezi výchozí návštěvou a 38. týdnem LOCF:
Randomizovaný vzorek účinnostia, b

Celkové skóre PANSS – Změna mezi výchozí návštěvou a 38. týdnem LOCF:
Randomizovaný vzorek účinnostia, b
Abilify Maintena

400 mg/300 mg
Perorální
㄰Aripiprazol súčinkem, injekční
50 mg/25 mg
Průměrná
výchozí hodnota
57,9 3U$PUQi6'
−1,8 P-KRGQRWD Nevztahuje se 0,0272 0,a: Záporná změna ve skóre naznačuje zlepšení.
b: Byli zařazeni pouze pacienti, kteří měli jak počáteční, tak alespoň jednu následnou hodnotu. P-hodnoty byly odvozeny ze srovnání
pro změnu oproti výchozí hodnotě v rámci analýzy modelu kovariance, kde léčba byla členem a počáteční hodnota kovariátem.
Druhá studie byla 52týdenní, randomizovaná vysazovací, dvojitě zaslepená studie provedená v USA u
dospělých pacientů s aktuální diagnózou schizofrenie. Tato studie se skládala ze screeningové fáze a
léčebných fází: konverze, perorální stabilizace, stabilizace pomocí přípravku Abilify Maintena a
dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná fáze. Pacienti splňující požadavek perorální stabilizace ve
fázi perorální stabilizace byli zařazeni do podávání přípravku Abilify Maintena s jednoduchým
zaslepením a zahájili fázi stabilizace pomocí přípravku Abilify Maintena minimálně po dobu 12 týdnů
a maximálně po dobu 36 týdnů. Pacienti vyhovující pro dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou
fázi byli náhodně zařazeni v poměru 2:1 do dvojitě zaslepené léčby s přípravkem Abilify Maintena,
resp. placebem.

Finální analýza účinnosti zahrnovala 403 randomizovaných pacientů a 80 zhoršení psychotických
příznaků/hrozících relapsů. Ve skupině s placebem 39,6 % pacientů postoupilo k hrozícímu relapsu,
zatímco u skupiny s přípravkem Abilify Maintena se hrozící relaps objevil u 10 % pacientů; tedy ve
skupině s placebem bylo 5,03násobně vyšší riziko hrozícího relapsu.

Prolaktin
V dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované fázi 38týdenní studie došlo mezi výchozí a poslední
návštěvou k střednímu poklesu hodnot prolaktinu ve skupině s přípravkem Abilify Maintena
30 mg tabletami aripiprazolu Abilify Maintena s hladinami prolaktinu > 1krát nad horní hranicí normálních hodnot v jakémkoli hodnocení byla 5,4 % ve srovnání s 3,5 % pacientů, kteří užívali perorálně 10 mg až
30 mg tablety aripiprazolu. U mužů byla obecně vyšší incidence než u žen v každé léčebné skupině.

V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované fázi 52týdenní studie došlo mezi výchozí a poslední
návštěvou k střednímu poklesu hodnot prolaktinu ve skupině s přípravkem Abilify Maintena
u pacientů užívajících přípravek Abilify Maintena s hladinami prolaktinu > 1krát nad horní hranicí
normálních hodnot
Akutní léčba schizofrenie u dospělých
Účinnost přípravku Abilify Maintena u dospělých pacientů s akutním relapsem schizofrenie byla
stanovena v krátkodobé Primární cílový parametr superioritu přípravku Abilify Maintena Podobně jako u celkového skóre PANSS došlo ke zlepšení dílčí škále PANSS oproti výchozí hodnotě.

Tabulka 2 Celkové skóre PANSS – Změna z výchozí hodnoty do 10. týdne: Randomizovaný
vzorek účinnosti

Celkové skóre PANSS –5DQGRPL]RYDQê3ODFHER

3U$PUQin = 103,4 n = Průměrná hodnota změny LS n = −11,7 n = 81
P-KRGQRWD5R]GtOa Data byla podrobena analýze s použitím přístupu opakovaných měření modelováním smíšených efektů Repeated-Measures Analysis - MMRMminimálně jedna injekce a absolvovali základní a minimálně jedno následné hodnocení účinnosti.
b Rozdíl Přípravek Abilify Maintena také vykázal statisticky signifikantní zlepšení příznaků vyjádřených
změnou skóre CGIS z výchozí hodnoty do týdne 10.

Osobní a sociální fungování bylo vyhodnoceno pomocí stupnice osobní a sociální výkonnosti
která hodnotí osobní a sociální fungování ve čtyřech oblastech: společensky prospěšné aktivity práce a studiumprokázán statisticky signifikantní léčebný rozdíl ve prospěch přípravku Abilify Maintena
400 mg/300 mg ve srovnání s placebem v týdnu 10 modelu ANCOVA
Bezpečnostní profil byl v souladu s profilem přípravku Abilify Maintena. Nicméně byly zaznamenány
rozdíly oproti udržovací léčbě schizofrenie. V krátkodobé zaslepené, placebem kontrolované studii byla incidence zvýšení tělesné hmotnosti a akatizie u
pacientů léčených přípravkem Abilify Maintena 400 mg/300 mg minimálně dvakrát vyšší než u
placeba. Incidence zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 7 % z výchozí hodnoty do poslední návštěvy
Akatizie byla nejčastěji pozorovaným příznakem EPS 3,5 %
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Abilify Maintena u všech podskupin pediatrické populace se schizofrenií použití u dětí viz bod 4.2