Abasaglar Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, inzuliny a analogy dlouze působící, k injekční
aplikaci ATC kód: A10AE04.

ABASAGLAR je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Mechanismus účinku

Inzulin glargin je analog lidského inzulinu cíleně připravený tak, aby měl malou rozpustnost při neutrálním
pH. Je úplně rozpustný při kyselém pH podkožní tkáně je kyselý roztok neutralizován, což vede ke vzniku mikroprecipitátů, ze kterých jsou plynule
uvolňována malá množství inzulinu glarginu, zajišťující hladký a předvídatelný profil koncentrace/čas bez
vrcholového píku s prodlouženým trváním účinku.

Inzulin glargin je metabolizován na 2 aktivní metabolity, M1 a M2
Vazba na inzulinový receptor

Podle studií in vitro je afinita inzulinu glarginu a jeho metabolitů M1 a M2 k lidskému receptoru pro inzulin
podobná, jako afinita humánního inzulinu.

Vazba na receptor pro IGF-1: Afinita inzulinu glarginu k lidskému receptoru pro IGF-1 je přibližně 5krát až
8krát vyšší, než afinita humánního inzulinu
Celková terapeutická koncentrace inzulinu diabetem typu 1, byla výrazně nižší, než koncentrace potřebná pro obsazení poloviny maximálního počtu
IGF-1 receptorů a následnou aktivaci mitogenně-proliferativní cesty spouštěné IGF-1 receptorem.
Fyziologické koncentrace endogenního IGF-1 mohou aktivovat mitogenně-proliferativní cestu, nicméně
terapeutické koncentrace při léčbě inzulinem, včetně léčby přípravkem ABASAGLAR, jsou značně nižší,
než farmakologické koncentrace potřebné k aktivaci IGF-1 cesty.

Farmakodynamické účinky

Primárním účinkem inzulinu, včetně inzulinu glarginu, je regulace metabolismu glukózy. Inzulin a jeho
analoga snižují hladinu glukózy v krvi stimulací periferního vychytávání glukózy, zvláště kosterními svaly a
tukem, a inhibicí glukoneogeneze v játrech. Inzulin inhibuje lipolýzu v tukových buňkách, inhibuje
proteolýzu a podporuje syntézu proteinů.

V klinicko-farmakologických studiích se ukázalo, že při intravenózním podání jsou inzulin glargin a lidský
inzulin ekvipotetntní, jsou-li podány ve stejných dávkách. Stejně jako u všech inzulinů průběh účinku
inzulinu glarginu může být ovlivněn fyzickou aktivitou a dalšími proměnnými faktory.

Ve studiích u zdravých dobrovolníků nebo u pacientů s diabetem mellitem 1. typu byl pomocí metody
euglykemického clampu nástup účinku subkutánně podaného inzulinu glarginu pomalejší než nástup účinku
lidského inzulinu NPH. U inzulinu glarginu byl profil účinku plynulý, bez vrcholu, a s prodlouženým
trváním účinku.

Následující graf ukazuje výsledky ze studie u pacientů:

Obr. 1: Profil účinku u diabetiků 1. typu
Čas Ukončení doby pozorování

*Stanoveno jako množství glukózy podané infuzí k udržení konstantních hladin glukózy v plazmě hodinové hodnoty
Prodloužený účinek subkutánního inzulinu glarginu je v přímém vztahu k jeho pomalejší absorpci a
umožňuje podávání jednou denně. Doba trvání účinku inzulinu a inzulinových analogů jako je inzulin
glargin může u různých jedinců nebo u téhož jedince značně kolísat.

V klinické studii byly příznaky hypoglykémie nebo kontraregulačních hormonálních odpovědí po
intravenózně podaném inzulinu glarginu a po intravenózně podaném lidském inzulinu podobné jak u
zdravých dobrovolníků, tak u diabetiků 1. typu.

Klinická účinnost a bezpečnost

V klinických studiích byly protilátky, které zkříženě reagují s lidským inzulinem a s inzulinem glarginem,
pozorovány se stejnou četností jak u skupiny léčené inzulinem NPH, tak u skupiny léčené inzulinem
glarginem.
Utilizace glukózy

Poměr*
______ inzulin glargin

……… NPH inzulin


Účinky inzulinu glarginu klinické studii kontrolované NPH posuzovaných podle škály Early Treatment Diabetic Retinopathy Study retinopatie o 3 stupně nebo více celkem u 1024 pacientů s diabetem 2. typu. Z hlediska progrese diabetické
retinopatie nebyl pozorován žádný rozdíl při srovnání inzulinu glarginu a NPH inzulinu.

ORIGIN s 2x2 faktoriálním uspořádáním, která zahrnovala 12537 účastníků s vysokým kardiovaskulárním rizikem se zvýšenou hladinou glukózy nalačno účastníkůÚčastnící byli randomizováni dosažení FPG ≤ 95 mg/dl
Prvním primárním složeným cílovým parametrem účinnosti byla doba do prvního výskytu úmrtí z
kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu druhým primárním složeným cílovým parametrem účinnosti byla doba do prvního výskytu některého z
nežádoucích účinků v prvním složeném cílovém parametru nebo doba do prvního revaskularizačního výkonu
Sekundární cílové parametry zahrnovaly úmrtí z jakékoli příčiny a kombinované mikrovaskulární
komplikace.

Při srovnání se standardní péčí se u inzulinu glarginu nezměnilo relativní riziko CV onemocnění a CV
mortalita. Ve dvou složených primárních cílových parametrech nebyly zjištěny žádné rozdíly mezi inzulinem
glarginem a standardní léčbou, v jakékoli dílčí složce zahrnující primární cíle; v úmrtí z jakékoli příčiny
nebo pro kombinované mikrovaskulární komplikace.

Průměrná dávka inzulinu glarginu na konci studie byla 0,42 U/kg. Ve výchozím bodě studie měli účastníci
medián hodnoty HbA1c 6,4 %. Medián hodnoty HbA1c se během léčby pohyboval v rozmezí 5,9-6,4 % ve
skupině s inzulinem glarginem a 6,2 až 6,6 % ve skupině se standardní léčbou během následné doby
sledování. Výskyt závažné hypoglykémie 1,05 ve skupině s inzulinem glarginem a 0,30 ve skupině se standardní léčbou, zatímco výskyt potvrzené
nezávažné hypoglykémie byl 7,71 ve skupině s inzulinem glarginem a 2,44 ve skupině se standardní léčbou.
Během 6 let trvání této studie nebyl u 42 % účastníků ve skupině s inzulinem glarginem zaznamenán žádný
výskyt hypoglykemie.

Při poslední návštěvě lékaře v rámci studie bylo zjištěno průměrné zvýšení tělesné hmotnosti o 1,4 kg ve
skupině s inzulinem glarginem a průměrný pokles o 0,8 kg ve skupině se standardní léčbou.

Pediatrická populace

V randomizované kontrolované klinické studii byli pediatričtí pacienti typu 1 každým jídlem. Inzulin glargin byl podáván jednou denně před ulehnutím a lidský NPH inzulin byl podáván
jednou nebo dvakrát denně. U obou léčebných skupin byly pozorovány podobné účinky na glykovaný
hemoglobin a incidenci symptomatické hypoglykémie, nicméně plazmatická hladina glukózy měřená
nalačno se v porovnání s výchozí hodnotou více snížila ve skupině s inzulinem glarginem, než ve skupině s
NPH inzulinem. Kromě toho byla hypoglykémie ve skupině s inzulinem glarginem méně závažná. Sto
čtyřicet tři pacientů léčených v této studii inzulinem glarginem pokračovalo v léčbě inzulinem glarginem v
nekontrolované prodloužené fázi studie s průměrnou dobou sledování 2 roky. Během tohoto období
prodloužené léčby insulinem glarginem nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály.

Byla provedena také zkřížená studie srovnávající inzulin glargin plus inzulin lispro oproti NPH inzulinu plus
rychle působící lidský inzulin zahrnovala 26 dospívajících s diabetem typu 1 ve věku 12 až 18 let. Stejně jako v pediatrické studii zmíněné
výše bylo snížení plazmatické hladiny glukózy nalačno v porovnání s výchozí hodnotou větší ve skupině s
inzulinem glarginem než ve skupině s NPH. Změny HbA1c od výchozí hodnoty byly u obou léčebných
skupin podobné, nicméně hodnoty glukózy v krvi zaznamenané v noci byly signifikantně vyšší ve skupině s
inzulinem glarginem/inzulinem lispro, než ve skupině s NPH/rychle působícím lidským inzulinem, s
průměrnou nejnižší dosaženou hodnotou 5,4 mM oproti 4,1 mM. Tomu odpovídají i incidence noční
hypoglykémie, která byla 32 % ve skupině s inzulinem glarginem/lispro a 52 % ve skupině s NPH/rychle
působícím lidským inzulinem.

Byla provedena 24týdenní klinická studie s paralelními skupinami, která zahrnovala 125 dětí s diabetem
mellitem 1. typu ve věku 2 až 6 let. Studie porovnávala podávání inzulinu glarginu jednou denně ráno a
podávání NPH inzulinu jednou nebo dvakrát denně jako bazální inzulin. Obě skupiny dostávaly bolus
inzulinu před jídlem. Primární cíl studie, tj. demonstrovat non-inferioritu inzulinu glarginu vůči NPH podle
výskytu všech hypoglykemických příhod nebyl dosažen, a u inzulinu glarginu se prokázala tendence ke
zvýšení počtu hypoglykemických příhod [poměr frekvence u inzulinu glarginu vs. NPH skupinách. V rámci této klinické studie nebyly zaznamenány žádné nové bezpečnostní signály.