ZAHRON - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ZAHRON 40 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 40 mg ve formě rosuvastatinum calcicum.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 234,445 mg monohydrátu laktózy, 0,96 mg oranžové žluti (E110) a 0,744 mg
hlinitého laku ponceau 4R (E124).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Červené kulaté bikonvexní potahované tablety, s vyraženým "40" na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Léčba hypercholesterolemie
Dospělí, dospívající a děti od 6 let s primární hypercholesterolemií (typ IIa včetně heterozygotní familiární
hypercholesterolemie) nebo smíšenou dyslipidemií (typ IIb) jako doplněk k dietním opatřením v případech, kdy
odpověď na samotnou dietu a nefarmakologickou léčbu (např. cvičení, redukce tělesné hmotnosti) není
uspokojivá.

Dospělí, dospívající a děti do 6 let s homozygotní familiární hypercholesterolemií jako doplněk diety nebo jiné
hypolipidemické léčby (např. LDL aferézy), nebo samostatně, pokud se tyto nedoporučují.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Prevence závažných kardiovaskulárních příhod u pacientů, kteří mají vysoké odhadované riziko první
kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů.

4.2. Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby je třeba pacienta nastavit na standardní hypolipidemickou dietu, která má pokračovat i v
průběhu farmakologické léčby. Dávkování přípravku je individuální v závislosti na cíli léčby a odpovědi pacienta
na léčbu v souladu s platnými směrnicemi pro léčbu.
Přípravek Zahron lze podávat kdykoliv v průběhu dne, s jídlem nebo mezi jídly.

Léčba hypercholesterolemie
Doporučená počáteční dávka je 5 nebo 10 mg perorálně jednou denně u pacientů, kteří ještě statiny neužívali i u
pacientů, kteří přecházejí z jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy. Počáteční dávka se má zvolit na základě
hladiny cholesterolu pacienta a budoucího rizika kardiovaskulárních chorob, stejně jako na základě rizika
možných nežádoucích účinků (viz níže). V případě potřeby je možné dávku po 4 týdnech podávání zvýšit na
další dávkovací hladinu (viz bod 5.1).
Vzhledem k množícím se hlášením nežádoucích účinků s dávkou 40 mg ve srovnání s nižšími dávkami (viz bod
4.8), titrace dávky na maximální dávku 40 mg přichází v úvahu pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií s
vysokým kardiovaskulárním rizikem (zejména familiární hypercholesterolemií), u kterých nebylo při podávání
dávky 20 mg po dobu dalších 4 týdnů dosaženo léčebného cíle. Tito pacienti mají být pravidelně sledováni (viz
bod 4.4). Kontrola u specialisty se doporučuje v případě, že se přechází na dávku 40 mg.


Prevence kardiovaskulárních příhod
Ve studii hodnotící snížení kardiovaskulárního rizika byla podávána dávka 20 mg denně (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Pediatrické použití přípravku má být vyhrazeno pouze specialistům.

Děti a dospívající ve věku 6 až 17 let (stádium podle Tannera
Heterozygotní familiární hypercholesterolemie
U dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá počáteční dávka 5 mg
denně.
- U dětí ve věku 6 až 9 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá dávka v rozmezí
5-10 mg perorálně jednou denně. U této věkové kategorie nebyla studována bezpečnost a účinnost
dávek vyšších než 10 mg.
- U dětí ve věku od 10 do 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá dávka
v rozmezí 5-20 mg perorálně jednou denně. U této věkové kategorie nebyla studována bezpečnost a
účinnost dávek vyšších než 20 mg.

Titrace dávky se má provádět podle individuální odpovědi a snášenlivosti pediatrických pacientů, jak
sedoporučuje v pediatrických léčebných doporučeních (viz bod 4.4). Před zahájením léčby rosuvastatinem
mají děti a dospívající dodržovat standardní cholesterol snižující dietu; tato dieta má pokračovat i
v průběhu léčby rosuvastatinem.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie
Doporučená maximální dávka u dětí ve věku od 6 do 17 let s homozygotní familiární hypercholesterolemií
je 20 mg jednou denně.

Doporučená počáteční dávka je 5 až 10 mg jednou denně podle věku, tělesné hmotnosti a předchozí
zkušenosti s použitím statinů. Dávka má být dále titrována podle individuální odpovědi a tolerance
pediatrickými pacienty, jak je popsáno v doporučeních pro pediatrickou populaci (viz bod 4.4), až na
maximální dávku 20 mg jednou denně. Děti a dospívající mají dodržovat standardní cholesterol snižující
dietu před zahájením léčby rosuvastatinem a v této dietě pokračovat v průběhu léčby rosuvastatinem.
U této populace existují pouze omezené zkušenosti s dávkami jinými než 20 mg.

Tablety 40 mg nejsou vhodné k použití u pediatrických pacientů.

Děti mladší než 6 let
Bezpečnost a účinnost použití u dětí mladších než 6 let nebyla studována. Z tohoto důvodu se nedoporučuje
podávat Zahron dětem mladším než 6 let.

Starší pacienti
U pacientů starších 70 let je doporučená počáteční dávka 5 mg (viz bod 4.4). Dávkování přípravku není
třeba dále upravovat s ohledem na věk.

Dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávkování. U pacientů se středně těžkou
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <60 ml/min) je doporučená počáteční dávka 5 mg. Dávka 40 mg je
u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin kontraindikována. U pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin je podávání přípravku Zahron kontraindikováno pro všechny dávky (viz body 4.3 a 5.2).

Dávkování u pacientů s poruchou funkce jater
U pacientů s Child-Pugh skóre 7 a méně nebylo zaznamenáno žádné zvýšení systémové expozice
rosuvastatinem. Toto zvýšení však bylo pozorováno u pacientů s Child-Pugh skóre 8 a 9 (viz bod 5.2). U těchto
pacientů je třeba posoudit funkci ledvin (viz bod 4.4). Zkušenosti s podáváním rosuvastatinu pacientům s Child-
Pugh skóre nad 9 nejsou dostupné. Přípravek Zahron je u pacientů s aktivním onemocněním jater
kontraindikován (viz bod 4.3).

Rasa
U pacientů asijského původu byla pozorována zvýšená systémová expozice (viz body 4.4 a 5.2). Doporučovaná
počáteční dávka u pacientů s asijskými předky je 5 mg. Dávka 40 mg je u těchto pacientů kontraindikována (viz
bod 4.3 a 5.2).

Genetický polymorfismus
Specifické typy genetického polymorfismu mohou vést ke zvýšeným expozicím rosuvastatinu (viz bod 5.2). U
pacientů se známými specifickými formami polymorfismu se doporučuje nižší denní dávka rosuvastatinu.

Dávkování u pacientů s predispozicí k myopatii

Doporučovaná počáteční dávka u pacientů s predispozicí k myopatii je 5 mg (viz bod 4.4). Dávka 40 mg je u
některých z těchto pacientů kontraindikována (viz bod 4.3).

Současná léčba
Rosuvastatin je substrátem různých transportních proteinů (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie (včetně
rabdomyolýzy) se se současným podáváním s některými léčivými přípravky zvyšuje a může v důsledku interakce
s těmito transportními proteiny, vést ke zvýšeným plasmatickým hladinám rosuvastatinu (např. cyklosporin a
některé inhibitory proteázy včetně kombinací ritonaviru s atazanavirem, lopinavirem a/nebo tipranavirem; viz
body 4.4 a 4.5).
Kdykoli je možné je třeba zvážit alternativní možnosti léčby a pokud je to nezbytné zvážit dočasně vysazení léčby
rosuvastatinem. V případech, kde je současné podávání těchto léčivých přípravků s rosuvastatinem nevyhnutné,
je třeba pečlivě zvážit poměr prospěšnosti a rizika současné léčby a dávkování rosuvastatinu upravit (viz bod
4.5).

Síla 5 mg není v současné době k dispozici, tato síla však může být k dispozici u jiných držitelů rozhodnutí o
registraci.

4.3. Kontraindikace

Přípravek Zahron je kontraindikován u pacientů:
• s hypersenzitivitou na rosuvastatin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• s aktivním onemocněním jater, včetně přetrvávající nevysvětlené zvýšené koncentrace sérových transamináz
a při zvýšení transamináz nad trojnásobek horní hranice normy
• s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min)
• s myopatií
• kteří souběžně užívají kombinaci sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.5)
• kteří užívají současně cyklosporin
• po dobu těhotenství a kojení a u žen ve fertilním věku bez přiměřených kontracepčních opatření

Dávka 40 mg je kontraindikována u pacientů s predispozicí k myopatii / rabdomyolýze, např. u pacientů:
• se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <60 ml/min)
• s hypofunkcí štítné žlázy
• s osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných muskulárních poruch
• s předcházející anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA nebo fibrátů
• nadměrně požívajících alkohol
• se stavy, při kterých může dojít ke zvýšení plazmatických hladin
• asijského původu
• současně užívajících fibráty (viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na ledviny
U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin ve vyšších dávkách, především 40 mg, byla při vyšetření moči
diagnostickými proužky zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Nález byl ve většině případů
přechodného charakteru a nevedl k akutnímu či progresivnímu onemocnění ledvin (viz. bod 4.8). Po uvedení
přípravku na trh byla četnost hlášení závažných nežádoucích účinků, týkajících se ledvin, vyšší u dávky 40 mg. U
pacientů léčených dávkou 40 mg je vhodné zvážit zařazení sledování funkce ledvin do rutinních kontrol.

Účinky na kosterní sval
Při podávání rosuvastatinu ve všech dávkách, zvláště pak v dávkách> 20 mg byly hlášeny nežádoucí účinky na
kosterní sval, např. myalgie, myopatie a vzácně rabdomyolýza. Velmi vzácně byl hlášen výskyt rabdomyolýzy při
užívání ezetimibu v kombinaci s inhibitory HMG-CoA reduktázy. Není možné vyloučit farmakodynamickou
interakci a je třeba opatrnosti při současném použití (viz bod 4.5).
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, je četnost hlášení výskytu rabdomyolýzy v souvislosti s
rosuvastatinem po uvedení přípravku na trh vyšší u dávky 40 mg.

Stanovení kreatinkinázy
Kreatinkináza (CK) se nemá stanovovat po fyzické námaze nebo za přítomnosti jiné možné příčiny zvýšení
hodnot CK, která může zkreslit výsledek. Pokud jsou hodnoty CK před zahájením léčby významně zvýšené (>5x
ULN), je třeba kontrolu opakovat v průběhu 5-7 dní. Jestliže opakovaná kontrola před zahájením léčby potvrdí
CK >5x ULN, léčba se nemá zahajovat.

Před léčbou

Přípravek Zahron, podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, je třeba předepisovat s opatrností
pacientům s predispozicí k myopatii/rabdomyolýze, např. s:
• poruchou funkce ledvin
• hypofunkcí štítné žlázy
• osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných svalových poruch
• předcházející anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy nebo fibrátů
• nadměrným požíváním alkoholu
• ve věku nad 70 let
• stavy, při kterých může dojít k zvýšeným plazmatickým hladinám (viz bod 4.2, 4.5 a 5.2)
• současném užívání fibrátů

U těchto pacientů se má zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem léčby a doporučuje se jejich klinické
monitorování. Jestliže jsou hodnoty CK před zahájením léčby významně zvýšené (>5x ULN), léčba se nemá
zahajovat.

V průběhu léčby
Pacienty je třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů nebo svalovou slabost a křeče,
zvláště pokud jsou spojeny se zvýšenou teplotou a nevolností. U těchto pacientů je třeba stanovit hladinu
kreatinkinázy. Jestliže dojde k výraznému vzestupu hladiny kreatinkinázy (>5x ULN), anebo jsou svalové
příznaky závažné, případně působí problémy během dne (i když jsou hodnoty CK ≤ 5x ULN), je třeba léčbu
přípravkem Zahron přerušit. Po úpravě hodnot CK je třeba zvážit opětovné zahájení léčby rosuvastatinem, nebo
alternativním inhibitorem HMG-CoA reduktázy v nejnižší dávce a důkladně pacienta sledovat.
U asymptomatických pacientů není potřeba pravidelně sledovat hodnoty CK. Velmi vzácně se objevily zprávy o
imunologicky zprostředkované nekrotizující myopatii (IMNM) v průběhu nebo po léčbě statiny, včetně
rosuvastatinu. INMN je charakterizovaná proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, která
přetrvává i přes přerušení léčby statiny.

V klinických studiích přípravku na malém počtu pacientů nebylo v kombinaci s jinou léčbou prokázáno zesílení
nežádoucích účinků na kosterní sval. Avšak u pacientů, kteří užívali jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy spolu s
deriváty kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu, s cyklosporinem, kyselinou nikotinovou, azolovými antibiotiky,
inhibitory proteáz a makrolidovými antibiotiky byl pozorován zvýšený výskyt myositidy a myopatií. Gemfibrozil
zvyšuje riziko myopatie, jestliže se podává současně s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se
nedoporučuje kombinace rosuvastatinu a gemfibrozilu. Přínos další úpravy hladin lipidů současným podáváním
rosuvastatinu a fibrátů nebo niacinu by měl převýšit potenciální riziko těchto kombinací. Dávka 40 mg je
kontraindikovaná při souběžném užívání fibrátů (viz body 4.5 a 4.8).

Přípravek Zahron se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po
ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za
nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy
rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5)
Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové
slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.
Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.
Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě
závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání statinu a kyseliny fusidové pod
pečlivým lékařským dohledem.

Přípravek Zahron se nemá podávat pacientům s akutním závažným onemocněním s podezřením na myopatii a
pacientům v akutním závažném stavu, který může predisponovat ke vzniku renální nedostatečnosti v důsledku
rabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické zákroky, trauma, závažné metabolické, endokrinní a
elektrolytové poruchy a nekontrolované křeče).

Účinky na játra
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je třeba věnovat zvýšenou pozornost použití přípravku
Zahron u pacientů, kteří konzumují nadměrné množství alkoholu nebo mají v anamnéze onemocnění jater. Před
začátkem a tři měsíce po nasazení léčby se doporučuje provést jaterní testy. Léčba přípravkem Zahron se má
přerušit nebo dávkování snížit, pokud hladina sérových transamináz dosáhne trojnásobku normální hodnoty.
Četnost hlášení výskytu závažných jaterních nežádoucích účinků (většinou zvýšené hladiny jaterních
transamináz) v poregistračním sledování byla vyšší u dávek 40 mg.
U pacientů se sekundární hypercholesterolemií způsobenou hypotyreoidismem nebo nefrotickým syndromem, je
třeba před zahájením léčby přípravkem Zahron vyléčit základní onemocnění.

Rasa
Výsledky farmakologických studií ukazují zvýšenou systémovou expozici u asijské populace ve srovnání s
příslušníky bělošské populace (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).


Inhibitory proteáz
Byla pozorovaná zvýšená systémová expozice rosuvastatinu u osob léčených rosuvastatinem současně s
různými inhibitory proteáz v kombinaci s ritonavirem. Je třeba zvážit jak prospěšnost snížení lipidů užíváním
rosuvastatinu HIV pacienty dostávajícími inhibitory proteáz a potenciál zvýšených plasmatických koncentrací
rosuvastatinu při zahájení a zvýšení titrované dávky rosuvastatinu u pacientů léčených inhibitory proteáz.
Současné užívání přípravku s inhibitory proteáz bez úpravy dávky rosuvastatinu se nedoporučuje, pokud nedojde
k úpravě dávky rosuvastatinu (viz body 4.2 a 4.5).

Intersticiální plicní onemocnění
Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění byly hlášeny při užívání některých statinů, zejména
během dlouhodobé léčby (viz bod 4.8). Konkrétní příznaky mohou zahrnovat dyspnoe, neproduktivní kašel a
zhoršení celkového stavu (únavu, ztrátu tělesné hmotnosti a horečku). Pokud je u pacienta podezření na rozvoj
intersticiálního plicního onemocnění, terapie statiny má být ukončena.

Závažné kožní nežádoucí účinky
U rosuvastatinu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) a
lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Při
předepisování mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích závažných kožních reakcí a mají být pečlivě
sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující výskyt této reakce, je nutné podávání přípravku
Zahron okamžitě přerušit a zvážit alternativní léčbu.
Pokud se u pacienta při užívání přípravku Zahron rozvinula závažná reakce jako SJS nebo DRESS, nesmí se u
tohoto pacienta léčba přípravkem Zahron již nikdy znovu zahajovat.

Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku
diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad
prospěšností léčby statiny – redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny.
Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/L, BMI >30 kg/m2, zvýšení
triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Ve studii JUPITER byla hlášena celková frekvence výskytu diabetu mellitu 2,8 % u pacientů léčených
rosuvastatinem a 2,3 % u pacientů léčených placebem, většinou u pacientů majících hodnoty glykemie nalačno
5,6 až 6,9 mmol/L).

Pediatrická populace

Hodnocení linearity růstu (výšky), tělesné hmotnosti, BMI (Body Mass Index) a sekundárních znaků pohlavní
zralosti podle Tannerovy stupnice jsou u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let, kteří užívají rosuvastatin,
omezeny na období dvou let. Po dvouleté léčebné studii nebyl identifikován žádný vliv na růst, tělesnou
hmotnost, BMI nebo sexuální zralost (viz bod 5.1).

V klinických studiích na dětech a dospívajících dostávajících rosuvastatin po dobu 52 týdnů bylo častěji
pozorováno zvýšení CK (>10x ULN) a svalové příznaky následující po cvičení nebo zvýšené tělesné aktivitě v
porovnání s pozorováními z klinických studií na dospělých (viz bod 4.8).

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje hlinitý lak oranžové žluti (E110) a hlinitý lak ponceau 4R (E124), které
mohou způsobovat alergické reakce.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek současně podávaných léčivých přípravků na rosuvastatin

Inhibitory transportních proteinů
Rosuvastatin je substrátem některých transportních proteinů včetně hepatálního absorpčního proteinu OATP1Ba efluxního transportéru BCRP. Současné podávání rosuvastatinu s léčivými přípravky, které jsou inhibitory
těchto transportních proteinů, může vést ke zvýšení plasmatických koncentrací rosuvastatinu a zvýšení rizika
myopatie (viz body 4.2, 4.4, 4.5 a Tabulka 1).

Cyklosporin
Současné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo k sedminásobnému zvýšení plazmatických hodnot AUC
rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz Tabulka 1). Současné podávání rosuvastatinu a

cyklosporinu je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné podávání nemělo vliv na plazmatické koncentrace
cyklosporinu.

Inhibitory proteáz
Ačkoli není známý přesný mechanismus interakce, současné užívání inhibitorů proteáz může silně zvýšit
expozici rosuvastatinem (viz Tabulka 1). Například ve farmakokinetické studii bylo současné podávání 10 mg
rosuvastatinu a kombinovaného přípravku dvou inhibitorů proteáz (300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru)
zdravým dobrovolníkům sdruženo s přibližně trojnásobným a sedminásobným zvýšením rovnovážných hodnot
AUC a Cmax rosuvastatinu. Současné podání rosuvastatinu a některých kombinací inhibitorů proteáz může být
zvažováno po pečlivé úpravě dávky rosuvastatinu na základě odhadovaného zvýšení expozice rosuvastatinem
(viz body 4.2, 4.4, 4.5 a Tabulka 1).

Gemfibrozil a další přípravky na snížení lipidů
Současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo ke zdvojnásobení hodnot Cmax a AUC rosuvastatinu (viz
bod 4.4).

Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná farmakokinetická
interakce s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce. Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a
dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu lipidů (≥ 1 g/den), zvyšují riziko myopatie při současném
podávání s inhibitorem HMG-CoA reduktázy pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, i když se
podávají samostatně. Dávka 40 mg je kontraindikována při současném užívání fibrátů (viz body 4.3 a 4.4).
Počáteční dávka má být u těchto pacientů 5 mg.

Ezetimib
Současné užívání rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg vedlo k 1,2násobnému zvýšení AUC rosuvastatinu u
pacientů s hypercholesterolemií (Tabulka 1). Farmakodynamické interakce vyjádřené jako nežádoucí účinky však
nemohou být vyloučeny (viz bod 4.4).

Antacida
Současné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého
vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv byl menší, pokud se antacidum
podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této interakce nebyl studován.

Erytromycin
Současné podávání rosuvastatinu a erytromycinu vedlo k 20% zmenšení AUC(0-t) a 30% snížení hodnoty Cmax
rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané erytromycinem.

Enzymy cytochromu Výsledky in vitro a in vivo studií ukazují, že rosuvastatin není ani inhibitorem ani induktorem izoenzymů
cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin nevýznamným substrátem těchto izoenzymů. Tudíž lékové
interakce zprostředkované metabolismem cytochromu P450 nejsou očekávány. Žádné klinicky relevantní
interakce nebyly pozorovány mezi rosuvastatinem a jednak flukonazolem (inhibitorem CYP2C9 a CYP3A4)
anebo ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 a CYP3A4).

Tikagrelor
Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, což zvyšuje riziko akumulace rosuvastatinu. Ačkoli
přesný mechanismus účinku není znám, v některých případech vedlo souběžné užívání tikagreloru a
rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a rhabdomyolýze.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulka 1):
Je-li nezbytné současné podávání rosuvastatinu s jinými léčivými přípravky, u nichž je známý účinek na zvýšení
expozice rosuvastatinu, dávka rosuvastatinu musí být upravena. Začít dávkou 5 mg rosuvastatinu jednou denně
pokud předpokládané zvýšení expozice (AUC) je přibližně dvojnásobné nebo vyšší. Nejvyšší denní dávka
rosuvastatinu musí být upravena tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu zpravidla nepřekročila denní dávku
40 mg rosuvastatinu užívaného bez vzájemně působících léčivých přípravků, například 20 mg dávka
rosuvastatinu s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a 10 mg dávka rosuvastatinu s kombinací
atazanaviru/ritonaviru (3,1násobné zvýšení).

Pokud léčivý přípravek zvyšuje AUC rosuvastatinu méně než 2násobně, není nutné upravovat úvodní dávku,
avšak je třeba opatrnosti při zvýšení dávky přípravku Zahron nad 20 mg.

Tabulka Účinek současného podávání léčivých přípravků na expozice rosuvastatinem (AUC; v klesající posloupnosti) z
publikovaných klinických studií
2násobné nebo více než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Režim vzájemně působících léčiv Dávkovací režim Změna AUC

rosuvastatinu rosuvastatinu *
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (mg) OD po dobu 15 dnů
10 mg, jednorázově 7,4násobné zvýšení
Cyklosporin 75 mg BID do 200 mg BID, měsíců
10 mg OD, 10 dnů 7,1násobné zvýšení
Darolutamid 600 mg BID, 5 dnů 5 mg, jednorázově 5,2násobné zvýšení
Regorafenib 160 mg OD, 14 dnů 5 mg, jednorázově 3,8násobné zvýšení
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, dnů
10 mg, jednorázově 3,1násobné zvýšení
Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jednorázově 2,7násobné zvýšení
Ombitasvir 25 mg/Paritaprevir 150 mg/
Ritonavir 100 mg OD/Dasabuvir 400 mg
BID, 14 dnů
mg, jednorázově 2,6násobné zvýšení
Grazoprevir 200 mg/Elbasvir 50 mg OD, dnů
10 mg, jednorázově 2,3násobné zvýšení
Glekaprevir 400 mg/Pibrentasvir 120 mg
OD, 7 dnů
mg OD, 7 dnů 2,2násobné zvýšení
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, dnů
20 mg OD, 7 dnů 2,1násobné zvýšení
Klopidogrel 300 mg iniciální dávka,
pokračovací dávka 75 mg za 24 hodin
20 mg, jednorázově 2násobné zvýšení
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 1,9násobné zvýšení
méně než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Režim vzájemně působících léčiv

Dávkovací režim
rosuvastatinu
Změna AUC
rosuvastatinu *
Eltrombopag 75 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,6násobné zvýšení
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, dnů
10 mg OD, 7 dnů 1,5násobné zvýšení
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, dnů
10 mg, jednorázově 1,4násobné zvýšení
Dronedaron 400 mg BID není známé 1,4násobné zvýšení
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,4násobné zvýšení **
Ezetimib 10 mg OD, 14 dnů 10 mg, OD, 14 dnů 1,2násobné zvýšení **
snížení AUC rosuvastatinu
Režim vzájemně působících léčiv

Dávkovací režim
rosuvastatinu
Změna AUC
rosuvastatinu *
Erytromycin 500 mg QID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 20% snížení
Baikalin 50 mg TID, 14 dnů 20 mg, jednorázově 47% snížení

* údaje uvedené jako x-násobná změna představují přirozený poměr mezi současným podáváním a rosuvastatinem
samotným. Údaje uvedené jako změna % představují rozdíl % vztažený k samotnému rosuvastatinu.
** různé interakční studie byly provedeny s rozdílnými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje na nejvýznamnější poměr
AUC = plocha pod křivkou; OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně

Následující léčivé přípravky/jejich kombinace nemají klinicky významný vliv na AUC rosuvastatinu při souběžném
podávání: aleglitazar 0,3 mg po dobu 7 dnů; fenofibrát 67 mg TID po dobu 7 dnů; flukonazol 200 mg OD po dobu
11 dnů; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID po dobu 8 dnů; ketokonazol 200 mg BID po dobu 7 dnů;
rifampicin 450 mg OD po dobu 7 dnů; silymarin 140 mg TID po dobu 5 dnů.

Účinek rosuvastatinu na současně podávané léčivé přípravky

Antagonisté vitaminu K
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby či zvýšení dávky rosuvastatinu u
pacientů současně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin či jiná kumarinová antikoagulancia) vést ke
zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby nebo snížení dávky rosuvastatinu může vést ke snížení
INR. Za těchto okolností je vhodná kontrola INR.

Perorální kontraceptiva/hormonální substituční léčba (HST)
Současné podávání rosuvastatinu a perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC etinylestradiolu o 26 % a
norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek perorálního
kontraceptiva. U pacientek užívajících současně rosuvastatin a hormonální substituční léčbu nejsou

farmakokinetické údaje dostupné, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato kombinace
se však podávala velkému počtu žen a byla dobře tolerována.

Další léčivé přípravky
Digoxin:
Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce s digoxinem.

Kyselina fusidová:
Interakční studie s rosuvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny. Riziko myopatie včetně
rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové a statinů může zvyšovat. Mechanismus
této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U
pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit
léčba rosuvastatinem. Viz též bod 4.4.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí v pediatrické populaci není znám.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Zahron je kontraindikován v průběhu těhotenství a kojení.

Ženy ve fertilním věku musí používat vhodné antikoncepční metody.

Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné látky biosyntézy cholesterolu jsou nenahraditelné pro vývoj plodu,
potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převažuje nad výhodami léčby v průběhu těhotenství. Studie na
zvířatech prokázaly omezený vliv na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud pacientka v průběhu užívání
rosuvastatinu otěhotní, je nutné jeho podávání okamžitě přerušit.
U laboratorních potkanů se rosuvastatin vylučuje do mateřského mléka. Neexistují údaje o vylučování
rosuvastatinu do mateřského mléka u lidí (viz bod 4.3).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Podle farmakodynamických
vlastností přípravku se nepředpokládá, že by rosuvastatin ovlivňoval tyto schopnosti. Při řízení dopravních
prostředků nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se po dobu léčby může objevit závrať.

4.8. Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které byly u rosuvastatinu pozorovány jsou obvykle mírné a přechodné. V kontrolovaných
klinických studiích léčbu pro nežádoucí účinky přerušilo méně než 4 % pacientů.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující přehled představuje profil nežádoucích účinků rosuvastatinu na základě údajů z klinických studií a z
rozsáhlých zkušeností po uvedený přípravku na trh. Seznam nežádoucích účinků níže je klasifikován podle
četnosti a třídy orgánových systémů.

Četnost výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena následovně:
Časté: (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné
(<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka Nežádoucí účinky na základě údajů z klinických studií a zkušeností po uvedení na trh
Třída
orgánových
systémů
(MedDRA)
časté méně
časté
vzácné velmi vzácné není známo
Poruchy krve a
lymfatického
sytému
trombocytopenie
Poruchy
imunitního
systému
reakce
hypersenzitivity
včetně
angioedému


Endokrinní
poruchy
diabetes
mellitus
Psychiatrické
poruchy
deprese
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy,
závratě
polyneuropatie,
ztráta paměti
periferní neuropatie,
poruchy spánku
včetně insomnie a
nočních můr
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
kašel, dušnost
Gastrointestinální
poruchy
zácpa,
nauzea,
bolest břicha
pankreatitida průjem
Poruchy jater a
žlučových cest
zvýšení
jaterních
transamináz
ikterus, hepatitida
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
pruritus,
vyrážka a
kopřivka
Stevensův-Johnsonův
syndrom,
léková reakce s
eozinofilií a
systémovými příznaky
(DRESS)
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
myalgie myopatie
(včetně
myositidy) a
rabdomyolýza,
lupus-like
syndrom,
ruptura svalu
artralgie imunitně podmíněná
nekrotizující myopatie,
poruchy šlach
komplikované někdy
jejich rupturou
Poruchy ledvin a
močových cest
hematurie
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
gynekomastie
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
astenie edémy
(1) Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/L,
BMI> 30 kg/m2 zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je výskyt nežádoucích účinků častější se zvyšující se
dávkou přípravku.

Účinky na ledviny
U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin, byla při vyšetření moči pomocí diagnostických proužků zjištěna
proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu, resp. stopového množství bílkovin na ++
či více křížů v určitém časovém období léčby byla pozorována u méně než 1 % pacientů, kterým byl podáván
rosuvastatin 10 mg a 20 mg, a přibližně u 3 % pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 40 mg. Při podávání
dávky 20 mg byl zjištěn malý vzestup proteinurie (z negativního nálezu, resp. stopového množství na +). V
průběhu pokračující léčby došlo ve většině případů k spontánnímu snížení, resp. vymizení proteinurie. Výsledky
klinických studií a sledování po uvedení na trh neukázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo
progresivním onemocněním ledvin.

U pacientů, kteří užívali rosuvastatin, se vyskytla hematurie. Podle výsledků klinických studií je její výskyt nízký.

Účinky na kosterní sval
Při podávání rosuvastatinu byly ve všech dávkách, zvláště pak při dávkách> 20 mg pozorovány nežádoucí
účinky na kosterní sval, tj. myalgie, myopatie (včetně myositidy) a vzácně rabdomyolýza s nebo bez
doprovodného selhání ledvin.

U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý vzestup kreatinkinázy (CK). Ve většině
případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladiny CK zvýší (> 5 x ULN), je třeba
léčbu přerušit (viz bod 4.4).


Účinky na játra
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů užívajících rosuvastatin
pozorován na dávce závislý vzestup hladin transamináz. Ve většině případů byl tento vzestup mírný,
asymptomatický a přechodný.
Četnost hlášení případů rabdomyolýzy, závažných nežádoucích účinků na ledviny nebo játra (spočívající
většinou ve zvýšené hladině jaterních transamináz) je vyšší při dávce 40 mg.

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky
• sexuální dysfunkce
• výjimečné případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Vzestup kreatinkinázy >10x ULN a svalové příznaky po předchozím cvičení nebo zvýšené tělesné aktivitě byly v
52týdenní klinické studii pozorovány u dětí a dospívajících častěji než ve studiích u dospělých (viz bod 4.4). Z
jiného ohledu byl bezpečnostní profil rosuvastatinu u dětí a dospívajících v porovnání s dospělými obdobný.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve
sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na
nežádoucí účinky přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Neexistuje žádná specifická léčba předávkování. Pokud dojde k předávkování, léčebná opatření mají být
symptomatická a podle potřeby podpůrná. Je nutné sledovat funkce jater a hladinu kreatinkinázy. Hemodialýza
pravděpodobně nemá význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy.
ATC kód: C10A A
Mechanismus účinku
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje rychlost konverze
3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor biosyntézy cholesterolu. Primárním místem
účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny cholesterolu.

Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a degradaci
LDL-C a inhibuje syntézu lipoproteinů o nízké hustotě (VLDL) v játrech. Tím snižuje celkový počet VLDL a LDL
částic.

Farmakodynamické účinky
Rosuvastatin snižuje zvýšenou koncentraci LDL-cholesterolu, celkového cholesterolu, triglyceridů a zvyšuje
hladinu HDL-cholesterolu. Snižuje také hladiny ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje hladinu ApoA-I
(viz Tabulka 3). Rosuvastatin také snižuje poměr LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a
ApoB/ApoA-I.

Tabulka Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a IIb)
(upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty)
Dose N LDL-C Total-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0


Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální odpovědi je
dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů a udržuje se dále.

Klinická účinnost a bezpečnost
Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou hypertriglyceridemií i bez
hypertriglyceridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny pacientů, např. diabetici a pacienti s
familiární hypercholesterolemií.

Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny pacientů s
hypercholesterolemií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C okolo 4,8 mmol/l) na cílové hodnoty podle
"guidelines" Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 % pacientů léčených dávkou 10 mg
dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (<3 mmol/l).

Ve velké studii s pacienty s heterozygotní formou familiární hypercholesterolemie byl rosuvastatin podáván
celkem 435 pacientům v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny dávky vykazovaly
příznivý vliv na lipidové spektrum a s ohledem na terapeutické cíle. Po titraci dávky na 40 mg (12 týdnů léčby) se
hladina LDL-C snížila o 53 %; 33 % pacientů dosáhlo cílové hodnoty EAS pro hladinu LDL-C (<3 mmol/l).
V rámci titrace vhodné dávky přípravku byla v otevřené studii hodnocena odpověď 42 pacientů (včetně pediatrických pacientů) s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie na rosuvastatin 20 mg až 40 mg.
Ve zkoumané populaci se průměrná hladina LDL-C snížila o 22 %.

V klinických studiích s omezeným počtem pacientů, bylo prokázáno, že rosuvastatin v kombinaci s fenofibrátem
má aditivní účinek na snižování hladiny triglyceridů a v kombinaci s niacinem na zvyšování hladiny HDL-C (viz
bod 4.4).

V multicentrické, dvojitě slepé, placebem kontrolované, klinické studii (METEOR) bylo zařazeno celkem pacientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční (definováno jako <10% riziko v
následujících 10 letech podle Framinghamské studie), průměrnou hodnotou LDL-C 4,0 mmol/l (145,5 mg/dl) a
subklinickými známkami aterosklerózy (měřením tloušťky intima-media karotidy – CIMT). Pacienti byli
randomizováni do ramene s rosuvastatinem v dávce 40 mg jednou denně nebo ramene s placebem a sledováni
po dobu 2 roků. Rosuvastatin významně zpomaloval riziko progrese maximální hodnoty CIMT ve 12 místech
karotidy ve srovnání s placebem o minus 0,0145 mm/rok (95% interval spolehlivosti - 0,0196; - 0,0093; p <
0,0001). Změna oproti výchozí hodnotě byla minus 0,0014 mm/rok (- 0,12 %/rok, nevýznamný rozdíl) pro
rosuvastatin oproti progresi plus 0,0131 mm/rok (1,12 %/rok, p <0,0001) pro placebo. Nebyla zjištěna přímá
korelace mezi snížením CIMT a snížením rizika kardiovaskulárních příhod. Studovaná populace ve studii
METEOR byla charakterizována nízkým rizikem ischemické choroby srdeční a nepředstavuje tak reprezentativní
populaci pro léčbu rosuvastatinem 40 mg. Dávka 40 mg má být předepisována pouze pacientům s těžkou
hypercholesterolemií a vysokým kardiovaskulárním rizikem (viz bod 4.2).

Vliv rosuvastatinu na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod na podkladě aterosklerózy byl hodnocen u
17802 mužů (≥ 50 let) a žen (≥ 60 let) ve studii "Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An
Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER)."

Účastníci studie byli náhodně randomizováni do skupiny, které bylo podáváno placebo (n=8901), nebo
rosuvastatin 20 mg denně (n = 8901) a byli sledováni po průměrnou dobu 2 let.

Koncentrace LDL-cholesterolu se snížila o 45 % (p< 0,001) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s
placebem.

V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle Framinghamské
studie > 20 % (1558 pacientů) byl významně snížen cílový kombinovaný parametr kardiovaskulární smrti, iktu a
infarktu myokardu (p = 0,028) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika
četnosti příhod na 1000 paciento roků dosáhlo 8,8. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila
(p = 0,193). V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle
Framinghamské studie ≥ 5 % (9302 pacientů) (extrapolováno, aby byli zahrnuti i jedinci starší než 65 let) došlo k
významnému snížení kombinovaného cílového parametru kardiovaskulární smrti, iktu a infarktu myokardu (p =
0,0003) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod bylo 5,1 na
1000 paciento roků. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,076).

Ve studii JUPITER bylo celkem 6,6 % pacientů ve skupině užívající rosuvastatin a 6,2 % pacientů, kterým bylo
podáváno placebo, kteří přerušili léčbu v důsledku projevů nežádoucích příhod. Nejčastějšími nežádoucími
příhodami, které vedly k přerušení léčby, byly: myalgie (0,3 % rosuvastatin; 0,2 % placebo), bolest břicha (0,03 %
rosuvastatin; 0,02 % placebo) a vyrážka (0,02 % rosuvastatin; 0,03 % placebo).
Nejčastějšími nežádoucími příhodami s frekvencí vyšší, než u placeba byly: infekce močových cest (8,7 %
rosuvastatin; 8,6 % placebo), nazofaryngitida (7,6 % rosuvastatin; 7,2 % placebo), bolest zad (7,6 %
rosuvastatin; 6,9 % placebo) a myalgie (7,6 % rosuvastatin; 6,6 % placebo).

Pediatrická populace

V dvojitě zaslepené, randomizované, multicentrické a placebem kontrolované 12týdenní studii (n=176, chlapců a 79 dívek) následované 40týdenní (n=173, 96 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází studie s titrací dávky
rosuvastatinu byl podáván pacientům ve věku 10-17 let (II-V stupně Tannerovy škály a dívky nejméně rok od
první menstruace) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií denně po dobu 12 týdnů 5, 10 nebo 20 mg
rosuvastatinu anebo placebo a následně pak všichni po dobu 40 týdnů dostávali rosuvastatin. Při vstupu do
studie bylo přibližně 30 % pacientů ve věku 10-13 let a asi 17 %, 18 %, 40 % a 25 % bylo klasifikováno dle
Tannerovy škály ve stupni II, III, IV respektive V.

LDL-C byl snížen o 38,3 %, 44,6 % a 50 % podáváním 5 mg, 10 mg respektive 20 mg rosuvastatinu oproti 0,7 %
po placebu.

Na konci 40týdenní otevřené fáze studie titrací dávky na cílovou hodnotu nejvýše 20 mg rosuvastatinu jednou
denně dosáhlo 70 ze 173 pacientů (40,5 %) hodnot LDL-C nižší než 2,8 mmol/L.

Po 52 týdnech léčebné studie nebyl zaznamenán žádný vliv na růst, tělesnou hmotnost, BMI a pohlavní
dozrávání (viz bod 4.4). Tato klinická studie (n = 176) nebyla vhodná ke srovnání vzácných nežádoucích příhod.

Rosuvastatin byl též studován ve 2leté otevřené studii s titrací dávky na cílovou hodnotu u 198 dětí s
heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku od 6 do 17 let (88 chlapců a 110 dívek, stádium podle
Tannera < II-V). Úvodní dávka u všech pacientů byla 5 mg rosuvastatinu jednou denně. U pacientů ve věku od do 9 let (n = 64) mohla být dávka titrována na maximální dávku 10 mg jednou denně a u pacientů ve věku od do 17 let (n = 134) na maximální dávku 20 mg jednou denně.

Průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou nejmenších čtverců ve srovnání s výchozí hodnotou
bylo – 43 % (výchozí hodnota: 236 mg/dl, 24. měsíc: 133 mg/dl). Ve věkové skupině 6 až < 10 let bylo průměrné
procentuální snížení LDL-C stanovené metodou nejmenších čtverců oproti výchozí hodnotě LDL-C - 43 %
(výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl), ve věkové skupině 10 až < 14 let - 45 % (výchozí hodnota:
234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl) a ve věkové skupině 14 až < 18 let – 35 % (výchozí hodnota: 241 mg/dl, 24.
měsíc: 153 mg/dl).

Podávání rosuvastatinu v dávkách 5 mg, 10 mg a 20 mg vedlo též ke statisticky významným průměrným
změnám ve srovnání s výchozími hodnotami následujících sekundárních parametrů lipidů a lipoproteinů: HDL-C,
celkového cholesterolu, nonHDL-C, LDL-C/HDL-C, celkový cholesterol/HDL-C, TG/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C,
ApoB, ApoB/ApoA-1. Všechny tyto změny byly ve smyslu zlepšené odpovědi lipidů a přetrvávaly po celé 2 roky.
Po 24 měsících léčby nebyl zjištěn vliv na růst, tělesnou hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz bod 4.4).

Rosuvastatin v dávce 20 mg jednou denně vs. placebo byl studován v randomizované dvojitě zaslepené
placebem kontrolované multicentrické klinické studii v křížovém uspořádání u 14 dětí a dospívajících (ve věku od
do 17 let) s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Studie zahrnovala aktivní 4týdenní vstupní fázi na
dietě, v průběhu, které byl pacientům podáván rosuvastatin 10 mg, zkříženou fázi, která zahrnovala 6týdenní
léčbu rosuvastatinem 20 mg s předchozí či následnou 6týdenní léčbou placebem, a 12týdenní udržovací fázi, v
průběhu, které byli všichni pacienti léčeni rosuvastatinem 20 mg. Pacienti, kteří byli zařazeni do studie a užívali
ezetimib nebo používali aferézu, pokračovali v této léčbě v průběhu celé studie.

Po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo bylo pozorováno statisticky významné (p = 0,005) snížení
LDL-C (22,3 %, 85,4 mg/dl nebo 2,2 mmol/l). Bylo pozorováno statisticky významné snížení celkového
cholesterolu (20,1 %, p = 0,003), nonHDL-C (22,9 %, p = 0,003) a apoB (17,1 %, p = 0,024) a též snížení TG,
LDL-C/HDL-C, celkového cholesterolu/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a apoB/apoA-1 po 6 týdnech léčby
rosuvastatinem 20 mg vs. placebo. Snížení LDL-C po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg následujících po týdnech podávání placeba bylo trvalé po dobu 12 týdnů. U jednoho pacienta nastalo další snížení LDL-C (8,0 %),
celkového cholesterolu (6,7 %) a nonHDL-C (7,4 %) po 6 týdnech léčby po titraci na dávku 40 mg rosuvastatinu.

Během prodloužené otevřené fáze studie bylo u 9 z těchto pacientů léčených 20 mg rosuvastatinu po dobu až týdnů snížení LDL-C udržováno v rozmezí -12,1 % až -21,3 %.

U 7 hodnotitelných dětí a dospívajících (ve věku od 8 do 17 let) s homozygotní familiární hypercholesterolemií v
otevřené studii titrace dávky (viz výše) bylo snížení LDL-C (o 21 %), celkového cholesterolu (o 19,2 %) a non-
HDL-C (o 21,0 %) po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg po dobu 6 týdnů ve srovnání s výchozí hodnotou a
snížení bylo konzistentní s výše uvedenou studií u dětí a dospívajících s homozygotní familiární
hypercholesterolemií.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s rosuvastatinem
u všech podskupin pediatrické populace v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, primární smíšené
dyslipidemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (viz bod 4.2 pro informaci o použití v pediatrii).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Maximální plasmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo za 5 hodin. Absolutní
biologická dostupnost je přibližně 20 %.

Distribuce
Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu a clearance LDL-
C. Distribuční objem cholesterolu je přibližně 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže na plazmatické
bílkoviny, především albumin.

Biotransformace
Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus s použitím
lidských hepatocytů ukazují, že pro cytochrom P450 je rosuvastatin slabým substrátem. Hlavním zúčastněným
izoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované metabolity jsou N-
desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný ve srovnání s rosuvastatinem,
lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit
aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace
Přibližně 90 % rosuvastatinu se v nezměněné formě vyloučí stolicí (ve formě absorbovaného a neabsorbovaného
léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas eliminace je asi 19 hodin.
Poločas eliminace se s rostoucí dávkou přípravku nemění. Geometrický průměr hodnot plazmatické clearance je
přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %). Podobně, jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, hepatální
absorpce rosuvastatinu zahrnuje membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci
rosuvastatinu.

Linearita
Systémová expozice rosuvastatinem se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních dávek
nebyly pozorovány změny ve farmakoterapeutických parametrech.

Zvláštní populace

Věk a pohlaví
Věk a pohlaví nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých. Expozice u dětí a
adolescentů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je podobná nebo menší než expozice u dospělých
pacientů s dyslipidemií (viz „

Pediatrická populace“ níže).

Rasa
Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax u asijské populace
(Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s příslušníky bělošské populace. Indové mají
přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační farmakokinetická analýza neodhalila klinicky
relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi příslušníky bělošské a černošské populace.

Porucha funkce ledvin
V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že mírná až středně
těžká porucha funkce ledvin neměla vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu nebo N-desmetyl metabolitu.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr <30 ml/min) byl zjištěn trojnásobný vzestup plazmatických
koncentrací rosuvastatinu a devítinásobný vzestup koncentrací N-desmetyl metabolitu ve srovnání se zdravými
dobrovolníky. Plazmatické koncentrace rosuvastatinu v rovnovážném stavu u jedinců na hemodialýze byly
přibližně o 50 % vyšší v porovnání se zdravými dobrovolníky.

Porucha funkce jater
Ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyla prokázána zvýšená expozice rosuvastatinu u
jedinců s Child-Pugh skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child-Pugh skóre 8 a 9 byla systémová expozice
rosuvastatinem však nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším skóre. Nejsou žádné zkušenosti u
pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.

Genetický polymorfismus
Přeměny inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnují OATP1B1 a BCRP transportní proteiny.
U pacientů se SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) genetickým polymorfismem existuje riziko zvýšené
expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismus SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA je spojen s přibližně
1,7násobným zvýšením expozice (AUC) rosuvastatinu, resp. 2,4násobnému zvýšení expozice ve srovnání s
genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace není součástí běžné klinické
praxe. Pokud je však známo, že pacient patří k těmto polymorfním typům, doporučuje se podávat nižší denní
dávku přípravku Zahron.

Pediatrická populace

Dvě farmakokinetické studie s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u pediatrické populace s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií ve věku 10 až 17 nebo 6 až 17 let (celkem 214 pacientů) prokázaly, že expozice
pediatrických pacientů se zdá být srovnatelná s expozicí dospělých pacientů nebo je menší než expozice
dospělých pacientů. Expozice rosuvastatinu byla predikovatelná s ohledem na dávku a čas po dobu 2 roků.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje nenasvědčují žádnému zvláštnímu nebezpečí pro člověka na základě konvenčních
bezpečnostních farmakologických studií, studií genotoxicity a karcinogenního potenciálu. Specifické testy na
účinky na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly
pozorované u zvířat při expozici podobné jako u lidí zahrnují: histopatologické změny jater ve studiích na toxicitu
po opakovaném podání u myší, potkanů a v menší míře na žlučník u psů, ale nikoliv u opic, pravděpodobně v
důsledku farmakologického působení rosuvastatinu. U opic a psů byla ve vyšších dávkách pozorována
testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla zřejmá u potkanů, doprovázená nižším počtem vrhů, nižší
hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat. Tyto účinky byly pozorovány při systémové expozici samic
dávkám, které několikanásobně převyšovaly úroveň terapeutické expozice u lidí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Jádro tablety
mikrokrystalická celulóza 102,
monohydrát laktózy,
krospovidon typ A,
magnesium-stearát

Potahová vrstva
monohydrát laktózy,
hypromelózu (E464),
oxid titaničitý (E171)
triacetin (E1518),
hlinitý lak oranžové žluti (E110),
hlinitý lak ponceau 4R (E124)

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5. Druh obalu a obsah balení

PA/Al/PVC//Al blistr.

Velikost balení: 28, 30, 56, 98 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Adamed Pharma S.A.
Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

31/597/10-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4.8.
Datum posledního prodloužení registrace: 27.9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

19. 4.