YTTRIUM (90Y) COLLOID SUSPENSION FOR LOCAL INJECTION - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Yttrium (90Y) colloid suspension for local injection
Injekční suspenze

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Yttrii-(90Y) citras: 37 - 370 MBq/ml k datu kalibrace

Yttrium-(90Y) je čistý beta-zářič (s nejvyšším zastoupení energie beta = 2,28 MeV).
Poločas rozpadu je 64 hodin. Stabilní dceřiný nuklid je zirkonium.
Pomocná látka se známým účinkem: sodík.
Přípravek obsahuje 7,4 mg/ml sodíku.

Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze

Injekce yttria-(90Y) je mléčně bílá sterilní koloidní suspenze s pH v rozmezí 5,5 - 7,5 a
celková radioaktivita nefiltrovatelné frakce je nejméně nebo rovna 85 % v době propuštění a
nejméně nebo rovna 80 % v době uplynutí použitelnosti.
Koloidní frakce je tvořena částicemi s průměrnou velikostí mezi 3 - 6 μm (laserová difrakční
technika).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Terapeutické ozařování hypertrofie synovie kolenního kloubu (radionuklidová synovektomie,
správně radiosynoviortéza), hlavně pro mono- a oligoartikulární artritidu u chronického
zánětlivého revmatického onemocnění, zvláště u revmatoidní artritidy.

Přípravek je indikován pro použití u dospělých.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování

Obvykle se podává do jednoho kloubu aktivita 185 - 222 MBq. S úspěchem lze provést
několik radiosynoviortéz. V případě recidivy může být opakované podání radioaktivního
koloidu do stejného kloubu provedeno po 6 měsících. Doporučená dávka pro opakovanou
terapii je 111 - 222 MBq. V případě dvou neúspěšných injekcí nemá následovat další léčba
radiosynovektomií. Roční aktivita nemá překročit 444 MBq.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku nebyla u dětí stanovena.
Údaje nejsou k dispozici.

Způsob podání
Vícedávkové

Intraartikulární podání

Injekce je určena pro intraartikulární podání a nesmí být podána intravenózně nebo do
močového měchýře.

Přípravek je připraven k použití a nemá být před podáním ředěn.

Doporučený postup pro podání:
odstranění kloubního výpotku,
přísně intraartikulární injekce koloidní suspenze yttria-(90Y),
stejnou cestou aplikace injekce derivátu kortisonu (25 mg prednisolon-acetátu nebo
50 mg hydrokortison-acetátu),
před vyjmutím jehly se propláchne jehla 0,9% roztokem chloridu sodného nebo roztokem
kortikosteroidu, aby se zabránilo refluxu a vzniku kožní radiační nekrózy.

Po podání musí následovat na 2 - 3 dny znehybnění kloubu s klidem na lůžku, aby se
zabránilo úniku radiofarmaka mimo kloub.

4.3. Kontraindikace

V těhotenství anebo v době kojení,
u septické artritidy,
jsou-li přítomny lokalizované infekce nebo kožní poruchy přítomné v místě injekčního
podání,
v případě ruptury popliteální nebo Bakerovy cysty,
při hypersenzitivitě na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě
6.1.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Potenciál hypersenzitivních nebo anafylaktických reakcí
Pokud se objeví hypersenzitivní nebo anafylaktické reakce, musí se podávání přípravku
okamžitě ukončit a je třeba případně zahájit intravenózní léčbu. Aby byla umožněna
okamžitá léčba v případech nouze, musí být okamžitě k dispozici nezbytné přípravky a
vybavení, jako je endotracheální kanyla a ventilátor.

Individuální zdůvodnění přínosu a rizika
U každého pacienta musí být vystavení radiaci odůvodněné předpokládaným přínosem.
Podaná aktivita má být v každém případě při získávání požadovaného terapeutického
účinku, co nejnižší.

Pediatrická populace

Podání yttria-(90Y) dětem a dospívajícím v období růstu je povoleno pouze v zaručeně
uvážených a výjimečných případech.

Informace o použití v pediatrické populaci viz bod 4.2.

Po zákroku
Po injekčním zákroku musí následovat imobilizace kolene s klidem na lůžku po dobu 2 –
dnů, aby byla snížena extraartikulární migrace radiofarmaka.

Specifická varování
Pacienti, kteří jsou nadále v reprodukčním věku
Tento přípravek nemá být podáván pacientům ve fertilním věku. V případě, že se pacient
ještě ve fertilním věku nachází, k podání by mělo dojít pouze ve výjimečně odůvodněných
případech po pečlivém zvážení poměru prospěch / risk a po zvážení alternativního použití
neradioaktivního léku.

Jestliže se vyskytuje nebezpečí ruptury popliteální nebo Bakerovy cysty, příslušné
diagnostické metody (např. sonografie) mohou být použity pouze za vyloučení této možnosti.

Vyskytují-li se nestabilní kolenní klouby, jasné destrukce kostní tkáně nebo ztuhlé klouby, je
aplikace možná pouze ve výjimečných případech a pak s nejvyšší péčí.

Dále je třeba péče v případech významné ztráty chrupavky v kloubu.

Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na podanou dávku, tzn. že je
v podstatě „bez sodíku“.

Bezpečnostní opatření týkající se rizika pro životní prostředí jsou uvedena v bodě 6.6.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Yttrium-(90Y) se může uvolnit z koloidu citronanu yttritého po lokální interakci s rentgenovými
kontrastními látkami, které obsahují EDTA nebo jiné komplexotvorné látky.

V případě kontrastního prostředku obsahujícího EDTA nebo jiné komplexotvorné látky, riziko
relevantní interakce s yttriem-(90Y) je determinováno především stupněm eliminace
kontrastní látky. Iontové vysokoosmolární a neiontové nízkoosmolární monomerové
kontrastní látky jsou obojí eliminovány ze zdravého kloubu s poločasem 30 - 60 minut.
Tento čas může být ještě kratší v případě revmatických kloubů. Nicméně k zajištění
dostatečné bezpečnostní rezervy se doporučuje doba 8 hodin mezi podáním rentgenové
kontrastní látky a citronanu yttritého-(90Y), nutná k vyloučení rizika interakce.
V případě podání dimerových kontrastních látek obsahujících EDTA nebo jiné
komplexotvorné látky má být zajištěna bezpečnostní rezerva v době 3 dnů.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Je-li nutné podat radiofarmakum ženě ve fertilním věku je vždy nutné zjistit, zda není
těhotná. Každá žena, u které došlo k vynechání menstruace, má být považována za
těhotnou, dokud se neprokáže opak. Pokud existují pochybnosti o jejím potenciálním
těhotenství (pokud došlo k vynechání menstruace, pokud je menstruace velmi nepravidelná
atd.) Zváženy mají být i jiné alternativní techniky, bez použití ionizujícího záření.

Antikoncepce u žen
Je-li nezbytné provedení izotopové radiační synovektomie u žen ve fertilním věku,
doporučuje se používání antikoncepce před léčbou a pokračovat v podávání i několik měsíců
po léčbě.
Těhotenství
Použití citronanu yttritého-(90Y) je kontraindikováno v těhotenství, protože může dojít k úniku
radioaktivity z kloubu (viz bod 4.3.)

Kojení
Použití citronanu yttritého-(90Y) je kontraindikováno u kojících matek (viz bod 4.3.)

Před podáním radiofarmaka matce, která kojí, je třeba zvážit, zda terapii neodložit do doby,
až matka kojit přestane.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Neuplatňuje se.

4.8 Nežádoucí účinky

Vystavení ionizujícímu záření je spojeno se vznikem maligního onemocnění a rizikem vývoje
dědičných vad.

Vzhledem k radiační dávce po terapeutickém podání může dojít ke zvýšenému výskytu
maligního onemocnění a mutací. Ve všech případech je nezbytné zajistit, aby riziko
z ozáření bylo nižší než samotná choroba.

Efektivní dávka je 8,44 mSv když je podána maximální doporučená aktivita 222 MBq.

Následující tabulka uvádí, jak byla frekvence vyjádřena v tomto bodu (frekvenční konvence
MedDRA):
Velmi časté (ㄯ㄰⤀ 
Časté (1/100 až < 1/10) 
Méně časté (1/1000 až <1/100) 
Vzácné (1/10000 až <1/1000) 
Velmi vzácné (<1/10 000)
Není známo ⠀湥氀稀攠稀 dostupných údajů určit). 
 
V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky dle třídy orgánového systému
MedDRA.

Seznam nežádoucích účinků
Tabulkový seznam nežádoucích účinků uspořádaný dle třídy orgánového systému (SOC)
MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) s uvedením jejich frekvence.

Třída orgánového systému
dle MedDRA
Preferovaný termín Frekvence
Infekce a infestace Infekční artritida Velmi vzácné 
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené (zahrnující
捹獴礀 愠灯氀礀灹⤀ 
Myeloidní 氀敵欀敭楥 Velmi vzácné 
 䱹洀昀潭  Velmi vzácné 
Poruchy imunitního systému 䠀礀灥爀獥渀稀椀琀椀瘀椀琀愀 Méně časté 
Poruchy kůže a podkožní
tkáně 
Kožní nekróza Méně časté 
 倀潲畣桹 灩最洀敮琀慣攀 Méně časté 
Poruchy svalové a kosterní
獯甀stavy a pojivové tkáně 
Osteonekróza Neznámé 
Vrozené, familiární a
genetické vady 
Cytogenetické abnormality Velmi vzácné 
Celkové poruchy a reakce
瘀 místě 慰氀椀欀慣攀 
Horečka  Časté 
 䈀潬敳琀 Méně časté 
 Zánět Méně časté 

Popis nežádoucích účinků

Ve 2 % případů je možné pozorovat po radiosynoviektomii během 24 hodin přechodnou
horečku (pyrexie).

V některých případech byly pozorovány alergické (hypersenzitivita) reakce.

V některých případech může být injekční aplikace radioaktivního koloidu bolestivá (bolest).

Po dobu několika hodin nebo dnů může být po radiosynoviortéze pozorován zánět v kloubu
(zánět). K léčbě je možno použít analgetika a nesteroidní antiflogistika.

Kožní nekróza (kožní nekróza) nebo načernalá dermální nebo epidermální pigmentace
(porucha pigmentace) je neobvyklou reakcí po radiační synovektomii. Tato nežádoucí
reakce může vzniknout po refluxu přípravku jehlou nebo tehdy, je-li injekce příliš blízko
kloubní léze vlivem synoviální biopsie nebo artroskopie.

Sekundární infekce kloubu (infekční artritida) po radiosynoviortéze je výjimečná.

Byl hlášen výskyt osteonekrózy kolene (osteonekróza).

Nežádoucí účinky v důsledku radiační expozice
Frekvence chromozomálních aberací (cytogenetická abnormalita) slouží jako kvantitativní
indikátor pro poškození buňky a za jistých podmínek koreluje s aplikovanou dávkou.
Speciální zkoumání chromozomálních aberací periferních lymfocytů však neodhalily žádný
signifikantní nárůst počtu dicentrických chromozomů (aberace chromozomů vázaných na
radiaci) jako důsledku izotopické radiační synovektomie pomocí citronanu yttritého-(90Y). Za
sledované období 20 let léčby více než 20 000 kloubů byl pozorován výskyt jednoho případu
chronické myeloidní leukémie (myeloidní leukemie) a jediný případ maligního lymfomu třísla
(lymfom). Příčinný vztah těchto patologií k radiosynoviortéze nebyl zjištěn.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme
zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Jelikož podání citronanu yttritého-(90Y) je omezeno pouze na patřičně proškolenou skupinu
profesionálních zdravotníků, pravděpodobnost způsobení předávkování je velmi malá.
Nicméně, jestliže k předávkování dojde, má být použita stejná léčba, jaká se používá při
radiační synovitidě. Vzhledem k nízkému stupni eliminace radionuklidu z těla, nemůže být
specifikovaná dávka zredukována. Kloub je imobilní a je-li nutné, ochlazován. Jestliže se
vyskytují výpotky, měly by být punktovány pouze s přihlédnutím ke klinickým symptomům.
Intraartikulární injekce kortikoidu je doporučena pouze v případě, že symptomy jsou jinak
těžce léčitelné. Extraartikulární akumulace beta-zářiče může vést k nekróze, která musí být
léčena bezprostředně podáním kortikoidů do okolí postiženého místa.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Protizánětlivá terapeutická radiofarmaka:
Sloučeniny s Yttriem-(90Y): koloidní citronan yttritý-(90Y)
ATC kód: V10AA
Mechanismus účinku
Yttrium-(90Y) je radioaktivní prvek s poločasem rozpadu 64 hodin, který emituje beta-záření s
maximem energie 2,28 MeV se středním dosahem 3,6 mm v měkkých tkáních (maximum
11 mm) a se středním dosahem v chrupavce 2,8 mm (maximum 8,5 mm).

Po intraartikulární injekci jsou radioaktivní částice koloidní suspenze fagocytovány buňkami
na povrchu synovie. Od prvního dne je možné pozorovat nekrózu povrchové synoviální
vrstvy způsobenou radiací. Po období několika měsíců je zřejmá fibróza synovie se
snižováním zánětlivých infiltrátů, velikosti a počtu synoviálních řas a tloušťky nově vytvořené
vrstvy. Nicméně, oblasti synovitidy mohou přetrvávat, což vede k přestavbě nové synoviální
membrány s/bez přetrvávající synovitidy. Tento histologický vývoj probíhá současně
s postupným rozlišením klinických známek kloubního zánětu.

Mechanizmus působení radioaktivního koloidu na maligní výpotek není dostatečně znám.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinek těchto látek může být způsoben jejich letálním působením na volně se pohybující
maligní buňky. Je rovněž možné, že jejich příznivý účinek je způsoben ozářením maligních
serózních povrchů zrn a specifickým radiačním účinkem na mezoteliální povrchy.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce
Na provedení radiosynoviortézy je přípravek podáván jednorázovou intraartikulární dávkou.
Distribuce a rozložení radioaktivity byly studovány na králících.

Po injekci 0,59 MBq yttria-(88Y) (izotop vybraný pro jeho gama záření, jež zvyšuje přesnost
měření) studie ukazují, že 87-100 % podaného yttria je v kloubu ještě po 7 dnech.
Autoradiografie ukazuje stejnoměrnou distribuci v synoviální membráně. U experimentálně
vyvolaných artritid se po intraartikulární injekci 0,37 MBq yttria-(90Y) za 40 minut nachází v
synoviální tekutině 25 % podané aktivity.
Možný únik z kloubu do spádových lymfatických uzlin, a tím možnost vystavení lymfocytů a
jater radiaci, může být závislý na pohybu kloubu. Proto je doporučená imobilizace léčeného
kloubu po dobu poločasu rozpadu yttria-(90Y) (přibližně 3 dny).

Eliminace
Jiné studie ukazují, že 24 hodin po intraartikulární injekci 3,7 - 37 MBq yttria-(90Y) je 0,2 %
aktivity v krvi; 0,4 % v moči a 0,13 % ve stolici.

Yttrium-(90Y) se rozpadá na formu stabilního zirkonia-(90Zr), pro kterou nebyl hlášen ani
terapeutický ani toxický účinek na kloub.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické studie u potkanů ukázaly, že u jedné i.v. injekce chloridu yttria v dávce 3 –
mg/kg yttria (5 až 8 násobek celkového množství injikovaného yttria u pacientů) nebyl
pozorován žádný případ úmrtí.

Toxicita v případě opakovaného podání - dávky 0,03 mg/kg/den po dobu 28 dní u potkanů
nebyla zaznamenána.
Tento přípravek není určen k pravidelnému nebo kontinuálnímu podání.

Studie mutagenity a dlouhodobé karcinogenity nebyly provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Chlorid sodný
Voda na injekci
Hydroxid sodný (k úpravě pH)
Kyselina dusičná
Natrium-citrát

6.2. Inkompatibility

Tento přípravek se nesmí míchat s jinými přípravky, s výjimkou přípravků uvedených v bodě
4.2.

6.3. Doba použitelnosti

15 dnů od data výroby.
Doba použitelnosti je uvedena na vnějším obalu a na etiketě lahvičky.
Výrobek má být použit během 24 hodin od prvního odebrání z lahvičky.
Po prvním odběru: uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C).

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 0C. Uchovávejte v původním obalu.
Podmínky pro uchovávání po prvním odebrání léčivého přípravku naleznete v bodě 6.3.

Uchovávání radiofarmaceutik musí být v souladu s národními předpisy pro radioaktivní látky.

6.5. Druh obalu a velikost balení

15ml čirá bezbarvá skleněná lahvička k opakovanému odběru, obsahující koloidní mléčnou
sterilní suspenzi, uzavřená chlorobutylovou zátkou a hliníkovou objímkou. Uzavřená lahvička
je vložena do ochranné olověné nádoby.

Velikost balení: 111; 148; 185; 222; 259; 296; 333; 370; 407; 444; 481; 518; 555; 740; 925;
1110; 1480; 1800; 1900 MBq/lahvička.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci)

Všeobecná upozornění
Radiofarmaka mohou přijímat, používat a podávat pouze oprávněné osoby v určeném
zdravotnickém zařízení. Jejich příjem, uchovávání, používání, přeprava a likvidace se řídí
platnými předpisy a oprávněními k manipulaci s touto látkou.

Radiofarmaka se mají připravovat způsobem, který vyhovuje požadavkům radiační ochrany
a požadavkům na kvalitu farmaceutických přípravků. Je nutno dodržovat aseptické postupy.

Postupy podávání se mají provádět tak, aby se minimalizovalo riziko kontaminace přípravku
a ozáření personálu. Vždy je nutno použít dostatečné ochranné pomůcky proti radiaci.

Podání radiofarmak představuje riziko pro ostatní osoby jak z hlediska vnějšího ozáření, tak i
kontaminace z rozlitých kapalin - moči, zvratků apod. V souladu s národními pravidly musí
být dodržovány bezpečnostní předpisy radiační ochrany.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky na radiační ochranu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

CIS bio international
RN 306 – Saclay B.P.32
91192 GIF-SUR-YVETTE CEDEX
Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

88/008/93-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. 01. Datum posledního prodloužení: 26.3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

26.3.
11. DOZIMETRIE

Radiační zátěž může být odhadnuta za pomocí níže uvedené tabulky. Odhadnuté hodnoty
byly stanoveny v lidských subjektech, nebo jsou založeny na modelovém výpočtu (simulace
MIRD/ICRP 60, Monte Carlo).

Údaje uvedené v tabulce dole jsou vypočteny dle následujících předpokladů:
Předpokládá se, že únik koloidního radiofarmaka mimo koleno se objevuje v důsledku lymfy,
koloid je nejprve transportován do tříselných lymfatických uzlin a přechází dalšími
lymfatickými uzlinami do cirkulace. Poté je rychle vychytáván retikuloendotelovým
systémem.
Výsledky označené hvězdičkou (*) byly stanoveny pomocí MIRDOSE 3.1 na základě záchytu
radiační dávky orgány a jsou odhadnuty dle nejvíce nepříznivého případu, tzn. s využitím
doby zdržení [(frakce v orgánu x poločas/ln2) x uniklá frakce] pro malé koloidy (<100 nm
částice). Hodnota středního úniku aktivity 1,8 % byla získána jako základ pro odhadnutí
radiační expozice v důsledku úniku aktivity.

Pro obzvlášť citlivé gonády byla absorbovaná radiační dávka stanovena pomocí MIRDOSE
3.1 a přidáním naměřených hodnot brzdného záření z léčeného kolene a regionálních
lymfatických uzlin.

Tabulka 1 - radiační dávka absorbovaná orgány (mGy/MBq aplikováno) a efektivní dávka
(mSv/MBq aplikováno) po intraartikulární injekci do kolenního kloubu

Vystavení radiaci (mGy/MBq) po intraartikulární injekci do kolenního
kloubu
Orgán/Část těla Dávka absorbovaná dle
podané aktivity
[mGy/MBq]
Dospělí
Synovium Spádové lymfatické uzliny: 
†† při nízkém stupni úniku 
†† při vysokém stupni úniku 
 
㌬㄀ 
㠬(ᄀ) 
Gonády 〬〰(有) 
Játra 〬㌲㠪 
匀氀敺椀湡 〬㐸㤪 
䱥摶椀湹 〬〰〒㌴⨀ 
Kostní povrch (celého těla) 〬〳㌶⨀ 
Celé tělo 〬〱(株)⨀ 
Efektivní dávka [mSv/MBq] 〬〳㠰 洀匀瘀一䴀䈀焀 
 
Efektivní dávka vypočtená z podané aktivity 222 MBq je přibližně 8,44 mSv
(0,0380 mSv/MBq) pro dospělého s tělesnou hmotností 70 kg.
Radiační dávka do specifických orgánů, které nemusí být cílovým skloubením (do kolenního
kloubu) léčby, může být ovlivněna významně patofyziologickými změnami indukovanými
chorobným procesem. Toto je třeba zohlednit při používání následujících informací.

Pro podanou aktivitu 222 MBq je typická radiační dávka do cílového kolenního kloubu
155,4 Gy a typické radiační dávky do kritických orgánů jsou: gonády: 0,5 mGy, regionální
lymfatické uzliny s malým únikem: 688 mGy, regionální lymfatické uzliny s velkým únikem:
1820 mGy, játra: 73 mGy, slezina: 109 mGy, ledviny: 0,15 mGy.


12. NÁVOD PRO PŘÍPRAVU RADIOFARMAK

Přípravek je připraven k použití.

Musí být dodržena obvyklá opatření týkající se sterility a radiační ochrany.

Balení, pH a aktivitu je nutné před použitím zkontrolovat.

Lahvička nemá být nikdy otevřena a musí být uchovávána při použití v olověném stínění.
Přípravek se z lahvičky vytahuje přes zátku, po její dezinfekci, asepticky za použití
jednorázové sterilní injekční stříkačky s jehlou.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky na radiační ochranu.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách
Státního ústavu pro kontrolu léčiv: www.sukl.cz.