VASILIP 10 - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vasilip 10 mg potahované tablety
Vasilip 20 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje simvastatinum 10 mg.
20 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje simvastatinum 20 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 64,53 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy).
20 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 129,05 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

potahované tablety

10 mg: Bílé, kulaté, mírně bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami.
20 mg: Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hypercholesterolemie

Léčba primární hypercholesterolemie nebo smíšené dyslipidemie, jako doplněk diety v případech, kdy
je odpověď na dietu a jiné nefarmakologické formy léčby (např. cvičení, snížení tělesné hmotnosti)
nedostatečná.

Léčba homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH) jako doplněk diety a jiných forem
hypolipidemické léčby (např. aferéza LDL) nebo v případech, kdy tato forma léčby není vhodná.

Kardiovaskulární prevence

Snížení kardiovaskulární mortality a morbidity u pacientů s manifestním aterosklerotickým
kardiovaskulárním onemocněním nebo s diabetem mellitem, při normálních nebo zvýšených
koncentracích cholesterolu, jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů a jiné kardioprotektivní
terapii (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Rozmezí dávky simvastatinu je 5 - 80 mg/den podávaných perorálně v jedné dávce večer. Úpravu
dávkování je v případě potřeby nutno provádět v odstupu minimálně 4 týdnů, na maximální dávku



80 mg/den podávanou jednorázově večer. 80mg dávka se doporučuje pouze u nemocných s těžkou
hypercholesterolemií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, u kterých nebylo léčebných
cílů dosaženo pomocí nižších dávek a pokud se předpokládá, že přínosy převáží nad potenciálními riziky
(viz body 4.4 a 5.1).

Přípravek Vasilip není k dispozici v síle 5 mg.

Hypercholesterolemie

Pacient má být ve standardním dietním režimu, zaměřeném na snížení hladiny cholesterolu; tuto dietu
musí pacient dodržovat po celou dobu léčby simvastatinem. Obvyklá počáteční dávka je 10 až
20 mg/den podávaná jednorázově večer. U pacientů, u nichž je nutno dosáhnout většího snížení LDL-C
(přes 45 %), lze začít dávkou 20 až 40 mg/den, podávanou jednorázově večer. Úpravy dávek v případě
potřeby je nutno provádět, jak je uvedeno výše.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie

Na základě výsledků kontrolované klinické studie je doporučená počáteční dávka 40 mg/den
simvastatinu večer. Simvastatin je nutno u těchto pacientů používat jako přídatný způsob léčby k jiným
formám hypolipidemické léčby (např. aferéza LDL) nebo v případech, kdy nejsou tyto formy léčby
k dispozici.

U pacientů užívajících lomitapid souběžně se simvastatinem nesmí dávka simvastatinu překročit
množství 40 mg denně (viz body 4.3, 4.4 a 4.5).

Kardiovaskulární prevence

Obvyklá dávka u pacientů s vysokým rizikem ischemické choroby srdeční (ICHS, s hyperlipidemií nebo
bez ní) je 20 až 40 mg/den simvastatinu podávaná v jedné dávce večer. Farmakoterapii lze zahájit
souběžně s úpravou stravy a cvičením. Úpravy dávek v případě potřeby je nutno provádět, jak je uvedeno
výše.

Souběžná terapie

Simvastatin je účinný v monoterapii nebo v kombinované terapii spolu se sekvestranty žlučových
kyselin. Dávkování je nutno provádět > 2 hodiny před nebo > 4 hodiny po podání sekvestrantu
žlučových kyselin.

U pacientů užívajících simvastatin souběžně s fibráty, kromě gemfibrozilu (viz bod 4.3) nebo
fenofibrátu, nesmí dávka simvastatinu překročit 10 mg/den. U pacientů užívajících souběžně se
simvastatinem amiodaron, amlodipin, verapamil, diltiazem nebo přípravky obsahující elbasvir nebo
grazoprevir nesmí dávka simvastatinu překročit 20 mg/den. (Viz body 4.4 a 4.5).

Porucha funkce ledvin

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutno provádět žádné úpravy dávky.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je nutno dávky nad
10 mg/den pečlivě zvážit a jsou-li nutné, podávat je opatrně.

Starší pacienti

Úprava dávky není nutná.

Pediatrická populace (10 až 17 let věku)

U dětí a dospívajících (chlapci Tannerova stupně II a vyššího a dívky, které jsou alespoň jeden rok po
první menstruaci, ve věku 10 až 17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá
doporučená výchozí dávka 10 mg jednou denně večer. Dětem a dospívajícím musí být před zahájením
léčby simvastatinem předepsána standardní dieta snižující cholesterol; tuto dietu je nutno dodržovat
i v průběhu léčby simvastatinem.

Doporučené rozmezí dávek je 10 až 40 mg/den; maximální doporučená dávka je 40 mg/den. Dávky je
nutno individualizovat podle doporučeného cíle léčby v souladu s pediatrickými terapeutickými
doporučeními (viz body 4.4 a 5.1). Úpravy dávek je nutno činit v intervalech 4 týdnů nebo delších.

Zkušenosti se simvastatinem u prepubertálních dětí jsou omezené.

Způsob podání

Přípravek Vasilip je určen k perorálnímu užití. Přípravek Vasilip může být podáván jedenkrát denně
večer.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlené přetrvávající zvýšení sérových transamináz.
- Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).
- Souběžné podávání účinných inhibitorů CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo
vícenásobně) (např. itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, inhibitorů HIV-
proteázy (např. nelfinaviru), bocepreviru, telapreviru, erythromycinu, klarithromycinu,
telithromycinu, nefazodonu a léčivých přípravků obsahujících kobicistat) (viz body 4.4 a 4.5).
- Souběžné podávání gemfibrozilu, cyklosporinu nebo danazolu (viz body 4.4 a 4.5).
- Souběžné podávání lomitapidu se simvastatinem v dávce > 40 mg u pacientů s HoFH (viz body
4.2, 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myopatie/rabdomyolýza

Simvastatin, stejně jako jiné inhibitory reduktázy HMG-CoA, občas způsobuje myopatii projevující se
bolestí svalů, citlivostí svalů nebo jejich slabostí, přičemž hodnoty kreatinkinázy (CK) jsou vyšší než
10násobek horní hranice normálu (ULN, upper limit of normal). Někdy může mít myopatie podobu
rabdomyolýzy s akutním renálním selháním nebo bez něj, se sekundární myoglobinurií; velmi vzácně
se vyskytly i případy úmrtí. Riziko myopatie se zvyšuje se zvyšováním inhibiční aktivity HMG-CoA
reduktázy v plazmě (tj. zvýšením hladiny simvastatinu a kyseliny simvastatinové v plazmě), což může
být částečně způsobeno interakcí léčiv, která interferují s metabolismem simvastatinu a/nebo
transportními dráhami (viz bod 4.5).

Jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy závisí riziko myopatie/rabdomyolýzy na dávce.
V databázi klinických studií, ve kterých bylo léčeno 41 413 pacientů simvastatinem, z nichž 24 (přibližně 60 %) bylo zařazeno do studií s mediánem doby sledování nejméně 4 roky, byl výskyt
myopatie přibližně 0,03 %, 0,08 % a 0,61 % u 20, 40 a 80 mg/den v uvedeném pořadí. V těchto studiích
byli pacienti pečlivě sledováni a některé vzájemně se ovlivňující léčivé přípravky byly vyřazeny.

V klinickém hodnocení, kde byli pacienti s infarktem myokardu v anamnéze léčeni simvastatinem
v dávce 80 mg/den (střední hodnota doby sledování 6,7 roku), byla incidence myopatie přibližně 1,0 %
v porovnání s 0,02 % u pacientů léčených dávkou 20 mg/den. Přibližně polovina těchto případů
myopatie se vyskytla během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následujícího roku
léčby byla přibližně 0,1 % (viz body 4.8 a 5.1).

Riziko myopatie je v porovnání s jinými terapiemi založenými na statinech u pacientů léčených



simvastatinem v dávce 80 mg vyšší, přičemž účinnost ohledně snížení LDL-C je podobná. Proto se
dávka 80 mg simvastatinu smí používat pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií a s vysokým
rizikem kardiovaskulárních komplikací, u kterých nebylo léčebných cílů dosaženo při nižších dávkách
a tam, kde se předpokládá, že přínosy převáží nad potenciálními riziky. U pacientů užívajících
simvastatin v dávce 80 mg, u nichž je potřebné interagující léčivo, se musí použít nižší dávka
simvastatinu nebo alternativní režim založený na statinech s nižším potenciálem k lékovým interakcím
(viz dále „Opatření ke snížení rizika myopatie způsobeného interakcemi léčivých přípravků“ a body 4.2,
4.3 a 4.5).

V klinické studii, ve které byli pacienti s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění léčeni
simvastatinem v dávce 40 mg/den (medián doby sledování 3,9 roku), byla incidence myopatie přibližně
0,05 % u pacientů jiného než čínského původu (n = 7 367) v porovnání s 0,24 % u pacientů čínského
původu (n = 5 468). Protože jediná asijská populace hodnocená v této klinické studii byla čínská, je
třeba být opatrný při předepisování simvastatinu asijským pacientům a musí být použita nejnižší možná
dávka.

V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující onemocnění
myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Vasilip musí být v případě
zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo
jiného statinu.

Snížení funkce transportních proteinů
Snížení funkce jaterních OATP transportních proteinů může zvyšovat systémovou expozici
simvastatinu a zvyšovat riziko myopatie a rabdomyolýzy. Snížení jejich funkce se může vyskytovat jako
důsledek inhibice interagujícími přípravky (např. cyklosporin) nebo u pacientů, kteří jsou nosiči
genotypu SLCO1B1 c.521T>C.

Pacienti, kteří jsou nosiči alely genu SLCO1B1 (c.521T>C) kódující méně aktivní OATP1B1 protein,
mají zvýšenou systémovou expozici simvastatinu a zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie spojené
s užíváním vysokých dávek simvastatinu (80 mg) je obecně, bez genetického testování, asi 1 %.
Na základě výsledků studie SEARCH mají homozygotní nosiči alely C (nazýváni také CC), kteří jsou
léčeni 80 mg simvastatinu, v průběhu jednoho roku léčby riziko vzniku myopatie 15 %, zatímco
u heterozygotních nosičů alely C (CT) je riziko 1,5 %. U nosičů nejčastějšího genotypu (TT) (viz bod
5.2) je odpovídající riziko 0,3 %. Tam, kde je to možné, má být v rámci posouzení individuálních přínosů
a rizik léčby před předepsáním simvastatinu v dávce 80 mg zváženo genetické vyšetření na přítomnost
alely C a u nosičů genotypu CC se má od předepsání vysoké dávky upustit. Nepřítomnost tohoto genu
při genetickém vyšetření ovšem nevylučuje, že se myopatie může vyskytnout.

Měření kreatinkinázy

Hodnoty kreatinkinázy (CK) se nesmí měřit po náročné fyzické zátěži ani v přítomnosti možné
alternativní příčiny zvýšení hodnot CK, protože v takovém případě je interpretace hodnot obtížná. Pokud
jsou výchozí hodnoty CK zvýšené (> 5 x ULN), je nutno hodnoty po 5 až 7 dnech přeměřit a potvrdit
tak výsledky.

Před léčbou

Všechny pacienty zahajující terapii simvastatinem, nebo ty, u nichž se zvyšuje dávka simvastatinu, je
nutno poučit o riziku myopatie a upozornit je, aby okamžitě ohlásili jakoukoli nevysvětlitelnou bolest
nebo citlivost svalů nebo svalovou slabost.

Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s predispozicí pro rabdomyolýzu. Aby byla stanovena
výchozí referenční hodnota CK, má být změřena před začátkem léčby v následujících případech:

- starší pacienti (≥ 65 let)
- ženské pohlaví



- porucha funkce ledvin
- nekontrolovaný hypothyroidismus
- dědičné onemocnění svalů v osobní či rodinné anamnéze
- svalová toxicita statinů nebo fibrátů v anamnéze
- závislost na alkoholu.

V takových případech je nutno zvážit poměr prospěchu z léčby k jeho riziku, přičemž se doporučuje
klinické sledování. Jestliže se u pacienta při užívání statinů či fibrátů již vyskytlo svalové onemocnění,
léčba jinými zástupci této skupiny se smí zahájit pouze se zvýšenou opatrností. Jestliže hodnota CK
výrazně překračuje normální hodnotu (> 5 x ULN), léčba se nesmí zahájit.

Během léčby

Jestliže se během léčby statinem objeví bolest, slabost nebo křeče svalů, musí se změřit hodnota CK.
Jestliže se tato hodnota bez náročné fyzické zátěže výrazně zvýšila (> 5 x ULN), léčba se musí ukončit.
Jestliže jsou svalové symptomy závažné a způsobují denní obtíže, i pokud je hodnota CK < 5 x ULN,
může se zvážit přerušení léčby. Jestliže je podezření na myopatii z jakýchkoli jiných příčin, musí se
léčba ukončit.

Jestliže symptomy odezní a CK se vrátí k normálu, může se uvažovat o opětovném nasazení statinu či
zavedení léčby jiným statinem v nejnižší dávce a za pečlivého sledování.

U pacientů titrovaných na dávku 80 mg byl pozorován vyšší výskyt myopatie (viz bod 5.1). Doporučuje
se pravidelné stanovování kreatinkinázy, protože to může být užitečné při zjišťování subklinických
případů myopatie. Neexistuje však žádná záruka, že takové sledování vzniku myopatie zabrání.

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby
některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální
svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny (viz
bod 4.8).

Terapie simvastatinem má být dočasně přerušena na několik dnů před plánovaným chirurgickým
zákrokem nebo pokud nastane jakýkoli závažný zdravotní nebo chirurgický stav.

Opatření ke snížení rizika myopatie způsobené interakcemi léčivých přípravků (viz také bod 4.5)

Riziko myopatie a rabdomyolýzy se signifikantně zvyšuje při souběžném užívání simvastatinu se
silnými inhibitory CYP3A4 (jako je itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erythromycin,
klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavir), boceprevir, telaprevir,
nefazodon, léčivé přípravky obsahující kobicistat), stejně jako s gemfibrozilem, cyklosporinem
a danazolem. Použití těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je také zvýšeno souběžným užíváním amiodaronu, amlodipinu,
verapamilu nebo diltiazemu spolu s určitými dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.5). Riziko
myopatie, včetně rabdomyolýzy, může být zvýšeno při souběžném užívání kyseliny fusidové se statiny
(viz bod 4.5). U pacientů s HoFH může být toto riziko zvýšeno užíváním lomitapidu souběžně se
simvastatinem.

Proto, pokud se týče inhibitorů CYP3A4, je souběžné užívání simvastatinu s itrakonazolem,
ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavirem),
boceprevirem, telaprevirem, erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem, nefazodonem
a léčivými přípravky obsahujícími kobicistat kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Pokud je léčba
silnými inhibitory CYP3A4 (látkami, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo vícenásobně)
nevyhnutelná, musí se po dobu léčby přerušit terapie simvastatinem (a zvážit podávání jiného statinu).
Navíc je při souběžném užívání simvastatinu s některými dalšími méně účinnými inhibitory CYP3A4:
flukonazolem, verapamilem, diltiazemem, nutná opatrnost (viz body 4.2 a 4.5). Je nutno se vyvarovat



souběžného užívání grapefruitové šťávy a simvastatinu.

Podávání simvastatinu s gemfibrozilem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Vzhledem ke zvýšenému
riziku myopatie a rabdomyolýzy, dávka simvastatinu nesmí u pacientů souběžně užívajících fibráty,
s výjimkou fenofibrátu, překročit 10 mg denně (viz body 4.2 a 4.5). Při předepisování fenofibrátu spolu
se simvastatinem je nutná opatrnost, protože obě látky mohou při samostatném podání vyvolávat
myopatii.

Přípravek Vasilip se nesmí podávat souběžně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny
fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem.
Byly hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících souběžně kyselinu
fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud
se u něj objeví jakékoli příznaky slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit sedm dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např.
při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit souběžné podávání přípravku Vasilip
a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Kombinovaného použití simvastatinu v dávkách vyšších než 20 mg denně spolu s amiodaronem,
amlodipinem, verapamilem nebo diltiazemem je nutno se vyvarovat. U pacientů s HoFH je třeba se
vyvarovat souběžného užívání lomitapidu se simvastatinem v dávkách vyšších než 40 mg denně (viz
body 4.2, 4.3 a 4.5).

Pacienti užívající spolu se simvastatinem, zejména ve vyšších dávkách, další léky označované jako
středně silné inhibitory CYP3A4, mohou být rizikem myopatie ohroženi více. Pokud se simvastatin
podává se středně silnými inhibitory CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně 2- až 5násobně),
může být nutná úprava dávky simvastatinu. U některých středně silných inhibitorů CYP3A4, např.
diltiazemu, se doporučuje maximální dávka simvastatinu 20 mg (viz bod 4.2).

Simvastatin je substrát efluxního transportéru BCRP (Breast Cancer Resistant Protein). Souběžné
podávání přípravků, které jsou inhibitory BCRP (např. elbasvir a grazoprevir), může vést ke zvýšení
plazmatické koncentrace simvastatinu a zvýšenému riziku myopatie; proto se má v závislosti na
předepsané dávce zvážit úprava dávky simvastatinu. Souběžné podávání elbasviru a grazopreviru se
simvastatinem nebylo studováno, nicméně u pacientů se souběžnou léčbou přípravky obsahujícími
elbasvir nebo grazoprevir nemá dávka simvastatinu přesáhnout 20 mg denně (viz bod 4.5).

Ve vzácných případech byla myopatie/rabdomyolýza spojena se souběžným podáváním inhibitorů
HMG-CoA reduktázy a niacinu (kyselina nikotinová) v dávkách modifikujících lipidy (≥ 1 g/den),
přičemž každá z těchto látek může sama o sobě způsobit myopatii.

V klinické studii (medián doby sledování 3,9 roku) zahrnující pacienty s vysokým rizikem
kardiovaskulárního onemocnění a s dobře kontrolovanými hladinami LDL cholesterolu při dávce
simvastatinu 40 mg/den s nebo bez ezetimibu v dávce 10 mg nebyl při přídavku lipidy modifikujících
dávek (≥ 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové) u kardiovaskulárních výsledků žádný přidaný benefit.
Proto lékaři uvažující o kombinované léčbě spočívající v podávání simvastatinu a niacinu (kyselina
nikotinová) v dávkách modifikujících lipidy (≥ 1 g/den) nebo přípravků obsahujících niacin musí pečlivě
zvážit potenciální přínosy a rizika a musí pacienty pečlivě sledovat s ohledem na výskyt jakýchkoli
známek a symptomů bolesti, citlivosti nebo slabosti svalů, zejména během prvních měsíců léčby a při
zvyšování dávky kteréhokoli z léčivých přípravků.

Kromě toho byla v této studii incidence myopatie přibližně 0,24 % u pacientů čínského původu
užívajících simvastatin v dávce 40 mg nebo kombinaci ezetimib/simvastatin v dávce 10/40 mg
v porovnání s 1,24 % u pacientů čínského původu užívajících simvastatin v dávce 40 mg nebo



kombinaci ezetimib/simvastatin v dávce 10/40 mg s kombinací kyselina nikotinová/laropiprant v dávce
2000 mg/40 mg s řízeným uvolňováním. Protože jediná asijská populace hodnocená v této studii byla
čínská, a protože incidence myopatie je vyšší u pacientů čínského původu než u pacientů jiného původu,
souběžné podávání simvastatinu s lipidy modifikujícími dávkami (≥ 1 g/den) niacinu (kyseliny
nikotinové) se u asijských pacientů nedoporučuje.

Acipimox je strukturně příbuzný s niacinem. Ačkoliv acipimox nebyl studován, riziko toxických účinků
na svaly může být podobné jako u niacinu.

Daptomycin

U inhibitorů HMG-CoA reduktázy (např. simvastatin) podávaných souběžně s daptomycinem byly
hlášeny případy myopatie a/nebo rabdomyolýzy. Při předepisování inhibitorů HMG-CoA reduktázy
souběžně s daptomycinem je nutná opatrnost, protože každá z těchto látek může při samostatném
podávání způsobit myopatii a/nebo rabdomyolýzu. Pokud přínosy souběžného užívání nepřeváží riziko,
je třeba zvážit dočasné pozastavení užívání simvastatinu spolu s daptomycinem. Přečtěte si informace
o předepisování daptomycinu, abyste získali další informace o této potenciální interakci s inhibitory
HMG-CoA reduktázy (např. simvastatinem) a další pokyny týkající se monitorování (viz bod 4.5.)

Účinky na játra

V klinických studiích bylo u několika dospělých pacientů, jimž byl podáván simvastatin, pozorováno
přetrvávající zvýšení (> 3 x ULN = trojnásobek horní hranice normálu) sérových transamináz.
Po přerušení nebo ukončení léčby simvastatinem u těchto jedinců obvykle hladiny transamináz zvolna
klesaly na úroveň před léčbou.

Doporučuje se provádět jaterní testy před zahájením léčby a poté vždy, když je to z klinického hlediska
třeba. Pacienti, u nichž se dávka zvýší na 80 mg, musí před zvýšením dávky, 3 měsíce po zvýšení dávky
na 80 mg a následně periodicky (např. každého půl roku) po dobu prvního roku léčby podstoupit
dodatečné vyšetření. Zvláštní pozornost je nutno věnovat pacientům, u nichž dojde ke zvýšení hladin
sérových transamináz; u těchto pacientů je nutné vyšetření urychleně zopakovat a poté častěji
kontrolovat. Jestliže hladiny transamináz vykazují progresi, zvláště pokud se zvýší na 3 x ULN a
přetrvávají, musí se simvastatin vysadit. Mějte na paměti, že ALT může pocházet ze svalů, a proto její
zvýšení spolu s kreatinkinázou může ukazovat na myopatii (viz výše „Myopatie/rabdomyolýza“).

Po uvedení na trh byly vzácně hlášeny případy fatálního a nefatálního selhání jater u pacientů užívajících
statiny, včetně simvastatinu. Pokud se v průběhu léčby přípravkem Vasilip objeví těžké poškození jater
s klinickými symptomy a/nebo hyperbilirubinemie nebo žloutenka, okamžitě přerušte léčbu. Pokud není
nalezena jiná etiologie, neobnovujte léčbu přípravkem Vasilip.

Přípravek má být užíván s opatrností u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu.

Stejně jako v případě ostatních hypolipidemických přípravků, bylo po terapii simvastatinem hlášeno
středně závažné (< 3 x ULN) zvýšení hladin sérových transamináz. Tyto změny se objevily brzy po
zahájení terapie simvastatinem, byly často přechodného rázu, nebyly doprovázeny žádnými symptomy
a léčbu nebylo nutno přerušit.

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukosy v krvi a u některých pacientů s rizikem
vzniku diabetu mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však
nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro
ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukosa nalačno 5,6 až 6,mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení triacylglycerolů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky
monitorováni v souladu s národními doporučeními.




Intersticiální plicní nemoc

U některých statinů, včetně simvastatinu, byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při
dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Projevy mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení
celkového zdravotního stavu (únava, úbytek tělesné hmotnosti a horečka). Pokud vznikne podezření na
intersticiální plicní nemoc, musí se léčba statinem ukončit.

Pediatrická populace (10 až 17 let věku)

Bezpečnost a účinnost simvastatinu u pacientů ve věku 10 až 17 let s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií byla hodnocena v kontrolované klinické studii na dospívajících chlapcích
Tannerova stupně II a vyššího a na dívkách, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci. Pacienti
léčení simvastatinem měli profil nežádoucích účinků obecně podobný profilu pacientů léčených
placebem. Dávky vyšší než 40 mg nebyly u této populace studovány. V této omezené kontrolované
studii nebyl u dospívajících chlapců a dívek zjištěn žádný detekovatelný účinek na růst nebo pohlavní
zrání, ani žádný účinek na délku menstruačního cyklu u dívek (viz body 4.2, 4.8 a 5.1). Dospívající
dívky léčené simvastatinem je nutno poučit o vhodných antikoncepčních metodách (viz body 4.3 a 4.6).
U pacientů ve věku < 18let nebyla bezpečnost a účinnost studována u doby léčení > 48 týdnů, přičemž
dlouhodobé účinky na tělesné, duševní a pohlavní zrání nejsou známy. Simvastatin nebyl studován u
pacientů mladších 10 let, ani u prepubertálních dětí a dívek před první menstruací.

Přípravek Vasilip obsahuje laktosu (ve formě monohydrátu laktosy)
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s úplným nedostatkem laktázy nebo
s malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

K možným interakcím s inhibitory HMG Co-A reduktázy může přispívat více mechanismů. Léčivé
přípravky nebo rostlinné produkty, které inhibují určité enzymy (např. CYP3A4) a/nebo transportéry
(např. OATP1B), mohou zvyšovat plazmatické koncentrace simvastatinu a kyseliny simvastatinové a
mohou tak vést ke zvýšenému riziku myopatie/rabdomyolýzy.

Přečtěte si informace o předepisování všech souběžně užívaných léčivých přípravků, abyste získali
další informace o jejich potenciálních interakcích se simvastatinem a/nebo o potenciálních
změnách enzymů nebo transportérů a možných úpravách dávky a režimů.

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Farmakodynamické interakce

Interakce s hypolipidemiky, která mohou při samostatném podávání vyvolat myopatii

Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy je zvýšené při souběžném podávání s fibráty. Navíc dochází
k farmakokinetické interakci s gemfibrozilem, jejímž výsledkem jsou zvýšené plazmatické koncentrace
simvastatinu (viz dále „Farmakokinetické interakce“ a body 4.3 a 4.4). Pokud se souběžně podává
simvastatin a fenofibrát, nejsou k dispozici důkazy o tom, že by riziko myopatie překračovalo souhrn
jednotlivých rizik pro každý přípravek. Pro ostatní fibráty nejsou k dispozici odpovídající
farmakovigilanční a farmakokinetické údaje. Při souběžném podávání simvastatinu s lipidy
modifikujícími dávkami niacinu (≥ 1 g/den) byly pozorovány vzácné případy myopatie/rabdomyolýzy
(viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce

Preskripční doporučení ohledně interagujících látek jsou shrnuta v níže uvedené tabulce (další
podrobnosti jsou uvedeny v textu; viz také body 4.2, 4.3 a 4.4).





Účinky jiných léčiv na simvastatin

Interakce zahrnující inhibitory CYP3A
Simvastatin je substrátem cytochromu CYP3A4. Silné inhibitory cytochromu CYP3A4 zvyšují riziko
rozvoje myopatie a rabdomyolýzy tím, že během terapie simvastatinem zvyšují koncentrace inhibiční
aktivity reduktázy HMG-CoA v plazmě. Mezi tyto inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol,
posakonazol, vorikonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV-proteázy (např.
nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon a léčivé přípravky obsahující kobicistat. Souběžné
podávání itrakonazolu vedlo k více než desetinásobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové (což
je aktivní beta-hydroxykyselinový metabolit). Telithromycin vedl k 11násobnému zvýšení expozice
kyselině simvastatinové.

Lékové interakce související se zvýšeným rizikem myopatie/rabdomyolýzy

Interagující látky Preskripční doporučení
Silné inhibitory CYP3A4, např.:
Itrakonazol
Ketokonazol
Posakonazol
Vorikonazol
Erythromycin
Klarithromycin
Telithromycin
Inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavir)
Boceprevir
Telaprevir
Nefazodon
Kobicistat
Cyklosporin
Danazol
Gemfibrozil
Kontraindikováno se simvastatinem.
Další fibráty (kromě fenofibrátu) Nesmí být překročena dávka 10 mg simvastatinu
denně.
Niacin (kyselina nikotinová) (≥ 1 g/den) Nedoporučuje se podávat společně se simvastatinem
u asijských pacientů.
Amiodaron
Amlodipin
Verapamil
Diltiazem
Elbasvir
Grazoprevir
Nesmí být překročena dávka 20 mg simvastatinu
denně.
Lomitapid U pacientů s HoFH nesmí být překročena dávka
40 mg simvastatinu denně.
Kyselina fusidová Nedoporučuje se podávat společně se
simvastatinem.
Daptomycin Pokud přínosy souběžného užívání nepřeváží riziko,
je třeba zvážit dočasné pozastavení užívání
simvastatinu spolu s daptomycinem (viz bod 4.4).
Tikagrelor Souběžné užívání dávky vyšší než 40 mg
simvastatinu denně se nedoporučuje.
Grapefruitová šťáva Je třeba se vyvarovat požití grapefruitové šťávy
během užívání simvastatinu.



Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory HIV-proteázy
(např. nelfinavirem), boceprevirem, telaprevirem, erythromycinem, klarithromycinem,
telithromycinem, nefazodonem a léčivými přípravky obsahujícími kobicistat, stejně jako
s gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem jsou kontraindikovány (viz bod 4.3). Pokud je léčba
silnými inhibitory CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo vícenásobně) nevyhnutelná,
je nutno během léčby terapii simvastatinem vysadit (a zvážit podávání jiného statinu). Při kombinování
simvastatinu s některými méně účinnými inhibitory CYP3A4: flukonazolem, verapamilem nebo
diltiazemem (viz body 4.2 a 4.4), je nutno postupovat opatrně.

Flukonazol

Při souběžném podávání simvastatinu a flukonazolu byly hlášeny vzácné případy rabdomyolýzy (viz
bod 4.4).

Cyklosporin

Riziko myopatie/rabdomyolýzy je při souběžném podávání cyklosporinu se simvastatinem zvýšeno;
proto je podávání s cyklosporinem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Přestože mechanismus není
zcela prozkoumán, bylo prokázáno, že cyklosporin zvyšuje hodnoty AUC inhibitorů HMG-CoA
reduktázy. Ke zvýšení hodnoty AUC kyseliny simvastatinové dochází nejspíše částečně v důsledku
inhibice CYP3A4 a/nebo OATP1B1.

Danazol

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je při souběžném podávání danazolu se simvastatinem zvýšeno; proto
je podávání s danazolem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil zvyšuje hodnotu AUC kyseliny simvastatinové 1,9násobně, nejspíše v důsledku inhibice
glukuronidační dráhy a/nebo OATP1B1 (viz body 4.3 a 4.4). Souběžné podávání s gemfibrozilem je
kontraindikováno.

Amiodaron

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je při souběžném podávání amiodaronu se simvastatinem zvýšeno (viz
bod 4.4). V klinické studii byla myopatie popsána u 6 % pacientů se simvastatinem v dávce 80 mg spolu
s amiodaronem. Proto dávka simvastatinu nesmí u pacientů léčených souběžně amiodaronem překročit
20 mg denně.

Blokátory vápníkového kanálu

• Verapamil
Riziko myopatie a rabdomyolýzy je při souběžném podávání verapamilu a simvastatinu v dávce 40 nebo
80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo souběžné podávání s verapamilem k
2,3násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové, nejspíše částečně v důsledku inhibice
CYP3A4. Dávka simvastatinu proto nesmí u pacientů souběžně léčených verapamilem překročit 20 mg
denně.

• Diltiazem
Riziko myopatie a rabdomyolýzy je při souběžném podávání diltiazemu a simvastatinu v dávce 80 mg
zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo souběžné podávání diltiazemu k 2,7násobnému
zvýšení expozice kyselině simvastatinové, nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka simvastatinu
proto nesmí u pacientů souběžně léčených diltiazemem překročit 20 mg denně.

• Amlodipin



Pacienti léčení amlodipinem souběžně se simvastatinem mají zvýšené riziko myopatie.
Ve farmakokinetické studii způsobilo souběžné podávání amlodipinu 1,6násobné zvýšení expozice
kyselině simvastatinové. Dávka simvastatinu proto nesmí u pacientů souběžně léčených amlodipinem
překročit 20 mg denně.

Lomitapid
Při souběžném podávání simvastatinu s lomitapidem může být riziko myopatie a rabdomyolýzy zvýšeno
(viz body 4.3 a 4.4). Proto u pacientů s HoFH, kteří užívají souběžně lomitapid, nesmí dávka
simvastatinu překročit 40 mg denně.

Tikagrelor
Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu zvyšovalo Cmax a AUC o 81 %, resp. 56 % a zvyšovalo
Cmax a AUC kyseliny simvastinu o 64 %, resp. o 52 % s individuálním zvýšením až na 2-3 násobek.
Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg denně může vyvolat
nežádoucí účinky simvastatinu a má být zváženo z pohledu možného prospěchu. Nebyl prokázán vliv
simvastatinu na plasmatické koncentrace tikagreloru. Nedoporučuje se souběžné podávání tikagreloru a
simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg.

Středně silné inhibitory CYP3APacienti užívající spolu se simvastatinem, zejména ve vyšších dávkách, další léky označované jako
středně silné inhibitory CYP3A4, mohou být rizikem myopatie ohroženi více (viz bod 4.4).

Inhibitory transportního proteinu OATP1BKyselina simvastatinová je substrát transportního proteinu OATP1B1. Souběžné podávání léčivých
přípravků, které jsou inhibitory transportního proteinu OATP1B1, může vést ke zvýšeným
plazmatickým koncentracím kyseliny simvastatinové a ke zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.a 4.4).

Inhibitory BCRP (Breast Cancer Resistant Protein)
Souběžné podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory BCRP, včetně přípravků obsahujících
elbasvir nebo grazoprevir, může vést ke zvýšení plazmatické koncentrace simvastatinu a zvýšenému
riziku myopatie (viz body 4.2 a 4.4).

Niacin (kyselina nikotinová)
Při souběžném podávání simvastatinu s lipidy modifikujícími dávkami niacinu (kyseliny nikotinové) (≥
g/den) byly pozorovány vzácné případy myopatie/rabdomyolýzy. Ve farmakokinetické studii vedlo
souběžné podání jediné 2g dávky kyseliny nikotinové s prodlouženým uvolňováním spolu se
simvastatinem v dávce 20 mg k mírnému zvýšení AUC simvastatinu a kyseliny simvastatinové a Cmax
kyseliny simvastatinové v plazmě.

Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při souběžném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba simvastatinem. Viz také bod 4.4.

Grapefruitová šťáva
Grapefruitová šťáva inhibuje cytochrom CYP3A4. Souběžné podávání velkých množství (více než litr
denně) grapefruitové šťávy a simvastatinu vedlo k 7násobnému zvýšení expozice kyselině
simvastatinové. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy ráno a podání simvastatinu večer také vedlo
k 1,9násobnému zvýšení. Proto je nutno se během léčby simvastatinem vyvarovat konzumace
grapefruitové šťávy.




Kolchicin
Existují hlášení myopatie a rabdomyolýzy při souběžném podávání kolchicinu a simvastatinu pacientům
s poruchou funkce ledvin. U pacientů užívajících tuto kombinaci se doporučuje pečlivé klinické
sledování.

Daptomycin
Riziko myopatie a/nebo rabdomyolýzy může být zvýšeno souběžným podáváním inhibitorů HMG-CoA
reduktázy (např. simvastatinu) spolu s daptomycinem (viz bod 4.4).

Rifampicin
Jelikož rifampicin je silným induktorem CYP3A4, může u pacientů dlouhodobě léčených rifampicinem
(např. léčba tuberkulózy) dojít ke ztrátě účinnosti simvastatinu. Ve farmakokinetické studii na
normálních dobrovolnících byla hodnota plochy pod křivkou průběhu koncentrace (AUC) kyseliny
simvastatinové při souběžném podávání rifampicinu snížena o 93 %.

Účinky simvastatinu na farmakokinetiku jiných léčiv
Simvastatin nemá inhibiční účinek na cytochrom CYP3A4. Neočekává se proto, že by simvastatin
ovlivňoval plazmatické koncentrace látek biotransformovaných prostřednictvím cytochromu CYP3A4.

Perorální antikoagulancia
Ve dvou klinických studiích, jedné provedené u zdravých dobrovolníků a druhé u pacientů
s hypercholesterolemií, simvastatin v dávce 20 až 40 mg/den mírně potencoval účinek kumarinových
antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný jako mezinárodní normalizovaný poměr (International
Normalized Ratio, INR), se ve studiích s dobrovolníky a pacienty zvýšil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8,
respektive z 2,6 na 3,4. Byly popsány velmi vzácné případy zvýšených hodnot INR. U pacientů
užívajících kumarinová antikoagulancia je nutno protrombinový čas stanovit ještě před zahájením léčby
simvastatinem a v časné fázi léčby dostatečně často na to, aby se vyloučila významná změna
protrombinového času. Jakmile se zjistí stabilní hodnoty protrombinového času, lze protrombinový čas
monitorovat v intervalech, které jsou obvykle doporučené pro pacienty užívající kumarinová
antikoagulancia. Pokud se dávka simvastatinu změní nebo vysadí, je nutno postup opakovat. Terapie
simvastatinem nebyla spojena s krvácením ani se změnami protrombinového času pacientů, kteří
neužívali antikoagulancia.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Simvastatin je během těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované
klinické studie se simvastatinem. Byla přijata ojedinělá hlášení vrozených anomálií po nitroděložní
expozici inhibitorům reduktázy HMG-CoA. Nicméně v analýze přibližně 200 prospektivně sledovaných
těhotenství, u nichž došlo v prvním trimestru k expozici simvastatinu nebo jinému velmi podobnému
inhibitoru reduktázy HMG-CoA, byla incidence vrozených anomálií srovnatelná s hodnotou zjištěnou
ve všeobecné populaci. Tento počet těhotenství byl ze statistického hlediska dostatečný k vyloučení
2,5násobného nebo většího nárůstu vrozených anomálií vůči základní hodnotě incidence.

I když nejsou k dispozici důkazy o tom, že by se incidence vrozených anomálií u potomků pacientů
užívajících simvastatin nebo jiný velmi podobný inhibitor reduktázy HMG-CoA lišila od hodnoty
pozorované ve všeobecné populaci, může léčba matky simvastatinem snížit koncentrace mevalonátu,
který je prekurzorem biosyntézy cholesterolu, u plodu. Ateroskleróza je chronický proces a pouhé
vysazení hypolipidemik během těhotenství by nemělo mít velký dopad na dlouhodobé riziko
v souvislosti s primární hypercholesterolemií. Z těchto důvodů se simvastatin nesmí podávat těhotným
ženám, ženám, které se snaží otěhotnět nebo u nichž lze těhotenství předpokládat. Léčbu simvastatinem
je nutno po dobu těhotenství nebo do vyloučení těhotenství přerušit (viz body 4.3 a 5.3).




Kojení

Není známo, zda se simvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Protože
do lidského mateřského mléka se vylučuje mnoho látek a s ohledem na potenciální závažné nežádoucí
reakce, nesmějí ženy užívající simvastatin kojit své děti (viz bod 4.3).

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií týkající se vlivu simvastatinu na fertilitu člověka.
Simvastatin nemá žádný vliv na fertilitu samců nebo samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Simvastatin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení
vozidel nebo obsluze strojů je však nutno vzít v úvahu skutečnost, že vzácně byla po uvedení přípravku
na trh popsána závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Četnosti následujících nežádoucích účinků, které byly popsány během klinických studií a/nebo po
uvedení přípravku na trh, se uvádějí podle jejich výskytu ve velkých, dlouhodobých, placebem
kontrolovaných klinických studiích včetně studií HPS a 4S zahrnujících 20 536 (HPS) a 4 444 pacientů
(4S) (viz bod 5.1). V případě studie HPS byly zaznamenávány pouze závažné příhody, jako je myalgie,
zvýšení sérových transamináz a CK. V případě studie 4S byly zaznamenávány všechny nežádoucí
příhody uvedené dále. Pokud byl v těchto studiích výskyt nežádoucích příhod při podávání simvastatinu
nižší než u placeba nebo stejný jako u placeba, a pokud byly s rozumnou mírou příčinné souvislosti
spontánně hlášeny podobné příhody, jsou tyto příhody klasifikovány jako „vzácné“.

Ve studii HPS (viz bod 5.1) zahrnující 20 536 pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg/den
(n = 10 269) nebo placebo (n = 10 267) byly profily bezpečnosti u pacientů léčených 40 mg simvastatinu
a pacientů užívajících placebo po střední hodnotu doby studie 5 let srovnatelné. Četnost vysazení
v důsledku nežádoucích účinků byla srovnatelná (4,8 % u pacientů užívajících 40 mg simvastatinu ve
srovnání s 5,1 % u pacientů užívajících placebo). Incidence myopatie u pacientů užívajících 40 mg
simvastatinu byla < 0,1 %. Ke zvýšení transamináz (> 3 x ULN potvrzená opakovaným vyšetřením)
došlo u 0,21 % (n = 21) pacientů užívajících 40 mg simvastatinu ve srovnání s 0,09 % (n = 9) pacientů
užívajících placebo.

Četnosti nežádoucích účinků jsou řazeny následujícím způsobem: velmi časté (> 1/10), časté ( 1/100,
< 1/10), méně časté ( 1/1 000, < 1/100), vzácné ( 1/10 000, < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému:
Vzácné: anémie

Poruchy imunitního systému:
Velmi vzácné: anafylaxe

Psychiatrické poruchy:
Velmi vzácné: insomnie
Není známo: deprese

Poruchy nervového systému:
Velmi vzácné: poruchy paměti
Vzácné: bolest hlavy, parestezie, závrať, periferní neuropatie
Není známo: myasthenia gravis




Poruchy oka:
Vzácné: rozmazané vidění, postižení zraku
Není známo: oční forma myastenie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Není známo: intersticiální plicní nemoc (viz bod 4.4)

Gastrointestinální poruchy:
Vzácné: zácpa, bolest břicha, flatulence, dyspepsie, průjem, nevolnost, zvracení, pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest:
Vzácné: hepatitida/žloutenka
Velmi vzácné: fatální a nefatální selhání jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Vzácné: vyrážka, pruritus, alopecie
Velmi vzácné: lichenoidní lékový výsev

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Vzácné: myopatie* (včetně myositidy), rabdomyolýza s akutním selháním ledvin nebo bez něj (viz bod
4.4), myalgie, svalové křeče
Velmi vzácné: ruptura svalu

* V klinické studii se myopatie vyskytovala s četností „časté“ u pacientů léčených simvastatinem
v dávce 80 mg/den v porovnání s pacienty léčenými dávkou 20 mg/den (1,0 %, respektive 0,02 %) (viz
body 4.4 a 4.5).

Není známo: tendinopatie, někdy komplikovaná rupturou, imunitně zprostředkovaná nekrotizující
myopatie (IMNM)**

** V průběhu léčby nebo po léčbě některými statiny byla velmi vzácně hlášena imunitně
zprostředkovaná nekrotizující myopatie (IMNM), autoimunitní myopatie. Klinicky je pro IMNM
charakteristické: přetrvávající slabost proximálního svalstva a zvýšení kreatinkinázy v séru, které
přetrvává i přes ukončení léčby statiny; biopsie svalu ukazující nekrotizující myopatii bez významného
zánětu; zlepšení po použití imunosupresivních látek (viz bod 4.4).

Poruchy reprodukčního systému a prsu:
Velmi vzácné: gynekomastie
Není známo: erektilní dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Vzácné: astenie

Vzácně byl popsán zjevný syndrom přecitlivělosti, který zahrnoval některé z následujících projevů:
angioedém, syndrom připomínající lupus, polymyalgia rheumatica, dermatomyozitida, vaskulitida,
trombocytopenie, eozinofilie, zvýšení hodnot ESR, artritida a artralgie, kopřivka, fotosenzitivita,
horečka, návaly horka, dušnost a malátnost.

Vyšetření:
Vzácné: zvýšení sérových transamináz (alaninaminotransferázy, aspartátaminotransferázy,
-glutamyltranspeptidázy) (viz bod 4.4 „Účinky na játra“), zvýšení alkalické fosfatázy; zvýšení hodnot
kreatinkinázy v séru (viz bod 4.4).

U statinů, včetně simvastatinu, bylo hlášeno zvýšení HbA1c a glykemie nalačno.

Po uvedení na trh byla vzácně hlášena porucha kognitivních funkcí (např. ztráta paměti, zapomnětlivost,



amnézie, porucha paměti, zmatenost) spojená s užíváním statinů, včetně simvastatinu. Hlášení nejsou
obvykle závažná a jsou reverzibilní po vysazení statinu, s proměnlivou dobou nástupu symptomů (1 den
až roky) a vymizení symptomů (v průměru 3 týdny).

U některých statinů byly dále hlášeny následující nežádoucí účinky:
- Poruchy spánku, včetně nočních můr
- Sexuální dysfunkce
- Diabetes mellitus: Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových
faktorů (glukosa nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení triacylglycerolů v krvi,
hypertenze v anamnéze).

Děti a dospívající (10 až 17 let věku)
Ve 48týdenní studii na dětech a dospívajících (chlapci Tannerova stupně II a vyššího a dívky, které byly
alespoň jeden rok po první menstruaci, 10 až 17 let věku) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (n = 175) byl profil bezpečnosti a snášenlivosti ve skupině léčené simvastatinem
obecně podobný profilu ve skupině léčené placebem. Dlouhodobé účinky na tělesné, duševní a pohlavní
zrání nejsou známy. O léčbě delší než 1 rok nejsou v současnosti k dispozici dostatečné údaje (viz body
4.2, 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Dosud bylo hlášeno několik případů předávkování; maximální přijatá dávka byla 3,6 g. Všichni pacienti
se zotavili bez následků. Pro případ předávkování není k dispozici žádná konkrétní léčba. V takovém
případě je nutno přijmout symptomatická a podpůrná opatření.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10AA
Mechanismus účinku

Po perorálním podání je simvastatin, což je inaktivní lakton, hydrolyzován v játrech na příslušnou formu
aktivní beta-hydroxykyseliny, která účinně inhibuje HMG-CoA reduktázu (3-hydroxy-methylglutarylkoenzym A reduktázu). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG-CoA na mevalonát, což je
časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu.

Farmakodynamické účinky

Ukázalo se, že simvastatin snižuje normální i zvýšené hladiny LDL-C. LDL se tvoří z lipoproteinu
o velmi nízké hustotě (VLDL) a k jeho katabolizmu dochází převážně prostřednictvím LDL receptorů
s vysokou afinitou. Mechanismus snižování hladin LDL simvastatinem může zahrnovat jak snižování
hladin VLDL cholesterolu (VLDL-C), tak i indukci receptoru LDL s výsledným snížením produkce
a zvýšeným katabolizmem LDL-C. Během léčby simvastatinem také dochází k podstatnému snížení
hladin apolipoproteinu B. Kromě toho simvastatin mírně zvyšuje hladiny HDL-C a snižuje plazmatické



hladiny triacylglycerolů (TG). V důsledku těchto změn dochází ke snížení poměrů celkový-C/HDL-C a
LDL-C/HDL-C.

Klinická účinnost a bezpečnost

Vysoké riziko ischemické choroby srdeční (ICHS) nebo stávající ischemická choroba srdeční
Ve studii HPS (Heart Protection Study) byl účinek léčby simvastatinem hodnocen u 20 536 pacientů (ve
věku 40 až 80 let), bez hyperlipidemie nebo s ní, a s ischemickou chorobou srdeční, jiným okluzivním
tepenným postižením nebo s diabetem mellitem. V této studii bylo 10 269 pacientů léčeno
simvastatinem v dávce 40 mg/den a 10 267 nemocných dostávalo placebo po střední hodnotu doby 5 let.
Při výchozím vyšetření vykázalo 6 793 pacientů (33 %) koncentrace LDL-C nižší než 116 mg/dl; 5 (25 %) hodnoty mezi 116 a 135 mg/dl a 8 680 pacientů (42 %) hodnoty nad 135 mg/dl.

Léčba simvastatinem v dávce 40 mg/den ve srovnání s placebem významně snížila riziko mortality ze
všech příčin (1 328 [12,9 %] u pacientů léčených simvastatinem versus 1 507 [14,7 %] u pacientů
s placebem; p = 0,0003), a to v důsledku 18% snížení koronární smrti (587 [5,7 %] versus 707 [6,9 %];
p = 0,0005; snížení absolutního rizika o 1,2 %). Pokles výskytu smrti z nevaskulárních příčin nedosáhl
statistické významnosti. Simvastatin také snížil riziko závažných koronárních příhod (souhrnný
hodnocený parametr nefatálního IM nebo smrti v důsledku ICHS) o 27 % (p < 0,0001). Simvastatin
snížil potřebu koronární revaskularizace (včetně koronárního bypassu nebo perkutánní transluminální
koronární angioplastiky) a periferních a jiných nekoronárních revaskularizačních výkonů o 30 %
(p < 0,0001) a 16 % (p = 0,006) (v uvedeném pořadí). Simvastatin snížil riziko cévních mozkových
příhod o 25 % (p < 0,0001), tento výsledek lze připsat 30% snížení výskytu ischemických cévních
mozkových příhod (p < 0,0001). Navíc v podskupině pacientů s diabetem snížil simvastatin riziko
rozvoje makrovaskulárních komplikací včetně periferních revaskularizačních procedur (operace nebo
angioplastika), amputací dolních končetin nebo vředů na dolních končetinách o 21 % (p = 0,0293).
Úměrné snížení výskytu příhod bylo v každé podskupině pacientů podobné, včetně podskupiny jedinců
bez ischemické choroby srdeční, ale s postižením cerebrovaskulárních nebo periferních tepen, mužů
i žen, a to jedinců ve věku pod i nad 70 let při vstupu do studie, s hypertenzí nebo bez ní, a hlavně
jedinců se vstupní koncentrací LDL cholesterolu pod 3,0 mmol/l.

Ve studii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) byl hodnocen účinek léčby simvastatinem na
celkovou mortalitu u 4 444 pacientů s ICHS a výchozí hodnotou celkového cholesterolu 212 až
309 mg/dl (5,5 až 8,0 mmol/l). V této multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii byli nemocní s anginou pectoris nebo prodělaným infarktem myokardu (IM) léčeni
dietou, standardní péčí a buď simvastatinem v dávce 20 až 40 mg/den (n = 2 221) nebo placebem
(n = 2 223) s mediánem trvání 5,4 roku. Simvastatin snížil riziko smrti o 30 % (absolutní snížení rizika
o 3,3 %). Riziko smrti pro ICHS se snížilo o 42 % (absolutní snížení rizika o 3,5 %). Simvastatin
snižoval riziko smrti o 30 % (absolutní snížení rizika o 3,3 %). Riziko smrti v důsledku ischemické
choroby srdeční bylo sníženo o 42 % (absolutní snížení rizika o 3,5 %). Simvastatin rovněž snižoval
riziko velké koronární příhody (smrt v důsledku ischemické choroby srdeční plus v nemocnici ověřený
a tichý nefatální infarkt myokardu) o 34 %. Dále simvastatin významně snižoval riziko fatálních
a nefatálních cerebrovaskulárních příhod (cévní mozková příhoda a tranzitorní ischemická ataka)
o 28 %. U nekardiovaskulární mortality nebyl mezi skupinami žádný statisticky významný rozdíl.

Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine
(SEARCH) hodnotila účinky léčby simvastatinem v dávce 80 mg v porovnání s 20 mg (medián doby
pozorování 6,7 roku) na velké cévní příhody (major vascular events MVEs; definované jako fatální
ischemická choroba srdeční, nefatální infarkt myokardu, koronární revaskularizace, nefatální nebo
fatální cévní mozkové příhody nebo periferní revaskularizace) u 12 064 pacientů s infarktem myokardu
v anamnéze. V incidenci MVEs mezi těmito dvěma skupinami nebyl žádný významný rozdíl;
simvastatin v dávce 20 mg (n = 1 553; 25,7 %) vs. simvastatin v dávce 80 mg (n = 1 477; 24,5 %); RR
0,94, 95% interval spolehlivosti: 0,88 až 1,01. Absolutní rozdíl v LDL-C mezi těmito dvěma skupinami
byl v průběhu studie 0,35 ± 0,01 mmol/l. Bezpečnostní profily byly v obou skupinách podobné s tou
výjimkou, že incidence myopatie byla přibližně 1,0 % u pacientů léčených simvastatinem v dávce mg v porovnání s 0,02 % u pacientů na dávce 20 mg. Přibližně polovina těchto případů myopatie se



vyskytla během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následujícího roku léčby byla
přibližně 0,1 %.

Primární hypercholesterolemie a kombinovaná hyperlipidemie
Ve studiích srovnávajících účinnost a bezpečnost simvastatinu v dávce 10 mg, 20 mg, 40 mg a 80 mg
denně u pacientů s hypercholesterolemií bylo dosaženo středních hodnot snížení LDL-C o 30 %, 38 %,
41 % a 47 %. Ve studiích s pacienty s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidemií, kteří dostávali
simvastatin v dávce 40 mg a 80 mg, byl medián snížení triacylglycerolů 28, respektive 33 % (u placeba
%). Střední hodnoty zvýšení hladin HDL-C byly 13, respektive 16 % (u placeba 3 %).

Pediatrická populace (10 až 17 let věku)

Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 175 pacientů (99 chlapců Tannerova stadia II
a vyššího a 76 dívek, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci) ve věku 10 až 17 let (střední
hodnota věku 14,1 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (heFH) randomizováno
do skupiny léčené simvastatinem nebo placebem po dobu 24 týdnů (základní studie). Zařazení do studie
vyžadovalo výchozí hodnoty LDL-C mezi 160 a 400 mg/dl a alespoň jednoho rodiče s hladinou LDL-
C > 189 mg/dl. Dávkování simvastatinu (jednou denně večer) bylo 10 mg prvních 8 týdnů, 20 mg
druhých 8 týdnů a následně 40 mg. Ve 24týdenním prodloužení studie si pokračování v léčbě zvolilo
144 pacientů, kterým bylo podáváno 40 mg simvastatinu nebo placebo.

Simvastatin významně snižoval plazmatické hladiny LDL-C, TG a Apo B. Výsledky pokračování po týdnech byly srovnatelné s výsledky základní studie. Po 24 týdnech léčby byla střední hodnota
dosažených hodnot LDL-C 124,9 mg/dl (rozpětí: 64,0 až 289,0 mg/dl) ve skupině léčené simvastatinem
v dávce 40 mg v porovnání s 207,8 mg/dl (rozpětí: 128,0 až 334,0 mg/dl) ve skupině léčené placebem.

Po 24 týdnech léčby simvastatinem (se zvyšováním dávky z 10 na 20 mg až na 40 mg denně
v 8týdenních intervalech) simvastatin snižoval střední hodnoty LDL-C o 36,8 % (placebo: 1,1% vzestup
výchozích hodnot), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) a medián hladin TG o 7,9 % (placebo: 3,2 %) a
zvyšoval střední hodnoty hladin HDL-C o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dlouhodobé přínosy simvastatinu na
kardiovaskulární příhody u dětí s heFH nejsou známy.

Bezpečnost a účinnost dávek nad 40 mg denně nebyly u dětí s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií studovány. Dlouhodobá účinnost léčby simvastatinem v dětství na snížení
morbidity a mortality v dospělosti nebyla zjišťována.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Simvastatin je inaktivní lakton, který se in vivo snadno hydrolyzuje na odpovídající beta-
hydroxykyselinu, účinný inhibitor HMG-CoA reduktázy. K hydrolýze dochází hlavně v játrech, tempo
hydrolýzy v lidské plazmě je velmi pomalé.

Farmakokinetické vlastnosti byly hodnoceny u dospělých. Farmakokinetické údaje u dětí
a dospívajících nejsou k dispozici.

Absorpce
U lidí se simvastatin dobře vstřebává a prochází rozsáhlou biotransformací v játrech při prvním
průchodu. Metabolismus v játrech závisí na průtoku krve játry. Játra jsou primárním místem účinku
aktivní formy. Dostupnost beta-hydroxykyseliny v systémovém oběhu po perorální dávce simvastatinu
dosáhla méně než 5 % dávky. Maximální plazmatické koncentrace aktivních inhibitorů je dosaženo
přibližně 1 až 2 hodiny po podání simvastatinu. Souběžný příjem jídla vstřebávání neovlivňuje.

Farmakokinetika jednorázových a opakovaných dávek simvastatinu neprokázala hromadění léku
po opakovaných dávkách.

Distribuce
Vazba simvastatinu a jeho aktivního metabolitu na bílkoviny je více než 95 %.




Eliminace
Simvastatin je substrátem CYP3A4 (viz body 4.3 a 4.5). Hlavními metabolity simvastatinu v lidské
plazmě jsou beta-hydroxykyselina a čtyři další aktivní metabolity. Po perorální dávce radioaktivního
simvastatinu podané člověku se do 96 hodin 13 % radioaktivity vyloučilo močí a 60 % stolicí. Množství
zachycené ve stolici představuje ekvivalent vstřebaného léku vyloučeného do žluči i nevstřebaný lék.
Po intravenózní injekci beta-hydroxykyselinového metabolitu je poločas 1,9 hodin. V moči se vyloučilo
ve formě inhibitorů průměrně pouze 0,3 % i.v. dávky. Simvastatin je aktivně vychytáván do hepatocytů
transportérem OATP1B1.
Simvastatin je substrát efluxního transportéru BCRP.

Zvláštní populace
Polymorfismus SLCO1BNosiči genu SLCO1B1, alely c.521T>C, mají nižší aktivitu OATP1B1. Průměrná expozice (AUC)
hlavnímu aktivnímu metabolitu kyseliny simvastatinové je 120 % u heterozygotních nosičů alely C (CT)
a 221 % u homozygotních nosičů (CC) v porovnání s pacienty, kteří mají nejčastěji se vyskytující
genotyp (TT). Alela C má v evropské populaci frekvenci výskytu 18 %. U pacientů s polymorfismem
SLCO1B1 je riziko zvýšené expozice simvastatinu, což může vést ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy
(viz bod 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Na základě klasických studií farmakodynamiky, toxicity při opakovaných dávkách, genotoxicity
a kancerogenity u zvířat bylo zjištěno, že u pacientů se nepředpokládají jiná rizika, než jaká lze očekávat
na základě farmakologického mechanismu. Při maximálně tolerovaných dávkách u potkana a králíka
nevedlo podávání simvastatinu k malformacím plodu, nemělo žádný vliv na plodnost, ani na
reprodukční funkci a neonatální vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Monohydrát laktosy
Předbobtnalý škrob
Butylhydroxyanisol (E 320)
Kyselina citronová
Kyselina askorbová (E 300)
Kukuřičný škrob
Mikrokrystalická celulosa (E 460(i))
Magnesium-stearát (E 470b)

Potah tablety:
Hypromelosa (E 464)
Mastek (E 553b)
Propylenglykol
Oxid titaničitý (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky




6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/PVC/PE/PVDC/PE/PVC blistr, krabička
Al/PVC/PE/PVDC blistr, krabička

Velikost balení:
28 a 84 potahovaných tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

10 mg: 31/282/00-C
20 mg: 31/283/00-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. 5. Datum posledního prodloužení registrace: 12. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 4.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního ústavu
pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).