TRACTIVA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls44728/2022, sukls44729/2022, sukls44730/2022, sukls44731/2022, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tractiva 5 mg tablety
Tractiva 10 mg tablety
Tractiva 15 mg tablety
Tractiva 20 mg tablety
Tractiva 30 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tractiva 5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 5 mg aripiprazolu.
Pomocná látka se známým účinkem
53 mg laktózy v 1 tabletě.

Tractiva 10 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 10 mg aripiprazolu.
Pomocná látka se známým účinkem:
107 mg laktózy v 1 tabletě.

Tractiva 15 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 15 mg aripiprazolu.
Pomocná látka se známým účinkem:
160 mg laktózy v 1 tabletě.

Tractiva 20 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 20 mg aripiprazolu.
Pomocná látka se známým účinkem:
214 mg laktózy v 1 tabletě.

Tractiva 30 mg tablety
Jedna tableta obsahuje 30 mg aripiprazolu.
Pomocná látka se známým účinkem:
321 mg laktózy v 1 tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Tractiva 5 mg tablety:
Kulaté, ploché, světle růžové tablety (s průměrem 5,3 mm).

Tractiva 10 mg tablety:
Kulaté, bikonvexní, světle růžové tablety (s průměrem 7 mm).

Tractiva 15 mg tablety:
Kulaté, bikonvexní, světle růžové tablety (s průměrem 8 mm) s půlicí rýhou na jedné straně.

Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.

Tractiva 20 mg tablety:
Kulaté, ploché, světle růžové tablety (s průměrem 9 mm), na jedné straně vyraženo „20“ a s půlicí rýhou
na druhé straně.
Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.

Tractiva 30 mg tablety:
Kulaté, bikonvexní, světle růžové tablety (s průměrem 9,5 mm).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Tractiva je indikována k léčbě schizofrenie u dospělých a dospívajících ve věku 15 let a starších.

Tractiva je indikována k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod u bipolární poruchy I a
k prevenci nové manické epizody u dospělých, u kterých se již převážně manické epizody vyskytly a
reagovaly na léčbu aripiprazolem (viz bod 5.1).

Tractiva je indikována k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod u bipolární poruchy I
u dospívajících ve věku 13 let a starších (viz bod 5.1). Tato léčba může trvat až 12 týdnů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Schizofrenie: doporučená počáteční dávka přípravku Tractiva je 10 mg/den nebo 15 mg/den s udržovací
dávkou 15 mg/den, podávaná v dávkovacím schématu jednou denně bez ohledu na jídlo. Tractiva je
účinná v rozmezí 10 mg/den až 30 mg/den. Zvýšená účinnost dávek vyšších než denní dávka 15 mg
nebyla prokázána, ačkoli pro jednotlivé pacienty mohou být prospěšné vyšší dávky. Maximální denní
dávka nemá překročit 30 mg.

Manické epizody u bipolární poruchy I: doporučená počáteční dávka přípravku Tractiva je 15 mg
podávaná v režimu jednou denně bez ohledu na jídlo, buď v monoterapii nebo v kombinované léčbě
(viz bod 5.1). U některých pacientů mohou být přínosnější vyšší dávky. Maximální denní dávka nemá
překročit 30 mg.

Prevence recidivy manických epizod u bipolární poruchy I: při prevenci recidivy manických epizod
u pacientů, kteří již užívali aripiprazol v monoterapii nebo kombinované terapii, léčba pokračuje ve
stejné dávce. Na základě klinického stavu se má zvážit úprava denní dávky včetně jejího snížení.

Pediatrická populace

Schizofrenie u dospívajících ve věku 15 let a starších: doporučená dávka přípravku Tractiva je
10 mg/den podávaná v režimu jednou denně bez ohledu na jídlo. Léčba má být zahájena dávkou 2 mg
po 2 dny (užití aripiprazolu ve formě perorálního roztoku 1 mg/ml od jiných držitelů rozhodnutí
o registraci), titrovaná na 5 mg po další 2 dny, aby se dosáhlo doporučené denní dávky 10 mg. Pokud je
to vhodné, další zvyšování dávek musí být podáváno v 5mg přírůstcích, aniž by se překročila maximální
denní dávka 30 mg (viz bod 5.1). Tractiva je účinná v dávkovacím rozpětí 10 mg/den až 30 mg/den.
Zvýšený účinek při dávkách vyšších než denní dávka 10 mg se neprokázal, ačkoli jednotliví pacienti
mohou mít z vyšší dávky prospěch.

Užívání přípravku Tractiva se nedoporučuje u pacientů se schizofrenií mladších 15 let, protože údaje
o bezpečnosti a účinnosti nejsou dostačující (viz body 4.8 a 5.1).

Manické epizody u bipolární poruchy I u dospívajících ve věku 13 let a starších: doporučená dávka
přípravku Tractiva je 10 mg/den podávaná v režimu jednou denně bez ohledu na jídlo. Léčba má být
zahájena dávkou 2 mg po 2 dny (užití aripiprazolu ve formě perorálního roztoku 1 mg/ml od jiných
držitelů rozhodnutí o registraci), titrovaná na 5 mg po další 2 dny, aby se dosáhlo doporučené denní
dávky 10 mg. Délka léčby nutná ke kontrole příznaků musí být co nejkratší a nesmí překročit 12 týdnů.
Zvýšený účinek při dávkách vyšších než denní dávka 10 mg se neprokázal a denní dávka 30 mg je
spojena s podstatně vyšším výskytem významných nežádoucích účinků včetně těch souvisejících s EPS,
somnolencí, únavou a zvýšením tělesné hmotnosti (viz bod 4.8). Dávky vyšší než 10 mg denně tedy
musí být užívány jen ve výjimečných případech a za přísného klinického sledování (viz body 4.4, 4.8 a
5.1).
U mladších pacientů je zvýšené riziko nežádoucích účinků spojených s aripiprazolem. Proto se Tractiva
nedoporučuje používat u pacientů do 13 let (viz také body 4.8 a 5.1).

Podrážděnost spojená s autistickou poruchou: bezpečnost a účinnost přípravku Tractiva u dětí a
dospívajících do 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1,
ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování u dětí.

Tiky související s Touretteovým syndromem: bezpečnost a účinnost přípravku Tractiva u dětí a
dospívajících ve věku 6 až 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny
v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování. Doporučení
pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater nelze stanovit, protože dostupná data nejsou dostatečná.
Dávkování u těchto pacientů musí být určeno opatrně. Avšak maximální denní dávka 30 mg má být
u pacientů s těžkou poruchou jaterních funkcí užívána s opatrností (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Pacienti s poruchou funkce ledvin nevyžadují úpravu dávkování.

Starší osoby
Bezpečnost a účinnost přípravku Tractiva v léčbě schizofrenie nebo manických epizod u bipolární
poruchy I u pacientů ve věku 65 let a starších nebyla stanovena. Vzhledem k větší citlivosti této populace
má být, pokud to klinické faktory dovolují, zvážena nižší počáteční dávka (viz bod 4.4).

Pohlaví
Pacientky nevyžadují úpravu dávkování ve srovnání s pacienty (viz bod 5.2).

Kuřáci
Vzhledem ke způsobu metabolismu aripiprazolu kuřáci nevyžadují úpravu dávkování (viz bod 4.5).

Úprava dávky z důvodu interakcí
V případě současného podávání aripiprazolu a silných inhibitorů CYP3A4 nebo CYP2D6 má být dávka
aripiprazolu snížena. Když se z kombinované terapie inhibitory CYP3A4 nebo CYP2D6 vysadí, dávka
aripiprazolu se má zvýšit (viz bod 4.5). V případě současného podávání aripiprazolu a silných induktorů
CYP3A4 má být dávka aripiprazolu zvýšena. Je-li induktor CYP3A4 z kombinované terapie vyřazen,
dávka aripiprazolu má být snížena na doporučenou dávku (viz bod 4.5).

Způsob podání


Přípravek Tractiva je určen k perorálnímu podání.

Tablety dispergovatelné v ústech nebo perorální roztok (od jiných držitelů rozhodnutí o registraci) lze
použít jako alternativu k tabletám přípravku Tractiva u pacientů, kteří mají problémy s polykáním tablet
přípravku Tractiva (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zlepšení klinického stavu pacienta se v průběhu antipsychotické léčby může objevit po několika dnech
až týdnech. Pacienti mají být pečlivě sledováni po celou dobu tohoto období.

Sebevražedné sklony

Výskyt sebevražedného chování je vlastní psychotickým onemocněním a poruchám nálady a v
některých případech byl hlášen časně po zahájení nebo změně antipsychotické léčby, včetně léčby
aripiprazolem (viz bod 4.8). Antipsychotická léčba má být provázena důkladnou kontrolou vysoce
rizikových pacientů.

Kardiovaskulární onemocnění

Aripiprazol se má užívat s opatrností u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním (infarkt
myokardu nebo ischemická choroba srdeční v anamnéze, srdeční selhání nebo abnormality převodu),
cerebrovaskulárním onemocněním, stavy, které by mohly pacienty predisponovat k hypotenzi
(dehydratace, hypovolémie a léčba antihypertenzivy) nebo s hypertenzí včetně akcelerované nebo
maligní. Při užívání antipsychotických léků byly hlášeny případy žilního trombembolismu (VTE).
Protože se u pacientů léčených antipsychotiky často projevují získané rizikové faktory pro VTE, musí
být zjištěny všechny možné rizikové faktory pro VTE před a během léčby aripiprazolem a musí být
provedena preventivní opatření.

Prodloužení QT intervalu

V klinických studiích s aripiprazolem byla incidence prodloužení intervalu QT srovnatelná s placebem.
Aripiprazol má být používán s opatrností u pacientů s prodloužením QT v rodinné anamnéze (viz bod
4.8).

Tardivní dyskineze

V jednoročních nebo kratších klinických studiích byly hlášeny méně často případy akutní dyskineze
vzniklé v průběhu léčby aripiprazolem. Pokud se u pacienta užívajícího aripiprazol známky a příznaky
tardivní dyskineze objeví, má se zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby (viz bod 4.8). Tyto příznaky
se mohou dočasně zhoršit nebo mohou dokonce vzniknout až po přerušení léčby.

Další extrapyramidové příznaky

V pediatrických klinických studiích s aripiprazolem byla pozorována akatizie a parkinsonismus. Pokud
se u pacienta užívajícího aripiprazol objeví známky a příznaky jiných EPS, je třeba zvážit snížení dávky
a přísné klinické sledování.

Maligní neuroleptický syndrom (NMS)


NMS je potenciálně fatální komplex příznaků související s antipsychotiky. V klinických studiích byly v
souvislosti s léčbou aripiprazolem hlášeny vzácné případy NMS. NMS se klinicky manifestuje
hyperpyrexií, svalovou rigiditou, alterací duševního stavu a projevy instability autonomního nervového
systému (nepravidelný tep nebo krevní tlak, tachykardie, profuzní pocení a srdeční arytmie). Mezi další
příznaky může patřit zvýšení kreatinfosfokinázy, myoglobinurie (rhabdomyolýza) a akutní selhání
ledvin. Avšak byly hlášeny i případy, kdy zvýšení kreatinfosfokinázy a rabdomyolýza nebyly nutně v
souvislosti s NMS. Objeví-li se u pacienta známky a příznaky příznačné pro NMS nebo nevysvětlitelná
vysoká horečka bez dalších klinických projevů NMS, podávání všech antipsychotik, včetně
aripiprazolu, musí být přerušeno.

Epileptické záchvaty

V klinických studiích byly méně často hlášeny případy epileptických záchvatů v průběhu léčby
aripiprazolem. Proto se u pacientů, kteří mají záchvatovité onemocnění v anamnéze nebo mají stavy
provázené záchvaty, vyžaduje užití aripiprazolu opatrnost (viz bod 4.8).

Starší pacienti s psychotickými příznaky spojenými s demencí

Zvýšená mortalita
Ve třech placebem kontrolovaných studiích s aripiprazolem (n = 938; průměrný věk: 82,4 let; rozpětí:
56 až 99 let) u starších pacientů s psychotickými příznaky spojenými s Alzheimerovou chorobou měli
pacienti léčení aripiprazolem zvýšené riziko úmrtí ve srovnání s placebem. Výskyt úmrtí ve skupině
pacientů léčených aripiprazolem byl 3,5 % ve srovnání s 1,7 % v placebové skupině. Ačkoli příčiny
úmrtí byly různé, zdá se, že většina úmrtí byla buď kardiovaskulární (např. srdeční selhání, náhlá smrt)
nebo infekční (např. pneumonie) povahy (viz bod 4.8).

Cerebrovaskulární nežádoucí účinky
Ve stejných studiích byly u pacientů zaznamenány cerebrovaskulární nežádoucí účinky (např. cévní
mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka) včetně úmrtí (průměrný věk: 84 let, rozpětí: 78 až let). Celkově byly u pacientů léčených aripiprazolem zaznamenány nežádoucí účinky u 1,3 % pacientů
ve srovnání s 0,6 % pacientů v placebové skupině v těchto studiích. Tento rozdíl nebyl statisticky
významný, avšak v jedné studii s fixní dávkou byl signifikantní vztah mezi dávkou a výskytem
cerebrovaskulárních nežádoucích účinků u pacientů léčených aripiprazolem (viz bod 4.8).

Aripiprazol není indikován k léčbě pacientů s psychózou spojenou s demencí.

Hyperglykémie a diabetes mellitus

U pacientů léčených atypickými antipsychotiky, včetně aripiprazolu, byla zaznamenána hyperglykémie,
v některých případech extrémní a spojená s ketoacidózou, hyperosmolárním kómatem nebo úmrtím.
Rizikové faktory, které mohou predisponovat pacienty k těžkým komplikacím, zahrnují obezitu a výskyt
diabetu v rodině. V klinických studiích s aripiprazolem nebyly zaznamenány žádné signifikantní rozdíly
ve výskytu nežádoucích účinků spojených s hyperglykémií (včetně diabetu) nebo v abnormálních
glykemických laboratorních hodnotách ve srovnání s placebem. Přesné odhady rizika umožňující přímé
srovnání nežádoucích účinků spojených s hyperglykémií u pacientů léčených aripiprazolem a jinými
atypickými antipsychotiky nejsou dostupné. Pacienti léčení jakýmikoli antipsychotiky včetně
aripiprazolu mají být sledováni kvůli známkám a příznakům hyperglykémie (polydipsie, polyurie,
polyfagie a slabost) a pacienti s diabetem mellitem nebo s faktory rizikovými pro diabetes mellitus mají
být pravidelně sledováni z hlediska možného zhoršení glukózové tolerance (viz bod 4.8).

Hypersenzitivita

Při podávání aripiprazolu se mohou objevit hypersenzitivní reakce, charakterizované alergickými
příznaky (viz bod 4.8).


Zvýšení tělesné hmotnosti

Zvýšení tělesné hmotnosti je často zaznamenáno u pacientů se schizofrenií a bipolární mánií kvůli
komorbiditám, užívání antipsychotik, o nichž je známo, že způsobují zvýšení tělesné hmotnosti, a
nevhodnému životnímu stylu, což může vést k těžkým komplikacím. Během postmarketingového
sledování bylo u pacientů užívajících aripiprazol zaznamenáno zvýšení tělesné hmotnosti. Pokud k
němu dojde, je obvykle spojeno s významnými rizikovými faktory, jako jsou diabetes, onemocnění
štítné žlázy nebo adenom hypofýzy v anamnéze. V klinických studiích nebylo prokázáno, že aripiprazol
způsobuje klinicky významné zvýšení tělesné hmotnosti u dospělých (viz bod 5.1). V klinických
studiích u dospívajících pacientů s bipolární mánií se po 4 týdnech léčby aripiprazolem prokázalo
zvýšení tělesné hmotnosti. Nárůst tělesné hmotnosti je třeba u dospívajících pacientů s bipolární mánií
monitorovat. Pokud je nárůst tělesné hmotnosti klinicky významný, je třeba zvážit snížení dávky (viz
bod 4.8).

Dysfagie

Ve spojení s užíváním antipsychotik, včetně aripiprazolu, byly pozorovány ezofageální dysmotilita a
aspirace. Aripiprazol má být užíván s opatrností u pacientů s rizikem aspirační pneumonie.

Patologické hráčství a jiné impulzivní poruchy

Pacienti mohou při užívání aripiprazolu pociťovat větší nutkání, zejména k hazardnímu hraní, a
neschopnost tato nutkání kontrolovat. Jiná hlášená nutkání zahrnují: zvýšená sexuální nutkání, nutkavé
nakupování, záchvatovité nebo kompulzivní přejídání a jiné impulzivní a kompulzivní chování. Je
důležité, aby se osoby, které lék předepisují, konkrétně zeptaly pacientů nebo jejich pečovatelů na rozvoj
nových nebo zesílení stávajících nutkání v oblasti hráčství, sexuálních nutkání, kompulzivního
nakupování, záchvatovitého nebo kompulzivního přejídání nebo jiných nutkání během léčby
aripiprazolem. Je třeba mít na paměti, že příznaky impulzivní poruchy mohou být spojeny se základním
onemocněním; v některých případech však bylo hlášeno, že nutkání ustala, když byla dávka snížena
nebo když byl lék vysazen. Pokud nejsou impulzivní poruchy rozpoznány, mohou vést k újmě u pacienta
a jiných osob. Pokud se u pacienta při užívání aripiprazolu rozvinou taková nutkání, zvažte snížení
dávky nebo vysazení přípravku (viz bod 4.8).

Laktóza

Tablety přípravku Tractiva obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.

Pacienti s komorbiditou poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD)

Přestože je současný výskyt bipolární poruchy I a ADHD častý, jsou k dispozici jen velmi omezené
údaje o současném podávání aripiprazolu a stimulancií. Proto je třeba zvláštní opatrnosti, pokud jsou
tyto přípravky podávány současně.

Pády

Aripiprazol může způsobit somnolenci, posturální hypotenzi a motorickou a senzorickou nestabilitu,
což může vést k pádům. Při léčbě rizikovějších pacientů (např. seniorů nebo oslabených pacientů) je
třeba dbát zvýšené opatrnosti a zvážit zahájení léčby nižší dávkou (viz bod 4.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Aripiprazol může zvyšovat účinek některých antihypertenzivních léčivých přípravků kvůli svému
antagonismu k α1-adrenergním receptorům.


Vzhledem k primárnímu účinku aripiprazolu na CNS je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost při
podávání aripiprazolu v kombinaci s alkoholem nebo jinými léčivými přípravky působícími na CNS,
které mají podobné nežádoucí účinky, jako je např. sedace (viz bod 4.8).

Pokud je aripiprazol podáván souběžně s léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují interval
QT nebo způsobují nerovnováhu elektrolytů, je nutné zachovat opatrnost.

Možnost ovlivnění aripiprazolu jinými léčivými přípravky

H2 antagonista famotidin, blokátor tvorby žaludeční kyseliny, snižuje rychlost absorpce aripiprazolu,
ale tento účinek není považován za klinicky relevantní. Aripiprazol je metabolizován více způsoby
pomocí enzymů CYP2D6 a CYP3A4, ale nikoli pomocí enzymů CYP1A. Tudíž kuřáci nevyžadují
žádnou úpravu dávkování.

Chinidin a jiné inhibitory CYP2DV klinické studii u zdravých osob zvýšil silný inhibitor enzymu CYP2D6 (chinidin) hodnoty AUC
aripiprazolu o 107 %, zatímco Cmax nezměnil. Hodnoty AUC a Cmax aktivního metabolitu,
dehydroaripiprazolu, byly sníženy o 32 %, resp. o 47 %. Dávka aripiprazolu musí být při současném
podávání aripiprazolu s chinidinem snížena na přibližně polovinu předepsané dávky. Lze očekávat, že
ostatní silné inhibitory CYP2D6, jako jsou fluoxetin a paroxetin, mají podobný účinek, a tudíž se musí
použít podobné snížení dávkování.

Ketokonazol a jiné typy CYP3A4 inhibitorů
V klinické studii u zdravých osob zvýšil silný inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) hodnoty AUC a Cmax
aripiprazolu o 63 %, resp. o 37 %. Hodnoty AUC a Cmax dehydroaripiprazolu se zvýšily o 77 %, resp. o
43 %. Současné užití silných inhibitorů CYP3A4 u osob s pomalým metabolismem CYP2D6 může
vyústit ve vyšší plazmatické koncentrace aripiprazolu ve srovnání s osobami, které mají rychlý
metabolismus CYP2D6. Pokud se zvažuje současné podání ketokonazolu nebo jiných silných CYP3Ainhibitorů s aripiprazolem, možný přínos pro pacienta musí převážit možná rizika. V případě současného
podávání ketokonazolu a aripiprazolu musí být dávka aripiprazolu snížena na přibližně polovinu
předepsané dávky. Lze očekávat, že ostatní silné inhibitory CYP3A4, jako je itrakonazol a inhibitory
HIV-proteáz, mají podobný účinek, a tudíž se musí použít podobné snížení dávkování (viz bod 4.2). Po
vysazení inhibitorů CYP2D6 nebo CYP3A4 se musí dávka aripiprazolu zvýšit na úroveň, která
předcházela zahájení souběžné terapie. Při souběžném podávání slabých inhibitorů CYP3A4 (např.
diltiazem) nebo CYP2D6 (např. escitalopram) s aripiprazolem může dojít k mírnému zvýšení
koncentrací aripiprazolu v plazmě.

Karbamazepin a jiné induktory CYP3A4
Při souběžném podávání karbamazepinu, silného induktoru CYP3A4, a perorálně podávaného
aripiprazolu pacientům se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou byly geometrické průměry hodnot
Cmax a AUC pro aripiprazol o 68 %, resp. 73 % nižší ve srovnání s podáváním aripiprazolu (30 mg)
samotného. Obdobně byly geometrické průměry hodnot Cmax a AUC pro dehydroaripiprazol po podání
karbamazepinu o 69 %, resp. 71 % nižší než ty, které byly nalezeny po léčbě samotným aripiprazolem.
Je-li aripiprazol podáván souběžně s karbamezepinem, dávka aripiprazolu musí být dvojnásobná. Při
souběžném podávání aripiprazolu a jiných induktorů CYP3A4 (jako je rifampicin, rifabutin, fenytoin,
fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin a třezalka tečkovaná) lze očekávat podobné účinky, a proto
má být provázeno podobným zvýšením dávkování. Po vysazení silných induktorů CYP3A4 musí být
dávka aripiprazolu snížena na doporučenou dávku.

Valproát a lithium
Byl-li současně s aripiprazolem podáván valproát nebo lithium, k žádným signifikantním změnám
koncentrací aripiprazolu nedošlo, a proto není nutná žádná úprava dávky, když se s aripiprazolem
zároveň podává valproát nebo lithium.


Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků aripiprazolem
V klinických studiích neměl aripiprazol v dávce 10 mg/den až 30 mg/den signifikantní vliv na
metabolismus substrátů CYP2D6 (poměr dextromethorfan/3-methoxymorfinan), CYP2C9 (warfarin),
CYP2C19 (omeprazol) a CYP3A4 (dextromethorfan). Navíc aripiprazol a dehydroaripiprazol in vitro
neprokázal schopnost ovlivnit metabolismus zprostředkovávaný CYP1A2. Tudíž je nepravděpodobné,
že by aripiprazol způsobil klinicky významné lékové interakce léčivých přípravků zprostředkované
těmito enzymy.

Při souběžném podávání aripiprazolu s valproátem, lithiem nebo lamotriginem nedošlo k žádným
klinicky významným změnám v koncentracích valproátu, lithia nebo lamotriginu.

Serotoninový syndrom
U pacientů užívajících aripiprazol byly hlášeny případy serotoninového syndromu; případné známky a
příznaky tohoto stavu se mohou vyskytnout zejména při souběžném podávání léčivých přípravků se
serotonergními účinky, jako jsou inhibitory zpětného vychytávání serotoninu / inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SSRI/SNRI), nebo léčivých přípravků, o nichž je známo, že
zvyšují koncentrace aripiprazolu (viz bod 4.8).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Neexistují adekvátní dobře kontrolované studie s aripiprazolem u těhotných žen. Byly hlášeny vrozené
vady, nicméně příčinná souvislost s aripiprazolem nebyla stanovena. Studie na zvířatech nemohly
vyloučit možnost vývojové toxicity (viz bod 5.3). Pacientkám musí být doporučeno, aby informovaly
svého lékaře, pokud v průběhu léčby aripiprazolem otěhotní nebo plánují otěhotnět. Vzhledem
k nedostatečným informacím o bezpečnosti u člověka a obavám vyvolaným reprodukčními studiemi na
zvířatech se tento přípravek nesmí během těhotenství užívat, pokud očekávaný přínos jasně neodůvodní
potenciální riziko pro plod.

U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni antipsychotikům (včetně
aripiprazolu), existuje riziko výskytu nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo
příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v závažnosti a délce trvání. Byly hlášeny případy
agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy.
Novorozenci proto musí být pečlivě sledováni (viz bod 4.8).

Kojení

Aripiprazol/metabolity se vylučují do lidského mateřského mléka. Na základě posouzení prospěšnosti
kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo
ukončit/přerušit léčbu aripiprazolem.

Fertilita

Na základě údajů ze studií reprodukční toxicity aripiprazol nenarušil fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Aripiprazol má malý až mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje kvůli potenciálním účinkům
na nervový systém a zrak, jako je sedace, somnolence, synkopa, rozmazané vidění, diplopie (viz bod
4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V placebem kontrolovaných klinických studiích byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky akatizie
a nauzea, z nichž každý se vyskytl u více než 3 % pacientů léčených perorálním aripiprazolem.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Incidence nežádoucích účinků souvisejících s léčbou aripiprazolem jsou uvedeny v tabulce níže.
Tabulka vychází z nežádoucích účinků hlášených během klinických studií a/nebo při
postmarketingovém užívání.

Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence; velmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),
velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny
frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí s klesající závažností.

Frekvenci nežádoucích účinků hlášených během postmarketingového používání nelze určit, protože se
odvozuje od spontánních hlášení. V důsledku toho je frekvence těchto nežádoucích účinků
kvalifikována jako „není známo”.

Časté Méně časté Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Leukopenie
Neutropenie
Trombocytopenie
Poruchy imunitního
systému
Alergická reakce (např.
anafylaktická reakce,
angioedém, zduřelý jazyk, otok
jazyka, edém obličeje, pruritus
alergického původu nebo
kopřivka)
Endokrinní poruchy Hyperprolaktinemie
Snížená hladina
prolaktinu v krvi
Hyperosmolární diabetické
kóma
Diabetická ketoacidóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
Diabetes mellitus Hyperglykemie Hyponatremie
Anorexie
Psychiatrické
poruchy
Insomnie
Úzkost
Neklid
Deprese
Hypersexualita
Sebevražedný pokus,
sebevražedné myšlenky a
dokonaná sebevražda (viz bod
4.4)
Patologické hráčství
Impulzivní porucha
Záchvatovité přejídání
Kompulzivní nakupování
Poriománie
Agrese
Agitovanost
Nervozita
Poruchy nervového
systému
Akatizie
Extrapyramidová
porucha
Tremor
Bolest hlavy
Sedace
Somnolence
Závrať
Tardivní dyskineze
Dystonie
Syndrom
neklidných nohou
Maligní neuroleptický syndrom
Grand mal záchvat
Serotoninový syndrom
Porucha řeči

Časté Méně časté Není známo
Poruchy oka Rozmazané
vidění
Diplopie
Fotofobie
Okulogyrická krize
Srdeční poruchy Tachykardie Nevysvětlitelné náhlé úmrtí
Torsade de pointes
Komorová arytmie
Srdeční zástava
Bradykardie
Cévní poruchy Ortostatická
hypotenze
Venózní tromboembolie (včetně
plicní embolie a hluboké žilní
trombózy)
Hypertenze
Synkopa
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Škytavka Aspirační pneumonie
Laryngospazmus
Orofaryngeální spazmus
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa
Dyspepsie
Nauzea
Hypersekrece
slin
Zvracení
Pankreatitida
Dysfagie
Průjem
Břišní diskomfort
Žaludeční diskomfort
Poruchy jater a
žlučových cest
Selhání jater
Hepatitida
Ikterus
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka
Fotosenzitivní reakce
Alopecie
Hyperhidróza
Léková reakce s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS)
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Rhabdomyolýza
Myalgie
Ztuhlost
Poruchy ledvin a
močových cest
Močová inkontinence
Močová retence
Stavy spojené s
těhotenstvím,
šestinedělím a
perinatálním
obdobím
Syndrom z vysazení léku
u novorozenců (viz bod 4.6)
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Priapismus
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava Porucha termoregulace (tj.
hypotermie, pyrexie)
Bolest na hrudi
Periferní otok
Vyšetření Snížení tělesné hmotnosti
Zvýšení tělesné hmotnosti
Zvýšená alaninaminotransferáza
Zvýšená
aspartátaminotransferáza

Časté Méně časté Není známo
Zvýšená
gamaglutamyltransferáza
Zvýšená alkalická fosfatáza
Prodloužení QT
Zvýšená glykemie
Zvýšený glykovaný hemoglobin
Kolísání hladiny glukózy v krvi
Zvýšená kreatinfosfokináza

Popis vybraných nežádoucích účinků

Dospělí

Extrapyramidové symptomy (EPS)
Schizofrenie: v dlouhodobé 52 týdnů trvající kontrolované studii měli pacienti léčení aripiprazolem nižší
celkovou incidenci (25,8 %) EPS včetně parkinsonismu, akatizie, dystonie a dyskineze ve srovnání s
pacienty léčenými haloperidolem (57,3 %). V dlouhodobé 26týdenní studii kontrolované placebem byla
incidence EPS 19 % u pacientů léčených aripiprazolem a 13,1 % u pacientů užívajících placebo. V jiné
dlouhodobé 26týdenní kontrolované studii byla incidence EPS 14,8 % u pacientů léčených
aripiprazolem a 15,1 % u pacientů léčených olanzapinem.

Manické epizody u bipolární poruchy I: ve 12týdenní kontrolované studii byla incidence EPS 23,5 % u
pacientů léčených aripiprazolem a 53,3 % u pacientů léčených haloperidolem. V jiné 12týdenní studii
byla incidence EPS 26,6 % u pacientů léčených aripiprazolem a 17,6 % u pacientů léčených lithiem. V
dlouhodobé 26týdenní udržovací fázi studie kontrolované placebem byla incidence EPS 18,2 % u
pacientů léčených aripiprazolem a 15,7 % u pacientů užívajících placebo.

Akatizie
V placebem kontrolované studii byl výskyt akatizie 12,1 % u pacientů s bipolární poruchou léčených
aripiprazolem a 3,2 % u pacientů užívajících placebo. U pacientů se schizofrenií léčených aripiprazolem
byla incidence akatizie 6,2 % a 3,0 % u pacientů se schizofrenií užívajících placebo.

Dystonie
Skupinový efekt: U citlivých jedinců během několika prvních dnů léčby se mohou objevit příznaky
dystonie, dlouhotrvajících abnormálních kontrakcí svalových skupin. Mezi symptomy dystonie patří:
křeče krčních svalů, někdy progredující až do ztuhlosti hrdla, potíže s polykáním, obtížné dýchání
a/nebo protruze jazyka. I když se tyto symptomy mohou objevit při nízkých dávkách, častěji a s vyšší
závažností se objevují u vysoce účinných a ve vyšších dávkách podávaných antipsychotik první
generace. Zvýšené riziko akutní dystonie bylo pozorováno u mužů a mladších věkových skupin.

Prolaktin
V klinických studiích ve schválených indikacích a v období po uvedení přípravku na trh byl
u aripiprazolu pozorován jak vzestup, tak pokles hladiny prolaktinu v séru oproti výchozím hodnotám
(bod 5.1).

Laboratorní parametry
Srovnání aripiprazolu a placeba podle podílu pacientů, u nichž byly zaznamenány potenciálně klinicky
signifikantní změny v rutinních laboratorních a lipidových parametrech (viz bod 5.1), neodhalilo žádné
medicínsky významné odlišnosti. Většinou přechodné a asymptomatické zvýšení CPK
(kreatinfosfokinázy) bylo pozorováno u 3,5 % pacientů léčených aripiprazolem ve srovnání s 2,0 %
pacientů, kteří dostávali placebo.

Pediatrická populace

Schizofrenie u dospívajících ve věku 15 let a starších
V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii zahrnující 302 dospívajících (13 až 17 let) se
schizofrenií byly četnost výskytu a typy nežádoucích účinků podobné jako u dospělých kromě
následujících nežádoucích účinků, které byly hlášeny častěji u dospívajících užívajících aripiprazol, než
u dospělých užívajících aripiprazol (a častěji než u placeba):
Somnolence/sedace a extrapyramidové poruchy byly hlášeny velmi často (≥ 1/10), sucho v ústech,
zvýšená chuť k jídlu a ortostatická hypotenze byly hlášeny často (≥ 1/100, < 1/10). Ve 26týdenním
otevřeném prodloužení hodnocení byl bezpečnostní profil podobný jako v krátkodobém placebem
kontrolovaném hodnocení.
Bezpečnostní profil dlouhodobého, dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného hodnocení byl také
podobný s výjimkou následujících reakcí, které byly hlášeny častěji než u pediatrických pacientů
užívajících placebo: snížení hmotnosti, zvýšení hladiny inzulinu v krvi, arytmie a leukopenie byly
hlášeny jako časté (≥ 1/100, < 1/10).

V souhrnné populaci zahrnující dospívající (13 až 17 let) se schizofrenií s expozicí až 2 roky byl výskyt
nízkých hladin sérového prolaktinu u děvčat (< 3 ng/ml) 29,5 % a u chlapců (< 2 ng/ml) 48,3 %. V
populaci dospívajících pacientů (13 až 17 let) se schizofrenií s expozicí aripiprazolu od 5 mg do 30 mg
po dobu až 72 měsíců byla incidence nízkých sérových hladin prolaktinu u děvčat (< 3 ng/ml) a u
chlapců (< 2 ng/ml) 25,6 % v prvním a 45,0 % v druhém případě.
Ve dvou dlouhodobých hodnoceních s dospívajícími (13 až 17 let) se schizofrenií a bipolární poruchou,
kteří byli léčeni aripiprazolem, byl výskyt nízkých hladin prolaktinu v séru u dívek (< 3 ng/ml) 37,0 %
a chlapců (< 2 ng/ml) 59,4 %.

Manické epizody u bipolární poruchy I u dospívajících ve věku 13 let a starších
Frekvence a typ nežádoucích účinků u dospívajících s bipolární poruchou I byly podobné jako u
dospělých kromě následujících účinků: velmi časté (≥ 1/10) somnolence (23,0 %), extrapyramidová
porucha (18,4 %), akatizie (16,0 %) a únava (11,8 %) a časté (≥ 1/100, < 1/10) bolest v horní části břicha,
zvýšená srdeční frekvence, zvýšení tělesné hmotnosti, zvýšená chuť k jídlu, svalové záškuby a
dyskineze.

Následující nežádoucí účinky byly potenciálně závislé na dávce: extrapyramidová porucha (incidence
byly 10 mg: 9,1 %, 30 mg: 28,8 %; placebo: 1,7 %) a akatizie (incidence byly 10 mg: 12,1 %, 30 mg:
20,3 %; placebo: 1,7 %).

Průměrná změna tělesné hmotnosti činila u dospívajících s bipolární poruchou I po 12 a 30 týdnech 2,kg a 5,8 kg u aripiprazolu a 0,2 kg a 2,3 kg u placeba.

V pediatrické populaci byla somnolence a únava pozorována častěji u pacientů s bipolární poruchou než
u pacientů se schizofrenií.

V pediatrické populaci s bipolární poruchou (10 až 17 let) při expozici až 30 týdnů se nízké hladiny
prolaktinu vyskytovaly ve 28,0 % u děvčat (< 3 ng/ml) a v 53,3 % u chlapců (< 2 ng/ml).

Patologické hráčství a jiné impulzivní poruchy
U pacientů léčených aripiprazolem se může vyskytnout patologické hráčství, hypersexualita,
kompulzivní nakupování a záchvatovité nebo kompulzivní přejídání (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Známky a příznaky

V klinických studiích a během postmarketingové zkušenosti bylo u dospělých pacientů identifikováno
náhodné nebo záměrné akutní předávkování samotným aripiprazolem hlášenými dávkami
odhadovanými až do hodnoty 1260 mg bez fatálních následků. Potenciálně medicínsky důležité
pozorované známky a příznaky zahrnovaly letargii, zvýšený krevní tlak, somnolenci, tachykardii,
nauzeu, zvracení a průjem. Kromě toho bylo hlášeno náhodné předávkování samotným aripiprazolem
(do hodnoty 195 mg) u dětí bez fatálních následků. Potenciálně medicínsky závažné hlášené příznaky
zahrnovaly somnolenci, přechodnou ztrátu vědomí a extrapyramidové symptomy.

Léčba předávkování

Léčba předávkování se má zaměřit na podpůrnou terapii zajišťující dostatečně průchodné dýchací cesty,
oxygenaci a ventilaci a na léčbu příznaků. Je nutno zvážit možnost působení dalších léčivých přípravků.
Ihned se tudíž musí začít s kardiovaskulárním monitorováním včetně průběžného monitoringu EKG k
odhalení možných arytmií. Po jakémkoli potvrzeném předávkování nebo při podezření na něj má
lékařský dohled a sledování trvat až do pacientova zotavení.

Živočišné uhlí (50 g), podané hodinu po aripiprazolu, snížilo Cmax aripiprazolu o asi 41 % a AUC o asi
51 %, z čehož lze usuzovat, že živočišné uhlí může být účinné v léčbě předávkování

Hemodialýza

Ačkoli nejsou žádné informace o účinku hemodialýzy v léčbě předávkování aripiprazolem, není
pravděpodobné, že by hemodialýza byla při léčbě předávkování užitečná, jelikož vazba aripiprazolu na
plazmatické bílkoviny je vysoká.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psycholeptika, jiná antipsychotika, ATC kód: N05AX
Mechanismus účinku
Předpokládá se, že účinnost aripiprazolu u schizofrenie a bipolární poruchy I je zprostředkována
prostřednictvím kombinace částečného agonizmu dopaminových D2 a serotoninových 5-HT1A receptorů
a antagonizmu serotoninových 5-HT2A receptorů. Na zvířecích modelech dopaminergní hyperaktivity
vykazoval aripiprazol antagonistické vlastnosti a na zvířecích modelech dopaminergní hypoaktivity
agonistické vlastnosti. Aripiprazol in vitro vykazoval vysokou vazební afinitu k dopaminovým D2 a D3,
serotoninovým 5-HT1A a 5-HT2A receptorům a mírnou afinitu k dopaminovým D4, serotoninovým HT2C a 5-HT7, alfa-1 adrenergním a histaminovým H1 receptorům. Aripiprazol také vykazoval mírnou
vazební afinitu k místu zpětného vychytávání serotoninu a žádnou zjevnou afinitu k muskarinovým
receptorům. Některé z dalších klinických účinků aripiprazolu mohou být vysvětleny interakcí s jinými
receptory, nežli jsou subtypy dopaminových a serotoninových receptorů.

Dávky aripiprazolu v rozsahu od 0,5 mg do 30 mg podávané jednou denně zdravým jedincům po dobu
týdnů vyvolaly na dávce závislou redukci vazby 11C-raklopridu, ligandu receptoru D2/D3, v nc.
caudatus a putamen, zjištěnou pozitronovou emisní tomografií.

Klinická účinnost a bezpečnost


Dospělí

Schizofrenie
Ve třech krátkodobých (4 až 6 týdnů), placebem kontrolovaných studiích, do kterých bylo zahrnuto
228 dospělých pacientů se schizofrenií vykazujících pozitivní nebo negativní příznaky, bylo s
aripiprazolem spojeno statisticky signifikantně větší zlepšení psychotických příznaků ve srovnání s
placebem.

U dospělých pacientů, kteří reagovali na iniciální léčbu, aripiprazol při pokračující léčbě účinně udržuje
klinické zlepšení. V haloperidolem kontrolované klinické studii byl podíl reagujících pacientů
zachovávajících si citlivost k léčivému přípravku po dobu 52 týdnů podobný v obou skupinách
(aripiprazol 77 % a haloperidol 73 %). Po ukončení byl signifikantně vyšší u pacientů na aripiprazolu
(43 %) než u haloperidolu (30 %). Jako sekundární cílový parametr bylo užito aktuálního skóre na
hodnotící škále, včetně PANSS a stupnice Montgomeryho a Asbergové pro posuzování deprese
(MADRS), ukazující signifikantní zlepšení oproti haloperidolu.

V 26týdenní placebem kontrolované studii u dospělých stabilizovaných pacientů s chronickou
schizofrenií aripiprazol podstatně více snižoval počet relapsů, a to o 34 % ve skupině s aripiprazolem a
57 % u placeba.

Zvýšení tělesné hmotnosti
Klinické studie aripiprazolu neprokázaly, že by vyvolával klinicky významný nárůst tělesné hmotnosti.
V 26týdenní, dvojitě zaslepené, mezinárodní klinické studii schizofrenie kontrolované olanzapinem,
která zahrnovala 314 dospělých pacientů, ve které byl primárním cílovým parametrem nárůst tělesné
hmotnosti, mělo nejméně 7% nárůst tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty (tj. nárůst nejméně 5,6 kg
při výchozí hmotnosti ∼80,5 kg) signifikantně méně pacientů na aripiprazolu (n = 18, nebo 13 %
vyhodnotitelných pacientů) ve srovnání s olanzapinem (n = 45, nebo 33 % vyhodnotitelných pacientů).

Lipidové parametry
V souhrnné analýze lipidových parametrů v placebem kontrolovaných klinických studií u dospělých
aripiprazol neprokázal, že by vyvolával klinicky významné změny v hladinách celkového cholesterolu,
triglyceridů, vysokodenzitního lipoproteinu (HDL) a nízkodenzitního lipoproteinu (LDL).

Prolaktin
Hladiny prolaktinu byly vyhodnocovány ve všech klinických studiích s aripirazolem při všech dávkách
(n = 28 242). Výskyt hyperprolaktinemie nebo zvýšení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených
aripiprazolem (0,3 %) byl podobný jako u placeba (0,2 %). U pacientů léčených aripiprazolem byl
střední čas do výskytu 42 dnů a střední doba trvání 34 dnů.

Výskyt hypoprolaktinemie nebo snížení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených aripiprazolem byl
0,4 % ve srovnání s 0,02 % u pacientů léčených placebem. U pacientů léčených aripiprazolem byl střední
čas do výskytu 30 dnů a střední doba trvání 194 dnů.

Manické epizody u bipolární poruchy I
Ve dvou 3týdenních, placebem kontrolovaných monoterapeutických studiích s flexibilním dávkováním,
které zahrnovaly pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, vykázala léčba
aripiprazolem vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů během 3 týdnů. Tyto studie
zahrnovaly pacienty s psychotickými symptomy nebo bez nich a s rychlým cyklováním nebo bez něj.

V jedné 3týdenní, placebem kontrolované monoterapeutické studii s fixním dávkováním, která
zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, nevykázala léčba
aripiprazolem vyšší účinnost vůči placebu.

Ve dvou 12týdenních, placebem a léčivou látkou kontrolovaných monoterapeutických studiích u
pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, s nebo bez psychotických rysů,

vykázala léčba aripiprazolem vyšší účinnost než placebo během 3 týdnů a ve 12. týdnu zachování účinku
srovnatelného s lithiem nebo haloperidolem. Léčba aripiprazolem rovněž vykázala srovnatelnou
účinnost s lithiem nebo haloperidolem ve smyslu podílu pacientů v symptomatické remisi mánie ve 12.
týdnu.

V 6týdenní, placebem kontrolované studii, která zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými
epizodami bipolární poruchy I, s nebo bez psychotických rysů, kteří parciálně neodpovídali na léčbu
lithiem nebo valproátem v monoterapii po dobu 2 týdnů při terapeutických sérových hladinách, vykázalo
přidání aripiprazolu jako adjuvantní terapie vyšší účinnost ve snížení manických symptomů než léčba
lithiem nebo valproátem v monoterapii.

V 26týdenní, placebem kontrolované studii následované 74týdenní prodlouženou fází u manických
pacientů, kteří dosáhli remise při léčbě aripiprazolem během stabilizační fáze před randomizací, vykázal
aripiprazol vyšší účinnost než placebo v prevenci bipolární recidivy, zejména v prevenci recidivy mánie,
avšak neprokázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci recidivy deprese.

V 52týdenní, placebem kontrolované studii u pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami
bipolární poruchy I, kteří dosáhli dlouhodobé remise (Youngova škála mánie (YMRS) a MADRS s
celkovým skóre ≤ 12) při adjuvantní léčbě aripiprazolem (10 mg/den až 30 mg/den) k lithiu nebo
valproátu po dobu 12 následujících týdnů, prokázal adjuvantní aripiprazol vyšší účinnost oproti placebu
ve snížení rizika v prevenci bipolární recidivy o 46 % (poměr rizik = 0,54) a oproti placebu jako
adjuvantní léčbě prokázal snížení rizika v prevenci recidivy mánie o 65 % (poměr rizik = 0,35), ale
neprokázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci návratu deprese. Aripiprazol v adjuvantní léčbě
prokázal vyšší účinnost oproti placebu v rámci sekundární analýzy výsledku měřenou pomocí klinické
škály celkového dojmu – verze pro bipolární poruchu CGI-BP Závažnosti onemocnění (SOI; mánie). V
této studii byli pacienti zkoušejícím zařazeni k léčbě buď lithiem v otevřené studii, nebo valproátem v
monoterapii, aby byla stanovena parciální rezistence. Pacienti byli stabilizováni po dobu alespoň 12 po
sobě jdoucích týdnů kombinací aripiprazolu a daného stabilizátoru nálady. Stabilizovaní pacienti pak
byli randomizováni a pokračovali se stejným stabilizátorem nálady a s aripiprazolem nebo placebem
v dvojitě zaslepené studii. V randomizované fázi byly posouzeny 4 podskupiny, a to: aripiprazol +
lithium; aripiprazol + valproát; placebo + lithium; placebo + valproát. Podle Kaplan-Meiera míra
rekurence ku jakékoli epizodě nálad při adjuvantní terapii byla 16 % u kombinace aripiprazol + lithium
a 18 % pro aripiprazol + valproát ve srovnání s 45 % pro placebo + lithium a 19 % pro placebo +
valproát.

Pediatrická populace

Schizofrenie u dospívajících
V 6týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 302 dospívajících pacientů se
schizofrenií (13 až 17 let) s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo s aripiprazolem spojeno
statisticky signifikantně větší zlepšení psychotických příznaků ve srovnání s placebem. V subanalýze
dospívajících pacientů ve věku mezi 15 až 17 lety, představujících 74 % z celkové zařazené populace,
bylo během 26týdenního otevřeného pokračování studie pozorováno zachování účinku.

V randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném hodnocení v délce 60 až 89 týdnů s
dospívajícími subjekty se schizofrenií (n = 146; věk 13-17 let) byl statisticky významný rozdíl ve
výskytu recidivy psychotických příznaků mezi skupinami užívajícími aripiprazol (19,39 %) a placebo
(37,50 %). Bodový odhad poměru rizik (HR) v celé populaci byl 0,461 (95% interval spolehlivosti,
0,242 až 0,879). V analýzách podskupin byl bodový odhad HR 0,495 u subjektů ve věku 13 až 14 let ve
srovnání s 0,454 u subjektů ve věku 15 až 17 let. Nicméně odhad poměru rizik pro mladší skupinu (14 let) nebyl přesný, jelikož odrážel menší počet subjektů v dané skupině (aripiprazol, n = 29; placebo,
n = 12) a interval spolehlivosti pro tento odhad (v rozsahu od 0,151 do 1,628) neumožnil učinit závěry
ohledně přítomnosti léčebného účinku. Naproti tomu 95% interval spolehlivosti pro HR ve starší
podskupině (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) byl 0,242 až 0,879, a proto mohl být stanoven léčebný
účinek u starších pacientů.


Manické epizody u bipolární poruchy I u dětí a dospívajících
Aripiprazol byl hodnocen ve 30týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 296 dětí
a dospívajících (10 až 17 let) splňujících DSM-IV (Diagnostická a statistická příručka mentálních
poruch) kritéria pro bipolární poruchu I s manickými a smíšenými epizodami a s psychotickými rysy
nebo bez nich a majících při vstupu do studie YMRS skóre ≥ 20. Mezi pacienty zařazenými do
primárního hodnocení účinnosti mělo 139 pacientů zároveň jako komorbiditu diagnostikováno ADHD.

Prokázala se superiorita aripiprazolu ve srovnání s placebem ve změně celkového YMRS skóre mezi
zahájením studie a 4., resp. 12. týdnem. V později provedené analýze bylo zlepšení v porovnání s
placebem výraznější u pacientů s komorbiditou ADHD než u pacientů bez ní, kde se neprojevil žádný
rozdíl ve srovnání s placebem. Prevence recidiv nebyla hodnocena.

K nejčastějším nežádoucím účinkům vyžadujícím neodkladnou léčbu patřily u pacientů s dávkou 30 mg
extrapyramidová porucha (28,3 %), somnolence (27,3 %), bolest hlavy (23,2 %,) a nauzea (14,1 %).
Průměrný nárůst tělesné hmotnosti po 30 týdnech léčby byl 2,9 kg ve srovnání s 0,98 kg u pacientů
léčených placebem.

Podrážděnost spojená s autistickou poruchou u dětských pacientů (viz bod 4.2)
Aripiprazol byl hodnocen u pacientů ve věku od 6 do 17 let ve dvou 8týdenních, placebem
kontrolovaných studiích [jedna s proměnlivou dávkou (2 mg/den až 15 mg/den) a druhá s fixní dávkou
(5 mg/den, 10 mg/den nebo 15 mg/den)] a v jedné 52týdenní otevřené studii. Dávkování v těchto studiích
bylo zahájeno dávkou 2 mg/den, po týdnu bylo zvýšeno na 5 mg/den a dále zvýšeno o 5 mg/den v
týdenních přírůstcích až do dosažení cílové dávky. Více než 75 % pacientů bylo mladších 13 let.
Aripiprazol prokázal statisticky lepší účinnost ve srovnání s placebem na podstupnici problematického
chování (Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Nicméně klinická závažnost těchto zjištění
nebyla stanovena. Bezpečnostní profil zahrnoval přírůstek tělesné hmotnosti a změny v prolaktinových
hladinách. Délka dlouhodobé bezpečnostní studie byla omezena na 52 týdnů. Souhrnně byla ve studiích
s aripiprazolem pozorovaná incidence nízkých hladin sérového prolaktinu u děvčat (< 3 ng/ml) (58,7 %) a u chlapců (< 2 ng/ml) 258/298 (86,6 %). V placebem kontrolovaných studiích byl průměrný
přírůstek tělesné hmotnosti 0,4 kg u placeba a 1,6 kg u aripiprazolu.

Aripiprazol byl rovněž hodnocen v dlouhodobé udržovací studii kontrolované placebem. Po stabilizační
fázi na aripiprazolu (2 mg/den až 15 mg/den) v délce 13 až 26 týdnů byli pacienti se stabilní odpovědí
buď dále udržováni na aripiprazolu nebo převedeni na placebo po dobu dalších 16 týdnů. Výskyt relapsu
podle Kaplana-Meiera činil v 16. týdnu 35 % u aripiprazolu a 52 % u placeba; poměr rizika relapsu
během 16 týdnů (aripiprazol/placebo) byl 0,57 (statisticky nevýznamný rozdíl). Průměrný přírůstek
tělesné hmotnosti během stabilizační fáze (až 26 týdnů) při užívání aripiprazolu byl 3,2 kg a další
průměrný přírůstek ve výši 2,2 kg (ve srovnání s 0,6 kg u placeba) byl pozorován ve druhé fázi (týdnů) studie. Extrapyramidové příznaky byly hlášeny hlavně během stabilizační fáze u 17 % pacientů,
přičemž výskyt tremoru dosahoval 6,5 %.

Tiky související s Touretteovým syndromem u pediatrické populace (viz bod 4.2)
Účinnost aripiprazolu byla studována u pediatrických subjektů s Touretteovým syndromem (aripiprazol:
n = 99, placebo: n = 44) v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii s
použitím designu léčebné skupiny užívající fixní dávku podle tělesné hmotnosti v rozsahu 5 mg/den až
20 mg/den a při počáteční dávce 2 mg. Pacienti byli ve věku 7 až 17 let a jejich průměrné celkové skóre
tiků na Yaleské globální škále závažnosti tiků (TTS-YGTSS) ve výchozím stavu bylo 30. U aripiprazolu
bylo prokázáno zlepšení ve změně TTS-YGTSS mezi výchozím stavem a 8. týdnem ve výši 13,35 u
skupiny s nízkou dávkou (5 mg nebo 10 mg) a 16,94 u skupiny s vysokou dávkou (10 mg nebo 20 mg)
ve srovnání se zlepšením ve výši 7,09 ve skupině užívající placebo.

V 10týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii prováděné v Jižní Koreji
byla také hodnocena účinnost aripiprazolu u pediatrických subjektů s Touretteovým syndromem
(aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) při flexibilním rozsahu dávky 2 mg/den až 20 mg/den a počáteční

dávce 2 mg. Pacientům bylo 6 až 18 let a jejich průměrné skóre v TTS-YGTSS ve výchozím stavu bylo
29. U skupiny užívající aripiprazol bylo prokázáno zlepšení změny v TTS-YGTSS mezi výchozím
stavem a 10. týdnem ve výši 14,97 ve srovnání se zlepšením ve výši 9,62 ve skupině užívající placebo.

V žádném z těchto krátkodobých hodnocení nebyla stanovena klinická relevance zjištění účinnosti s
ohledem na míru léčebného efektu ve srovnání s velkým placebo efektem a nejasnými vlivy týkajícími
se psychosociálního fungování. Nejsou k dispozici žádné dlouhodobé údaje týkající se účinnosti a
bezpečnosti aripiprazolu u tohoto fluktuujícího syndromu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahujícím aripiprazol u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v
léčbě schizofrenie a v léčbě bipolární afektivní poruchy (viz informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Aripiprazol je dobře absorbován a vrchol plazmatických koncentrací je dosahován během 3 až 5 hodin
po podání. Aripiprazol podléhá minimálnímu presystémovému metabolismu. Absolutní biologická
dostupnost perorální lékové formy v podobě tablet je 87 %. Jídlo s vysokým obsahem tuku nemá žádný
vliv na farmakokinetiku aripiprazolu.

Distribuce

Aripiprazol je dobře distribuován do celého těla a zdánlivý distribuční objem 4,9 l/kg svědčí pro
rozsáhlou extravaskulární distribuci. V terapeutických koncentracích se aripiprazol a dehydroaripiprazol
váže na sérové proteiny více než v 99 %, především na albumin.

Biotransformace

Aripiprazol se významně metabolizuje v játrech převážně třemi biotransformačními cestami:
dehydrogenací, hydroxylací a N-dealkylací. Na základě studií in vitro jsou za dehydrogenaci a
hydroxylaci aripiprazolu zodpovědné enzymy CYP3A4 a CYP2D6, zatímco N-dealkylace je
katalyzována pomocí CYP3A4. Aripiprazol představuje v systémovém oběhu převládající podíl.
Aktivní metabolit dehydroaripiprazol představuje při rovnovážném stavu kolem 40 % AUC aripiprazolu
v plazmě.

Eliminace

Průměrný poločas eliminace aripiprazolu je přibližně 75 hodin u rychlých metabolizátorů CYP2D6 a
přibližně 146 hodin u pomalých metabolizátorů CYP2D6.

Celková tělesná clearance aripiprazolu je převážně hepatální a je 0,7 ml/min/kg.

Po jednorázové perorální dávce radioaktivně označeného [14C] aripiprazolu bylo přibližně 27 % podané
radioaktivity nalezeno v moči a přibližně 60 % ve stolici. Méně než 1 % nezměněného aripiprazolu se
vyloučilo močí a asi 18 % se vyloučilo v nezměněné formě stolicí.

Pediatrická populace

Farmakokinetika aripiprazolu a dehydroaripiprazolu u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let byla
po úpravě podle rozdílů v tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů


Staří pacienti
Neexistují žádné rozdíly ve farmakokinetice aripiprazolu mezi staršími a mladšími dospělými zdravými
jedinci, ani nebyl zjištěn žádný vliv věku v populační farmakokinetické analýze schizofrenních pacientů.

Pohlaví
Neexistují žádné rozdíly ve farmakokinetice aripiprazolu mezi zdravými osobami mužského a ženského
pohlaví, ani při analýze populace pacientů se schizofrenií nebyl zjištěn rozdíl ve farmakokinetice
způsobený pohlavím.

Kouření
Hodnocení farmakokinetiky v populaci neodhalilo žádné klinicky významné účinky kouření na
farmakokinetiku aripiprazolu.

Rasa
Hodnocení farmakokinetiky aripiprazolu v populaci neodhalilo žádné odlišnosti ve farmakokinetice
aripiprazolu související s rasou.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické vlastnosti aripiprazolu a dehydroaripiprazolu byly u pacientů s těžkým onemocněním
ledvin podobné jako u mladých zdravých jedinců.

Porucha funkce jater
Studie jednotlivých dávek u jedinců s různým stupněm jaterní cirhózy (třída A, B a C dle Child-Pugha),
neodhalila signifikantní vliv jaterního onemocnění na farmakokinetiku aripiprazolu a
dehydroaripiprazolu, ale do studie byli zařazeni pouze 3 pacienti s jaterní cirhózou třídy C, což je
nedostatečné pro vyvození závěrů o jejich metabolické kapacitě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje o bezpečnosti získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti,
toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a
vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Toxikologicky signifikantní účinky byly pozorovány pouze po dávkách nebo expozicích dostatečně
převyšujících maximální dávky nebo expozici u člověka, což ukazuje, že účinky jsou omezené nebo
nemají význam při klinickém použití. Zahrnují: adrenokortikální toxicitu závislou na dávce
(nahromadění pigmentu lipofuscinu a/nebo ztráta parenchymatózních buněk) u potkanů po 104 týdnech
při dávce 20 mg/kg/den až 60 mg/kg/den (3 až 10násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném
stavu při maximální doporučené dávce u člověka) a zvýšený výskyt adrenokortikálních karcinomů a
kombinovaných adrenokortikálních adenomů/karcinomů u samic potkanů při dávce 60 mg/kg/den
(10násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném stavu při maximální doporučené dávce u člověka).
Nejvyšší nekancerogenní expozice u samic potkanů byla 7krát vyšší než expozice u člověka
doporučenou dávkou.

Dalším nálezem byla cholelithiáza jako následek precipitace sulfátových konjugátů hydroxymetabolitů
aripiprazolu ve žluči opic po opakovaných perorálních dávkách 25 mg/kg/den až 125 mg/kg/den (1 až
3násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném stavu při maximální doporučené klinické dávce
nebo 16 až 81násobek maximální doporučené dávky u člověka stanovené v mg/m2). Avšak koncentrace
sulfátových konjugátů hydroxyaripiprazolu v lidské žluči při nejvyšší doporučené dávce, 30 mg denně,
nebyly vyšší než 6 % koncentrace ve žluči zjištěných u opic v 39týdenní studii a jsou značně pod jejich
limitem rozpustnosti in vitro (6 %).

Ve studiích toxicity opakovaných dávek podávaných mláďatům potkanů a psů byl profil toxicity
aripiprazolu srovnatelný s tím, který byl pozorován u dospělých zvířat, neurotoxicita nebo nežádoucí
účinky na vývoj se nevyskytly.


Na základě výsledků kompletní škály standardních testů genotoxicity není aripiprazol pokládán za
genotoxický. Ve studiích reprodukční toxicity aripiprazol nepoškodil fertilitu. Vývojová toxicita, včetně
na dávce závislé opožděné osifikace u plodu a možných teratogenních účinků, byla pozorována u
potkanů při dávkách vedoucích k subterapeutické expozici (odvozené z AUC) a u králíků při dávkách
vedoucích k expozici 3 a 11násobné, než jsou průměrné hodnoty AUC v rovnovážném stavu u
maximální doporučené klinické dávky. Toxické působení na matku se objevilo při dávkách podobných
těm, které vyvolaly vývojovou toxicitu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy
Kukuřičný škrob
Mikrokrystalická celulóza
Hyprolóza
Magnesium-stearát
Červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Tractiva se dodává v Al/Al blistrech balených v krabičkách obsahujících 14, 28, 50, 56 a tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Exeltis Czech s.r.o.
Želetavská 140 00 Praha 4 – Michle
Česká republika





8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Tractiva 5 mg tablety: 68/072/22-C
Tractiva 10 mg tablety: 68/073/22-C
Tractiva 15 mg tablety: 68/074/22-C
Tractiva 20 mg tablety: 68/075/22-C
Tractiva 30 mg tablety: 68/076/22-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 6.