TONARSSA - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tonarssa 4 mg/5 mg tablety
Tonarssa 4 mg/10 mg tablety
Tonarssa 8 mg/5 mg tablety
Tonarssa 8 mg/10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tonarssa 4 mg/5 mg
Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 4 mg (ekv. perindoprilum 3,34 mg) a amlodipinum
mg (jako amlodipini besilas).

Tonarssa 4 mg/10 mg
Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 4 mg (ekv. perindoprilum 3,34 mg) a amlodipinum
10 mg (jako amlodipini besilas).

Tonarssa 8 mg/5 mg
Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 8 mg (ekv. perindoprilum 6,68 mg) a amlodipinum
mg (jako amlodipini besilas).

Tonarssa 8 mg/10 mg
Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 8 mg (ekv. perindoprilum 6,68 mg) a amlodipinum
10 mg (jako amlodipini besilas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

mg/5 mg: Bílé až téměř bílé, kulaté, lehce bikonvexní tablety se zkosenými okraji a vyraženou
značkou U 1 na jedné straně tablety.
mg/10 mg: Bílé až téměř bílé, bikonvexní tablety ve tvaru tobolky s půlicí rýhou na jedné straně.
Tableta má vyraženou značku U na jedné straně a značku 2 na druhé straně půlící rýhy. Půlicí rýha má
pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.
mg/5 mg: Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety se zkosenými okraji a vyraženou značkou
U 3 na jedné straně tablety.
mg/10 mg: Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety se zkosenými okraji a půlicí rýhou na jedné
straně. Tableta má vyraženou značku U na jedné straně a značku 4 na druhé straně půlící rýhy. Tabletu
lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Tonarssa je indikován jako náhradní terapie pro léčbu hypertenze a/nebo stabilní ischemické
choroby srdeční (ICHS) u pacientů, u kterých již bylo dosaženo kontroly souběžně podávanými
stejnými dávkami perindoprilu a amlodipinu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Jedna tableta denně jako jednotlivá dávka.
Tato fixní kombinace dávek není vhodná pro zahajovací léčbu.
Přípravek Tonarssa se užívá nejlépe ráno a před jídlem.

Pokud se požaduje změna dávkování, lze dávku přípravku Tonarssa upravit nebo lze uvážit
individuální titraci obou látek samostatně.

Porucha funkce ledvin a starší pacienti (viz body 4.4 a 5.2)
U starších pacientů a u pacientů se selháním ledvin je eliminace perindoprilátu snížená. Proto bude
obvyklé lékařské sledování zahrnovat časté monitorování kreatininu a draslíku.
Přípravek Tonarssa lze podávat u pacientů s clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, není vhodný pro
pacienty s clearance kreatininu < 60 ml/min. U těchto pacientů se doporučuje individuální titrace
dávek jednotlivých složek. Doporučený režim dávkování pro starší osoby je stejný jako u dospělé
populace, avšak zvyšování dávky se má provádět s opatrností. Změny koncentrací amlodipinu v krevní
plazmě nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin.

Porucha funkce jater (viz body 4.4 a 5.2)
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nebylo stanoveno doporučené dávkování;
volba dávky musí proto probíhat s opatrností a je třeba začít podáváním nejnižší dávky z dávkovacího
rozmezí (viz body 4.4 a 5.2). K nalezení optimální počáteční a udržovací dávky u pacientů s poruchou
funkce jater tito pacienti mají užívat individuálně titrovanou volnou kombinaci amlodipinu a
perindoprilu. Farmakokinetika amlodipinu nebyla sledována u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater má být zahájeno podávání amlodipinu nejnižší
dávkou a pomalu titrováno.

Pediatrická populace

Přípravek Tonarssa se nemá podávat dětem a dospívajícím, jelikož účinnost a tolerance perindoprilu
a amlodipinu samotných či v kombinaci nebyla u dětí a dospívajících stanovena.

Způsob podání
Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
V souvislosti s perindoprilem
- Hypersenzitivita na perindopril nebo na kterýkoli jiný inhibitor ACE.
- Anamnéza angioedému souvisejícího s předchozí léčbou inhibitory ACE.
- Dědičný nebo idiopatický angioedém.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Přípravek Tonarssa nesmí být nasazen dříve než
36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).
- Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem (viz bod 4.5).
- Signifikantní bilaterální stenóza renální arterie nebo stenóza renální arterie u jedné fungující
ledviny (viz bod 4.4).

V souvislosti s amlodipinem
- Závažná hypotenze.
- Hypersenzitivita na amlodipin nebo na kterékoli jiné dihydropyridiny.
- Šok včetně kardiogenního šoku.
- Obstrukce výtokového traktu levé komory (například vysoký stupeň stenózy aorty).
- Srdeční selhání po akutním infarktu myokardu (během prvních 28 dnů).



V souvislosti s přípravkem Tonarssa
Veškeré výše uvedené kontraindikace vztahující se ke každé jednotlivé složce platí rovněž pro pevnou
kombinaci přípravku Tonarssa.

- Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku.
- Souběžné užívání přípravku Tonarssa s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno
u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz
body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V souvislosti s perindoprilem
Zvláštní upozornění

Hypersenzitivita/angioedém:
Angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu byl vzácně
hlášen u pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu (viz bod 4.8). Může nastat kdykoli
během léčby. V takových případech je třeba podávání přípravku Tonarssa ihned přerušit a zahájit
příslušné monitorování do úplného odeznění příznaků. V případech, ve kterých se otok omezil na
obličej a rty, by tento stav měl obecně ustoupit bez léčby, i když antihistaminika pomohla zmírnit
příznaky.
Angioedém související s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je pravděpodobnost, že postižení
jazyka, hlasivkové štěrbiny nebo hrtanu způsobí obstrukci dýchacích cest, je třeba ihned zavést
naléhavou léčbu. Ta může zahrnovat podání adrenalinu a/nebo udržování průchodných dýchacích cest.
Pacient má být pod bezprostředním lékařským dohledem do dosažení úplného a trvalého ústupu
symptomů.
Pacienti s anamnézou angioedému bez souvislosti s léčbou inhibitory ACE mohou mít při podávání
některého inhibitoru ACE zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.3).
U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně hlášen intestinální angioedém. Tito pacienti
vykazovali bolest břicha (s nevolností či zvracením nebo bez nich); v některých případech nedošlo
k předchozímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esteráz byly normální. Angioedém byl prokázán
diagnostickými postupy včetně CT, ultrazvuku břicha nebo při chirurgickém zákroku a symptomy
ustoupily po vysazení inhibitoru ACE.

Intestinální angioedém má být zahrnut do diferenciální diagnostiky u pacientů užívajících inhibitory
ACE a vykazujících bolest břicha (viz bod 4.8).

Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz bod 4.3). Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po
poslední dávce přípravku Tonarssa. Léčbu přípravkem Tonarssa nelze zahájit dříve než 36 hodin po
poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest
nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již
užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.

Anafylaktoidní reakce během aferézy lipoproteinů o nízké hustotě (LDL):
Pacienti užívající inhibitory ACE během aferézy lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) dextran-sulfátem
utrpěli vzácně anafylaktoidní reakce ohrožující život. Těmto reakcím se předešlo dočasným vysazením
terapie inhibitorem ACE před každou aferézou.

Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace:
U pacientů užívajících inhibitory ACE během desenzibilizace (například jedem blanokřídlých) byl
zaznamenaný výskyt anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů se těmto reakcím předešlo dočasným


vysazením inhibitorů ACE, avšak znovu se objevily při opakované expozici alergenu z neopatrnosti.

Hemodialyzovaní pacienti:
Anafylaktoidní reakce byly hlášeny u pacientů dialyzovaných za použití vysokoprůtokových membrán
(např. AN69®) a souběžně léčených ACE inhibitory. U těchto pacientů je třeba užít jiný typ dialyzační
membrány nebo jiné skupiny antihypertenzních látek.

Neutropenie/Agranulocytóza/Trombocytopenie/Anémie:
Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anémie byly hlášeny u pacientů užívajících inhibitory
ACE. U pacientů s normální renální funkcí a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie
vyskytuje vzácně. Perindopril se má užívat s mimořádnou opatrností u pacientů s kolagenovou
vaskulární chorobou, u osob léčených imunosupresivy, alopurinolem nebo prokainamidem nebo při
kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při již existující zhoršené funkci ledvin. U některých
z těchto pacientů se vyvinuly závažné infekce, které v malém množství případů nereagovaly na
intenzivní terapii antibiotiky. Pokud je perindopril podávaný takovýmto pacientům, doporučuje se
periodické sledování bílých krvinek a pacienti mají být poučeni o nutnosti hlásit každou známku
infekce.

Renovaskulární hypertenze:
Pokud jsou pacienti s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u jedné
fungující ledviny léčeni inhibitory ACE, je zvýšené riziko závažné hypotenze a renálního selhání
(viz bod 4.3). Léčba diuretiky může být přispívající faktor. Ztráta renálních funkcí se může projevit
pouze minimální změnou sérového kreatininu u pacientů s unilaterální stenózou renální arterie.

Těhotenství:
Podávání ACE inhibitorů nemá být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je
dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, mají být všechny ostatní pacientky v případě plánovaného
těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství
a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě nutnosti
další léčby zahájit jinou léčbu (viz body 4.3, 4.6).

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS):
Bylo prokázáno, že souběžné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány souběžně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

Primární hyperaldosteronismus:
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle neodpovídají na antihypertenzní léčbu působící
přes inhibici systému renin-angiotensin. Proto se užívání tohoto přípravku nedoporučuje.

Opatření pro použití

Hypotenze:
Inhibitory ACE mohou způsobit pokles krevního tlaku. U nekomplikovaných hypertenzních pacientů
byla symptomatická hypotenze pozorována vzácně a její výskyt je pravděpodobnější u pacientů
s poklesem objemu tělních tekutin, například vlivem diuretické terapie, dietním omezením soli,
dialýzou, průjmem nebo zvracením, nebo u pacientů, kteří mají závažnou renin-dependentní
hypertenzí (viz body 4.5 a 4.8). U pacientů s vysokým rizikem symptomatické hypotenze je třeba
během léčby přípravkem Tonarssa pečlivě sledovat krevní tlak, renální funkci a draslík v krevním
séru.
Podobné úvahy platí pro pacienty s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárními


chorobami, u kterých může nadměrný pokles krevního tlaku způsobit infarkt myokardu nebo
cerebrovaskulární poškození.

Pokud dojde k hypotenzi, má být pacient umístěn do polohy vleže na zádech, a je-li třeba, má dostat
intravenózní infuzi roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Náhlá hypotenzní odpověď není
kontraindikací pro podání dalších dávek, které mohou pacienti obvykle užívat bez obtíží, jakmile jim
po doplnění objemu stoupne krevní tlak.

Nemoci srdečních chlopní/hypertrofická kardiomyopatie:
Podobně jako u jiných inhibitorů ACE se má perindopril podávat s opatrností u pacientů se stenózou
mitrální chlopně a obstrukcí v oblasti výtokového traktu levé komory, jako je tomu v případech
aortální stenózy nebo hypertrofické kardiomyopatie.

Porucha funkce ledvin:
V případě poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) se doporučuje individuální titrace
dávek s jednotlivými složkami (viz bod 4.2).
U pacientů s renálním poškozením je rutinní sledování draslíku a kreatininu součástí normální
lékařské praxe (viz bod 4.8).
U některých pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií nebo stenózou arterie solitární ledviny,
kteří byli léčeni inhibitory ACE, byl pozorován vzestup sérových koncentrací urey a kreatininu, které
byly obvykle při přerušení terapie reverzibilní. Jejich výskyt je zvláště pravděpodobný u pacientů
s poruchou funkce ledvin. Pokud byla u pacienta současně zjištěná renovaskulární hypertenze, je
riziko závažné hypotenze a poruchy funkce ledvin zvýšené. U některých hypertoniků bez zjevného
preexistujícího renovaskulárního onemocnění byly pozorovány vzestupy sérových koncentrací urey
a kreatininu, obvykle mírného stupně a přechodné, zejména pokud užívali perindopril souběžně
s některým diuretikem. K uvedeným laboratorním změnám dochází s větší pravděpodobností
u pacientů s již existující poruchou funkce ledvin.

Selhání jater:
Podání inhibitorů ACE mělo vzácně souvislost se syndromem počínajícím cholestatickou žloutenkou
a progredujícím až v náhlou hepatickou nekrózu a (někdy) úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu není
znám. Pacienti užívající inhibitory ACE, u nichž se rozvine žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních
enzymů, mají ukončit léčbu inhibitorem ACE a zůstat pod vhodným lékařským dohledem (viz bod
4.8).

Etnické rozdíly:
Inhibitory ACE způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů s černou barvou pleti než u jiných
pacientů. Stejně, jako u jiných inhibitorů ACE, může být i perindopril méně účinný při snižování
krevního tlaku u černých osob než u jiných, pravděpodobně vzhledem k vyšší prevalenci stavů
s nízkým reninem u populace černých hypertoniků.

Kašel:
Při užívání inhibitorů ACE byl hlášen kašel. Tento kašel je obvykle neproduktivní, přetrvávající
a ustupuje po přerušení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba považovat za součást
diferenciální diagnózy kašle.

Chirurgie/anestezie:
U pacientů, kteří se podrobují velkému chirurgickému zákroku nebo znecitlivění prostředky, které
způsobují hypotenzi, může perindopril/amlodipin blokovat tvorbu angiotensinu II sekundárně po
kompenzačním uvolnění reninu. Léčbu je třeba přerušit jeden den před tímto chirurgickým zákrokem.
Pokud dojde k vývoji hypotenze a uvažuje se, že je způsobená tímto mechanismem, může se upravit
doplněním objemu.

Sérové kalium:
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalemii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů
s normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. Rizikovými faktory pro rozvoj hyperkalemie


jsou porucha funkce ledvin, zhoršené renální funkce, věk (> 70 let), diabetes mellitus, přidružené
patologické stavy (zejména dehydratace), akutní srdeční nedostatečnost a metabolická acidóza.
U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo u pacientů užívajících doplňky stravy obsahující kalium
(včetně náhražek soli), kalium šetřící diuretika (například spironolakton, eplerenon, triamteren nebo
amilorid), trimethoprim nebo kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), a zejména antagonisty
aldosteronu nebo blokátory receptorů angiotensinu se ale hyperkalemie může objevit. Užívání doplňků
stravy obsahující kalium, kalium šetřících diuretik nebo náhražek solí s obsahem draslíku, zejména
u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k významnému vzestupu draslíku v krevním séru.
Hyperkalemie může způsobit závažné a někdy fatální arytmie. U pacientů užívajících ACE inhibitory
mají být proto diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a má být kontrolována
hladina draslíku v séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).

Diabetici:
U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo insulinem je třeba pečlivě kontrolovat glykemii
v prvním měsíci léčby některým inhibitorem ACE (viz bod 4.5).

V souvislosti s amlodipinem:

Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.

Opatření pro užívání

Porucha funkce jater:
Hodnoty plazmatického poločasu amlodipinu a AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater vyšší;
dávkovací schéma u těchto pacientů nebylo stanoveno. V těchto případech je třeba začít léčbu
amlodipinem s nejnižší doporučenou dávkou, a je třeba opatrnosti při zahájení léčby i v případě
zvyšování dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné dávku titrovat pomalu
a pacienty pečlivě sledovat.

Pacienti se srdečním selháním:
Pacienti se srdečním selháním musí být léčeni amlodipinem s opatrností.
Při dlouhodobé placebem kontrolované studii s amlodipinem u pacientů se srdečním selháním třídy
NYHA III a IV, bylo srdeční selhání neischemické etiologie spojeno se zvýšeným výskytem plicního
edému, i když nebyl významný rozdíl ve výskytu zhoršení srdečního selhání ve srovnání s placebem
(viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, musí být podávány s opatrností
pacientům s městnavým srdečním selháním z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních
příhod a mortality.

Starší pacienti:
U starších pacientů má být dávka zvyšována s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

V souvislosti s přípravkem Tonarssa

Všechna upozornění vztahující se k jednotlivým složkám přípravku, jak je uvedeno výše, se mají
vztahovat také na fixní kombinaci přípravku Tonarssa.

Opatření pro užívání

Interakce
Souběžné užívání přípravku Tonarssa s lithiem, diuretiky šetřícími draslík nebo doplňky draslíku nebo
dantrolenem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Sodík
Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě bez sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V souvislosti s perindoprilem

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Léky vyvolávající hyperkalemii:

Některé léky nebo terapeutické třídy mohou zvýšit výskyt hyperkalemie: aliskiren, draselné soli,
draslík-šetřící diuretika, inhibitory ACE, antagonisté receptoru pro angiotensin II, NSAID, hepariny,
imunosupresiva jako cyklosporin nebo takrolimus, trimetoprim a fixní kombinace se
sulfamethoxazolem (kotrimoxazol). Kombinace těchto léků zvyšuje riziko hyperkalemie.

Souběžné užívání je kontraindikováno (viz bod 4.3):

Aliskiren:
U pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin se zvyšuje riziko hyperkalemie,
zhoršení renální funkce a kardiovaskulární morbidity a mortality.

Mimotělní léčba:
Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem jako je dialýza nebo
hemofiltrace pomocí vysoce propustných membrán (např. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza
nízkodenzitních lipoproteinů pomocí dextran-sulfátu vzhledem ke zvýšenému riziku závažných
anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Pokud je potřeba tato léčba, má být zváženo použití jiných
dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Sakubitril/valsartan:
Souběžné užívání perindoprilu se sakubitrilem/valsartanem je kontraindikováno, protože souběžná
inhibice neprilysinu (NEP) a ACE může zvyšovat riziko vzniku angioedému. Podávání
sakubitrilu/valsartan nesmí být zahájeno dříve než za 36 hodin po užití poslední dávky perindoprilu.
Léčba perindoprilem nesmí být zahájena dříve než za 36 hodin po podání poslední dávky
sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.4).

Souběžné užívání se nedoporučuje (viz bod 4.4):

Aliskiren:
U jiných pacientů, než jsou diabetici a pacienti s poruchou funkce ledvin, se zvyšuje riziko
hyperkalemie, zhoršení renální funkce a kardiovaskulární morbidity a mortality.

Souběžná léčba inhibitorem ACE a blokátorem receptoru pro angiotensin II:
V literatuře bylo hlášeno, že u pacientů s prokázaným aterosklerotickým onemocněním, srdečním
selháním nebo diabetem s konečným orgánovým poškozením, je současná léčba inhibitorem ACE
a blokátorem receptoru pro angiotensin II spojována s vyšší frekvencí hypotenze, synkopy,
hyperkalemie a zhoršující se renální funkce (zahrnující akutní renální selhání) ve srovnání s užitím
samotného blokátoru systému renin-angiotensin-aldosteron. Duální blokáda (např. kombinací
inhibitoru ACE s antagonistou receptoru pro angiotensin II) má být limitována v individuálních
definovaných případech s pečlivým monitorováním renální funkce, hladin draslíku a krevního tlaku.

Estramustin:
Riziko zvýšených nežádoucích účinků, jako je angioneurotický edém (angioedém).

Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium:


Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě ACE
inhibitorem objevit hyperkalemie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo
amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést
k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání přípravku Tonarssa společně s dalšími
látkami, které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol
(trimethoprim/sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se
chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid. Proto není kombinace přípravku Tonarssa s výše
zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je souběžné podávání indikováno, je třeba je podávat
s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru.

Cyklosporin:
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Heparin:
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Lithium:
Při souběžném užívání inhibitorů ACE byly hlášeny reverzibilní vzestupy koncentrací lithia v krevním
séru a toxicity (závažná neurotoxicita). Kombinace perindoprilu s lithiem se nedoporučuje. Pokud je
tato kombinace nezbytná, doporučuje se pravidelná monitorace sérových koncentrací lithia (viz bod
4.4).

Souběžné užívání vyžadující zvláštní opatrnost:

Antidiabetika (insulin, hypoglykemizující sulfonamidy):
Užívání inhibitorů ACE může zvyšovat hypoglykemický účinek antidiabetik u diabetiků léčených
insulinem nebo hypoglykemizujícími sulfonamidy. Nástup hypoglykemických epizod je velmi vzácný
(pravděpodobné je zvýšení glukosové tolerance s výsledným snížením požadavků na insulin).

NEP inhibitory (např. racekadotril):
O inhibitorech ACE (např. perindopril) je známo, že způsobují angioedém. Toto riziko se může zvýšit
při souběžném užívání dalších NEP inhibitorů (např. racekadotril) s perindoprilem (viz bod 4.4).

Inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus):
Pacienti souběžně užívající terapii inhibitory mTOR mohou mít zvýšené riziko angioedému (viz bod
4.4)

Nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně kyseliny acetylsalicylové ≥ 3 g/den:
Pokud jsou ACE inhibitory podávány souběžně s nesteroidními antiflogistiky (tj. kyselina acetylsalicylová
v protizánětlivých dávkách, inhibitory COX-2 a neselektivní NSAID) může se projevit zvýšení
antihypertenzního účinku. Souběžné podávání ACE inhibitorů a nesteroidních antiflogistik může
způsobovat zvýšené riziko zhoršení renální funkce včetně možného akutního renálního selhání
a zvýšení hladiny draslíku v krevním séru, zejména u pacientů, u kterých již byla renální funkce
zhoršená. Tato kombinace se má podávat s opatrností, zejména u starších pacientů. Pacienti mají být
adekvátně hydratováni a je třeba pravidelně monitorovat renální funkce při zahajování léčby, ale
i v delším časovém horizontu při pokračování v léčbě.

Gliptiny (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin):
Zvýšené riziko angioedému z důvodu snížení aktivity dipeptidyl peptidázy IV (DPP-IV) gliptinem,
u pacientů souběžně léčených inhibitorem ACE.

Sympatomimetika:
Sympatomimetika mohou snižovat antihypertenzní účinky inhibitorů ACE.



Zlato:
U pacientů léčených injekčními přípravky zlata (natrium-aurothiomalát) souběžně s terapií inhibitory
ACE včetně perindoprilu byly vzácně hlášeny nitritoidní reakce (symptomy zahrnující zrudnutí tváře,
nevolnost, zvracení a hypotenzi).

V souvislosti s amlodipinem

Souběžné užívání, které se nedoporučuje:

Dantrolen (infuze): U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány
letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu
možného rizika hyperkalemie je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie
a během léčby maligní hypertermie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu, jako
je amlodipin.

Souběžné užívání, které vyžaduje zvláštní opatrnost:

Inhibitory CYP3A4:
Souběžné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory
proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo
diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu, což vede k zvýšenému riziku hypotenze.
Klinické důsledky těchto farmakokinetických odchylek mohou být výraznější u starších pacientů.
Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit.

Podávání amlodipinu s grapefruitem nebo grapefruitovým džusem není doporučováno, protože
u některých pacientů může být zvýšena biologická dostupnost, která má za následek zvýšení poklesu
krevního tlaku.

Klarithromycin:
Klarithromycin je inhibitor CYP3A4. U pacientů užívajících klarithromycin souběžně s amlodipinem
existuje zvýšené riziko hypotenze. Pokud je amlodipin podáván souběžně s klarithromycinem,
doporučuje se pečlivě pacienty sledovat.

Induktory CYP3A4:
Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace
amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např.
rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Souběžné užívání, které je potřeba uvážit:

Účinky amlodipinu na snížení krevního tlaku zvyšují účinky na snížení krevního tlaku jiných léků
s antihypertenzními vlastnostmi.

Takrolimus:
Při souběžném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi. Aby
se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při souběžném podávání amlodipinu
třeba monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.

Inhibitory mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin):
Inhibitory mTOR, jako je sirolimus, temsirolimus a everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je
slabým inhibitorem CYP3A. Při souběžném použití inhibitorů mTOR může amlodipin zvýšit expozici
inhibitorům mTOR.

Cyklosporin:
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých dobrovolníků
nebo jiných populací vyjma pacientů po renální transplantaci, u nichž byla pozorována variabilní


zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (v průměru 0 % – 40 %). Je třeba uvážit sledování
hladin cyklosporinu u pacientů po renální transplantaci léčených amlodipinem a podle potřeby snížit
dávku cyklosporinu.

Simvastatin:
Souběžné podávání vícenásobných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77%
zvýšení expozice simvastatinu v porovnání se samostatným simvastatinem. Limit dávky simvastatinu
je 20 mg denně u pacientů užívajících amlodipin.

Ostatní kombinace:

V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani
warfarinu.

V souvislosti s přípravkem Tonarssa:

Souběžné užívání vyžadující zvláštní opatrnost:
Baklofen. Potenciace antihypertenzního účinku. Je třeba sledovat krevní tlak a renální funkci
a v případě nutnosti přizpůsobit dávku antihypertenzního léčivého přípravku.

Kombinace léčivých přípravků, které je potřeba předem důkladně zvážit:

- Antihypertenziva (jako jsou beta-blokátory) a vazodilatační léčiva. Souběžné užívání těchto
přípravků může zvyšovat hypotenzní účinky perindoprilu a amlodipinu.
- Souběžné užívání s glycerol-trinitrátem a ostatními nitráty či jinými vazodilatačními léčivy
může dále snižovat krevní tlak a proto je nutné tuto kombinaci zvažovat se zvýšenou opatrností.
- Kortikosteroidy, tetrakosaktid: snížení antihypertenzního účinku (retence soli a vody vlivem
kortikosteroidů).
- Alfa-blokátory (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): zvýšený antihypertenzní
účinek a zvýšené riziko ortostatické hypotenze.
- Amifostin: může potencovat antihypertenzní účinek amlodipinu.
- Tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika: zvýšený antihypertenzní účinek a zvýšené
riziko ortostatické hypotenze.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Vezmeme-li v úvahu účinky jednotlivých složek v tomto kombinovaném přípravku na těhotenství
a kojení:

Přípravek Tonarssa se nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství. Přípravek Tonarssa je
kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství.

Užívání přípravku Tonarssa během kojení se nedoporučuje.

Těhotenství:

V souvislosti s perindoprilem
Užívání inhibitorů ACE se nedoporučuje v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Užívání
inhibitorů ACE je kontraindikováno ve druhém a třetím trimestru (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické údaje ohledně rizika teratogenity po expozici inhibitorům ACE v prvním trimestru
těhotenství nejsou konzistentní, avšak malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Pokud je pokračující léčba
inhibitorem ACE nezbytná, mají být pacientky plánující těhotenství převedeny na alternativní způsoby
antihypertenzní léčby, které mají dobře ověřený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Když je
těhotenství diagnostikováno, má být léčba inhibitory ACE ihned ukončená, a je-li to vhodné, má se
zavést alternativní léčba.


Expozice léčbě inhibitorem ACE během druhého a třetího trimestru vyvolává u lidí fetotoxicitu
(snížení renální funkce, oligohydramnion, retardaci osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální
selhání, hypotenzi, hyperkalemii) (viz bod 5.3). Pokud by expozice inhibitoru ACE nastala od druhého
trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly
v těhotenství inhibitory ACE, mají být pečlivě sledovány pro možnou hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

V souvislosti s amlodipinem
Bezpečnost amlodipinu v humánním těhotenství nebyla zjišťována.
Reprodukční studie u potkanů neukázaly žádnou toxicitu kromě opožděného data porodu
a prodlouženého trvání porodu při dávkách 50x vyšších než jsou maximální doporučené humánní
dávky.
Použití v těhotenství se doporučuje pouze, pokud neexistuje žádná bezpečnější alternativa, a pokud
onemocnění samotné přináší vyšší riziko pro matku a plod.

Kojení:

V souvislosti s perindoprilem
Protože nejsou k dispozici žádné informace ohledně užívání léčivého přípravku Tonarssa během
kojení, přípravek Tonarssa se nedoporučuje a jsou vhodnější alternativní způsoby léčby s lépe
ověřenými bezpečnostními profily během kojení, zejména při kojení novorozenců nebo nedonošených
dětí.

V souvislosti s amlodipinem
Amlodipin je vylučován v malém množství do mateřského mléka. Relativní dětská dávka byla velmi
přibližně stanovena na 4,2 % mateřské dávky (ve vztahu k hmotnosti). V několika omezených
případech nebyla u kojeného dítěte detekovatelná hladina amlodipinu v plazmě a v několika případech
sledovaných kojených dětí nebyly pozorovány nežádoucí účinky. Vzhledem k velmi omezeným
údajům není podávání amlodipinu během kojení doporučeno.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku Tonarssa na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Při řízení vozidel nebo obsluhování stroje se má vzít v úvahu občasný výskyt závratě nebo únavy.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky s perindoprilem a amlodipinem podávanými samostatně jsou:
edém, somnolence, závrať, bolest hlavy (zejména na začátku léčby), dysgeuzie, parestezie, poruchy
zraku (včetně diplopie), tinitus, vertigo, palpitace, zrudnutí kůže, hypotenze (a účinky související
s hypotenzí), dyspnoe, kašel, bolest břicha, nauzea, zvracení, dyspepsie, změna způsobu
vyprazdňování stolice, průjem, zácpa, pruritus, vyrážka, exantém, otoky kloubů (otoky kotníků),
svalové křeče, únava, astenie.

b. Tabulkový přehled nežádoucích účinků:

Během léčby perindoprilem nebo amlodipinem byly pozorovány následující nežádoucí účinky
uvedené odděleně a tříděné podle klasifikace MedDRA podle tělesných systémů a následující
frekvence:

- Velmi časté (≥1/10)
- Časté (≥1/100 až <1/10)
- Méně časté (≥1/1 000 až <1/100)
- Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)
- Velmi vzácné (<1/10 000)


- Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Při seskupení v rámci každé frekvence se nežádoucí účinky uvádějí v pořadí jejich klesající
závažnosti.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Třída orgánového
systému MedDRA
Nežádoucí účinky Frekvence
Amlodipin Perindopril
Infekce a infestace Rinitida Méně časté Velmi vzácné
Poruchy krve a
lymfatického systému
Eosinofilie - Méně časté*
Leukopenie/neutropenií (viz bod 4.4) Velmi vzácné Velmi vzácné
Agranulocytóza nebo pancytopenie (viz bod
4.4)
- Velmi vzácné
Trombocytopenie (viz bod 4.4) Velmi vzácné Velmi vzácné
Hemolytická anémie u pacientů s vrozenou
nedostatečností G-6PDH (viz bod 4.4)
- Velmi vzácné
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita Velmi vzácné Méně časté
Endokrinní poruchy Syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického
hormonu (SIADH)
- Vzácné
Poruchy metabolismu
a výživy
Hypoglykemie (viz body 4.4 a 4.5) - Méně časté*
Hyperkalemie, reverzibilní při vysazení léčby
(viz bod 4.4)
- Méně časté*
Hyponatremie - Méně časté*
Hyperglykemie Velmi vzácné -
Psychiatrické poruchy Insomnie Méně časté -
Změny nálad (včetně úzkosti) Méně časté Méně časté
Deprese Méně časté Méně časté
Poruchy spánku - Méně časté
Poruchy nervového
systému
Somnolence (zejména na začátku léčby) Časté -
Závrať (zejména na začátku léčby) Časté Časté
Bolest hlavy (zejména na začátku léčby) Časté Časté
Dysgeuzie Méně časté Časté
Třes Méně časté -
Hypestezie Méně časté -
Parestezie Méně časté Časté
Synkopa Méně časté -
Hypertonie Velmi vzácné -
Periferní neuropatie Velmi vzácné -
Stavy zmatenosti Vzácné Velmi vzácné
Mozková příhoda pravděpodobně sekundárně
v důsledku nadměrné hypotenze u vysoce
rizikových pacientů (viz bod 4.4)
Poruchy oka Poruchy vidění Časté Časté
Diplopie Časté -
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus Méně časté Časté
Vertigo - Časté
Srdeční poruchy Palpitace Časté -
Tachykardie - Méně časté*
Angina pectoris (viz bod 4.4) - Velmi vzácné


Infarkt myokardu, případně sekundárně u
pacientů s nadměrně vysokým rizikem
hypotenze (viz bod 4.4)
Velmi vzácné Velmi vzácné
Arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární
tachykardie a axiální fibrilace)
Méně časté Velmi vzácné
Cévní poruchy Zčervenání Časté Vzácné
Hypotenze (a účinky vztahující se k hypotenzi) Méně časté Časté
Vaskulitida Velmi vzácné Méně časté*
Raynaudův fenomén - Není známo
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Dyspnoe Časté Časté
Kašel Méně časté Časté
Bronchospasmus - Méně časté
Eosinofilní pneumonie - Velmi vzácné
Gastrointestinální
poruchy
Hyperplazie dásní Velmi vzácné -
Bolest břicha, nevolnost Časté Časté
Zvracení Méně časté Časté
Dyspepsie Časté Časté
Změna způsobu vyprazdňování stolice Časté -
Sucho v ústech Méně časté Méně časté
Průjem, zácpa Časté Časté
Pankreatitida Velmi vzácné Velmi vzácné
Gastritida Velmi vzácné -
Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatitida, cholestatická žloutenka Velmi vzácné -
Hepatitida buď cytolytická nebo cholestatická
(viz bod 4.4)
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Quinckeho edém Velmi vzácné -
Angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic,
jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu (viz
bod 4.4)
Velmi vzácné Méně časté
Erythema multiforme Velmi vzácné Velmi vzácné
Alopecie Méně časté -
Purpura Méně časté -
Změna zbarvení kůže Méně časté -
Zvýšené pocení Méně časté Méně časté
Pruritus Méně časté Časté
Exantém Méně časté -
Kopřivka (viz bod 4.4) Méně časté Méně časté
Fotosenzitivita Velmi vzácné Méně časté*
Vyrážka Méně časté Časté
Pemfigoid - Méně časté*
Stevensův-Johnsonův syndrom Velmi vzácné -
Zhoršení psoriázy - Vzácné
Exfoliativní dermatitida Velmi vzácné -
Toxická epidermální nekrolýza Není známo -
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Otoky kloubů (otoky kotníků) Časté -
Artralgie, myalgie Méně časté Méně časté*
Svalové křeče Časté Časté
Bolest v zádech Méně časté -


Poruchy ledvin a
močových cest
Poruchy močení, nokturie, zvýšená frekvence
močení
Méně časté -
Porucha funkce ledvin - Méně časté
Akutní renální selhání - Vzácné
Anurie/Oligurie - Vzácné
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní dysfunkce Méně časté Méně časté
Gynekomastie Méně časté -
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Edém Velmi časté -
Periferní edém - Méně časté*
Únava Časté -
Bolest na hrudi Méně časté Méně časté*
Astenie Časté Časté
Bolest Méně časté -
Malátnost Méně časté -
Pyrexie - Méně časté*
Vyšetření Přírůstek tělesné hmotnosti, pokles tělesné
hmotnosti
Méně časté -
Zvýšení jaterních enzymů Vzácné
Zvýšení hladiny bilirubinu v séru - Vzácné
Zvýšení hladiny močoviny v krvi a kreatininu
v krevním séru
- Méně časté*
Pokles hemoglobinu a hematokritu - Velmi vzácné
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Pád - Méně časté*
*Frekvence počítána z klinických studií, kde nežádoucí účinky byly zaznamenány ze spontánních
hlášení.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

U lidí nejsou žádné informace o předávkování přípravkem Tonarssa.

V souvislosti s amlodipinem
Symptomy
Dostupná data ukazují, že velké předávkování může způsobit nadměrnou periferní vazodilataci
a případně reflexní tachykardii. Byly hlášeny význačné a pravděpodobně dlouhodobé případy
systémové hypotenze až do šoku s fatálním následkem.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná
resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být
spouštějící faktory.

Léčba
Klinicky významná hypotenze následkem předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní
kardiovaskulární péči včetně častého monitorování srdeční a respirační funkce, vyvýšení dolních


končetin a pozornosti zaměřené na objem cirkulující tekutiny a diurézu.
Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku může pomoci některý vazokonstrikční prostředek
s podmínkou, že jeho použití není kontraindikováno. Intravenózní podání kalcium-glukonátu může být
výhodné pro reverzi účinků blokády kalciových kanálů.
V některých případech může mít význam výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků podání aktivního
uhlí do 2 hod. po podání 10 mg amlodipinu snížilo absorpční rychlost amlodipinu.
Amlodipin nelze odstranit hemodialýzou.

Informace o předávkování perindoprilem u lidí jsou velmi omezená. Symptomy související
s předávkováním inhibitory ACE mohou zahrnovat hypotenzi, cirkulační šok, elektrolytové poruchy,
renální selhání, hypoventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závrať, úzkost a kašel. Doporučenou
léčbou předávkování je intravenózní infuze fyziologického roztoku. Pokud nastane hypotenze, má být
pacient umístěn do protišokové pozice. Je-li to možné, lze též uvážit léčbu infuzí angiotensinu II
a/nebo intravenózní podání katecholaminů. Perindopril se může odstraňovat ze systémové cirkulace
hemodialýzou (viz bod 4.4). Terapie kardiostimulátorem je indikována při bradykardii rezistentní na
léčbu. Je třeba nepřetržitě monitorovat vitální známky, sérové koncentrace elektrolytů a kreatininu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotensinový systém, ACE inhibitory
a blokátory kalciových kanálů, ATC kód: C09BB04.

Perindopril

Mechanismus účinku
Perindopril je inhibitor enzymu, který přeměňuje angiotensin I na angiotensin II (enzym přeměňující
angiotensin ACE). Tento přeměňující enzym neboli kináza je exopeptidáza, která umožňuje přeměnu
angiotensinu I na vazokonstrikční angiotensin II a způsobuje degradaci vazodilatační látky
bradykininu na neaktivní heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotensinu II v krevní plazmě,
což způsobuje zvýšení plazmatické reninové aktivity (inhibicí negativní zpětné vazby při uvolňování
enzymu) a snížení sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, vede inhibice ACE též ke
zvýšené aktivitě cirkulujícího a lokálního systému kallikrein-kinin (tím též k aktivaci
prostaglandinového systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku snížení krevního
tlaku inhibitory ACE a je částečně odpovědný za jejich určité vedlejší účinky (například kašel).

Perindopril působí prostřednictvím svého aktivního metabolitu perindoprilátu. Ostatní metabolity
nevykazují žádnou inhibici aktivity ACE in vitro.

Farmakodynamické účinky

Hypertenze:
Perindopril je účinný při všech stupních hypertenze: mírná, středně závažná, závažná; bylo
pozorováno snížení systolického i diastolického krevního tlaku vleže na zádech i ve stoje.

Perindopril snižuje periferní vaskulární rezistenci, čímž způsobuje snížení krevního tlaku. Následkem
toho vzrůstá periferní krevní průtok bez ovlivnění srdeční tepové frekvence.

Renální krevní průtok obvykle stoupá, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GFR) zůstává obvykle
nezměněná. Antihypertenzní aktivita je maximální mezi 4 a 6 hod. po podání jedné dávky a přetrvává
po dobu alespoň 24 hod.; účinky v čase minimální účinnosti dosahují zhruba 87 až 100 % hodnot
v čase maximální účinnosti.
Pokles krevního tlaku nastává rychle. U pacientů vykazujících odpověď se normalizace dosahuje
během měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.


Přerušení léčby nevede k žádnému rebound efektu.

Perindopril redukuje hypertrofii levé komory.
U lidí bylo zjištěno, že perindopril vykazuje vazodilatační vlastnosti. Zlepšuje elasticitu velkých arterií
a snižuje poměr media/lumen malých arterií.

Klinická účinnost a bezpečnost

Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční (ICHS):
Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem
kontrolovaná klinická studie probíhající po dobu 4 let. Dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12 218) pacientů
starších než 18 let bylo randomizováno do skupin 8 mg perindopril tert-butylaminu (ekvivalentní
10 mg erbuminové soli perindoprilu (n=6110)) nebo placeba (n=6108). Studovaná byla populace
pacientů, kteří měli prokázanou ICHS bez výskytu klinických známek srdečního selhání. 90 %
pacientů mělo v minulosti infarkt myokardu nebo koronární revaskularizaci. Většina pacientů užívala
studijní medikaci navíc ke standardní terapii, která zahrnovala antiagregancia, hypolipidemika a beta-
blokátory.
Hlavním kritériem účinnosti (primární endpoint) byl kombinovaný cíl (endpoint) zahrnující
kardiovaskulární mortalitu, nefatální infarkt myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací.
Léčba 8 mg perindopril tert-butylaminu (ekvivalentní 10 mg erbuminové soli perindoprilu) jednou
denně vedla k významnému absolutnímu snížení primárního endpointu o 1,9 % (snížení relativního
rizika 20 %, 95% CI [9,4; 28,6] - p<0,001).
U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo ve srovnání s placebem
pozorováno absolutní snížení primárního endpointu o 2,2 %, což odpovídalo RRR 22,4 % (95% CI
[12,0; 31,6] - p<0,001).

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem
a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Amlodipin

Mechanismus účinku
Amlodipin je blokátorem kalciových kanálů, který inhibuje vstup vápenatých iontů do myokardu
a hladkého svalstva cév. Mechanismus antihypertenzního účinku amlodipinu vyplývá z jeho přímého
relaxačního účinku na hladké svalstvo cév. Přesný mechanismus, kterým amlodipin vede k ústupu
anginózních potíží, nebyl plně vysvětlen, je ale známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického


zatížení myokardu dvěma mechanismy:
1. Amlodipin rozšiřuje periferní arterioly a tím snižuje celkovou periferní rezistenci (dotížení),
proti kterému srdce pracuje. Toto snížení srdeční zátěže snižuje spotřebu energie myokardem
a požadavky na kyslík.
2. Mechanismus působení amlodipinu pravděpodobně též zahrnuje dilataci hlavních koronárních
arterií a koronárních arteriol. Tato dilatace zvyšuje dodávku kyslíku k srdečnímu svalu
u pacientů se záchvaty Prinzmetalovy anginy. U pacientů s hypertenzí poskytuje podávání
jednou denně klinicky významná snížení krevního tlaku (vleže na zádech i ve stoje) po celých
24 hodin.

Farmakodynamické účinky
U pacientů s anginou pectoris podávání amlodipinu jednou denně zvyšuje celkovou toleranci fyzické
zátěže, oddaluje nástup anginózních bolestí a dobu do vzniku deprese ST segmentu 1 mm. Amlodipin
snižuje frekvenci záchvatů anginy a spotřebu tablet glycerol-trinitrátu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Použití u pacientů se srdečním selháním
Hemodynamické studie a studie námahové testy v rámci kontrolovaných klinických studií u pacientů
se srdečním selháním třídy NYHA II-IV prokázaly, že amlodipin nepůsobil žádné zhoršení klinického
stavu: negativně neovlivnil ani toleranci tělesné námahy, ani ejekční frakci levé komory a nevyvolal
ani žádné jiné negativní klinické známky a symptomy.

Placebem kontrolovaná studie (PRAISE) navržená pro hodnocení pacientů se srdečním selháním třídy
NYHA III až IV léčených digoxinem, diuretiky a inhibitory ACE ověřila, že amlodipin nepůsobil
žádné zvýšení rizika úmrtí nebo kombinované mortality a morbidity u pacientů se srdečním selháním.

V následném sledování dlouhodobé placebem kontrolované studie (PRAISE 2) u pacientů se srdečním
selháním NYHA třídy III a IV bez klinických symptomů nebo objektivních nálezů svědčících pro
základní ischemické onemocnění, kteří užívali stabilní dávky inhibitorů ACE, digitalis a diuretika,
nevykazoval amlodipin žádný účinek na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. V téže populaci
souviselo podávání amlodipinu se vzrůstem hlášeného plicního edému, i když nebyl žádný významný
rozdíl ve výskytu zhoršení srdečního selhání ve srovnání s placebem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Rychlost a rozsah absorpce perindoprilu a amlodipinu obsažených v léčivém přípravku Tonarssa se
signifikantně neliší od rychlosti a rozsahu absorpce perindoprilu a amlodipinu v tabletách obsahujících
jednotlivé složky.

Perindopril

Absorpce
Po perorálním podání je absorpce perindoprilu rychlá a maximální koncentrace dosahuje během 1 hod.
Plazmatický poločas perindoprilu činí 1 hodinu.

Biotransformace
Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se do krevního řečiště
dostává ve formě aktivního metabolitu perindoprilátu. Kromě perindoprilátu perindopril vytváří
dalších pět metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximální plazmatické koncentrace perindoprilátu je
dosaženo za 3–4 hodiny po podání.
Konzumace potravy snižuje konverzi na perindoprilát a tím i biologickou dostupnost, proto je třeba
perindopril arginin podávat perorálně ve formě jedné dávky, ráno před jídlem.

Linearita/nelinearita
Mezi dávkou perindoprilu a jeho plazmatickou koncentrací byla prokázána lineární závislost.



Distribuce
Distribuční objem volného perindoprilátu je zhruba 0,2 litrů/kg. Vazba perindoprilátu na bílkoviny
krevní plazmy je 20 %, zejména na angiotensin-konvertující enzym, je ale závislá na jeho koncentraci.
Perindoprilát je vylučován močí, terminální poločas volné frakce je zhruba 17 hodin, proto k dosažení
rovnovážného stavu dochází během 4 dnů.

Eliminace
Eliminace perindoprilátu je snížená u starších osob a rovněž u pacientů se srdečním či renálním
selháním (viz bod 4.2). Běžné lékařské sledování proto bude zahrnovat i pravidelné monitorování
kreatininu a draslíku.

Clearance perindoprilátu při dialýze činí 70 ml/min.

Porucha funkce jater
Kinetika perindoprilu je u pacientů s cirhózou modifikovaná: jaterní clearance prvotní mateřské
molekuly se snižuje o polovinu. Množství vytvořeného perindoprilátu ale sníženo není, proto úprava
dávkování tudíž není nutná (viz body 4.2 a 4.4).

Amlodipin

Absorpce
Po perorálním podání terapeutických dávek se amlodipin dobře absorbuje, maximální plazmatické
koncentrace dosahuje za 6 až 12 hod. po podání. Absolutní biologická dostupnost amlodipinu se
pohybuje mezi 64 a 80 %.

Distribuce
Distribuční objem je zhruba 21 litrů/kg. Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna jídlem.
Studie in vitro ukázaly, že zhruba 97,5 % amlodipinu v oběhu je vázáno na plazmatické proteiny.

Eliminace
Terminální poločas eliminace amlodipinu je zhruba 35 až 50 hod. a je konzistentní s podáváním
jednou denně. Amlodipin je intenzivně metabolizován v játrech na inaktivní metabolity. Zhruba 60 %
podané dávky se vylučuje močí, 10 % ve formě nezměněného amlodipinu.

Starší osoby
Doba dosažení maximální plazmatické koncentrace amlodipinu je u starších i mladších osob podobná.
Clearance amlodipinu se u starších nemocných snižuje, proto u těchto osob dochází ke vzestupu AUC
a eliminačního poločasu. Doporučený režim dávkování pro starší osoby je stejný, avšak zvyšování
dávky se má provádět s opatrností.

Porucha funkce ledvin
Viz bod 4.2.

Porucha funkce jater
Podobně jako je tomu u všech antagonistů vápníku, poločas amlodipinu se u pacientů se zhoršenou
funkcí jater prodlužuje.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Perindopril
Ve studiích chronické perorální toxicity (potkani a opice) je cílovým orgánem ledvina s reverzibilním
poškozením.

Ve studiích in vitro nebo in vivo nebyla pozorována žádná mutagenita.



Studie reprodukční toxicity (potkani, myši, králíci a opice) nevykazovaly žádné známky
embryotoxicity nebo teratogenity. Avšak u inhibitorů ACE jako skupiny se ukázalo, že vyvolávají
nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí plodu a vrozeným vadám u hlodavců
a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri- a postnatální mortality. V dlouhodobých
studiích u potkanů a myší nebyla pozorována žádná karcinogenita.

Amlodipin
Toxikologické studie u zvířat neukázaly žádná specifická rizika pro lidi z hlediska bezpečnostní
farmakologie, genotoxicity, karcinogenity, fertility a toxicity po opakovaných dávkách. Studie
reprodukční toxicity u potkanů ukázaly prodloužení trvání březosti a vzrůst perinatální a postnatální
mortality.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydrogenuhličitan sodný
Mikrokrystalická celulosa (E 460)
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát (E 470b)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/Al/PVC-Al): 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 nebo 100 tablet v jedné krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA



Tonarssa 4 mg/5 mg: 58/438/11-C
Tonarssa 4 mg/10 mg: 58/439/11-C
Tonarssa 8 mg/5 mg: 58/440/11-C
Tonarssa 8 mg/10 mg: 58/441/11-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 22. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

28. 7.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).