TISSEEL - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsa k sp. zn. SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

TISSEEL
Roztoky pro tkáňové lepidlo

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Složka 1: Roztok lepicího proteinu
Fibrinogenum humanum (jako srážlivý protein) 91 mg1/ml
Aprotininum (syntetické) 3000 KIU2/ml
Pomocné látky se známým účinkem
Polysorbát 80 0,6 – 1,9 mg/ml

Složka 2: Roztok thrombinu
Thrombinum humanum 500 IU3/ml
Calcii chloridum dihydricum 40 mol/ml

1, 2 nebo 5 ml roztoku lepicího proteinu (se syntetickým aprotininem) a 1, 2 nebo 5 ml roztoku
thrombinu (s dihydrátem chloridu vápenatého) vytvoří celkový objem 2, 4 nebo 10 ml roztoku
fibrinového lepidla připraveného k použití.
Po smíchání 1 ml 2 ml 4 ml 10 ml
Složka 1: Roztok lepicího proteinu
Fibrinogenum humanum
(jako srážlivý protein)
Aprotininum (syntetické)

45,5 mg

500 KIU

91 mg

000 KIU

182 mg

000 KIU

455 mg

15 000 KIU
Složka 2: Roztok thrombinu
Thrombinum humanum
Calcii chloridum dihydricum

250 IU
20 mol

500 IU
40 mol

1000 IU
80 mol

2500 IU
200 mol
Přípravek TISSEEL obsahuje koagulační faktor XIII ko-purifikovaný s lidským fibrinogenem
v množství 0,6 – 5 IU/ml.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Roztoky pro tkáňové lepidlo
Zmrazené roztoky jsou bezbarvé až bledě žluté, opalescentní.
Po rozmrazení jsou bezbarvé až bledě žluté.

Obsaženo v celkové koncentraci proteinu 96 - 125 mg/ml
1 EPU (European Pharmacopoeia Unit) odpovídá 1800 KIU (Kallidinogenase Inactivator Unit)
Aktivita thrombinu je vypočítána pomocí aktuálního mezinárodního standardu WHO pro thrombin.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Podpůrná léčba tam, kde jsou standardní chirurgické techniky nedostatečné (viz bod 5.1)
• k podpoře hemostázy
• jako tkáňové lepidlo ke zlepšení hojení ran nebo podpoře sutur v cévní chirurgii, u
gastrointestinálních anastomóz
• k lepení tkání, ke zlepšení adheze oddělených tkání (např. neštěpených transplantátů,
tkáňových štěpů a transplantátů, fixace subkutánně implantované odlehčené síťky)
Byla prokázána účinnost u plně heparinizovaných pacientů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek TISSEEL smějí používat pouze zkušení chirurgové, kteří byli k jeho použití
vyškoleni.
Dávkování
Množství přípravku TISSEEL, které je třeba aplikovat, a četnost aplikace by měly být vždy
přizpůsobeny zjištěným klinickým potřebám pacienta.
Dávka, kterou je třeba aplikovat, se řídí proměnnými faktory, které mimo jiné zahrnují typ
chirurgického výkonu, velikost plochy, zamýšlený způsob aplikace a počet aplikací.
Podání přípravku musí být individualizováno ošetřujícím lékařem. V klinických studiích bylo
individuální dávkování typicky v rozsahu 4 – 20 ml. Při některých procedurách (např. úrazy
jater nebo uzavírání rozsáhlých popálených povrchů) mohou být potřebné větší objemy.
Počáteční množství přípravku k aplikaci na zvolenou anatomickou oblast nebo cílový povrch
má být dostatečné pro úplné pokrytí místa zamýšlené aplikace. Aplikaci lze v případě potřeby
opakovat.
Neaplikujte však opakovaně přípravek TISSEEL na předchozí polymerizovanou vrstvu
přípravku TISSEEL, protože přípravek TISSEEL nepřilne k polymerizované vrstvě.

Při aplikaci lepidla na povrchy je 1 balení přípravku TISSEEL 2 ml (tj. 1 ml roztoku TISSEEL
plus 1 ml roztoku thrombinu) dostatečné pro pokrytí oblasti minimálně 10 cm2.
Je-li přípravek TISSEEL nanášen rozprašováním, bude stejný objem postačující k pokrytí značně
větších ploch, v závislosti na konkrétní indikaci a individuálním případu.
Pro prevenci nadměrné tvorby granulační tkáně a pro zajištění postupné absorpce ztuhlého
fibrinového lepidla se doporučuje aplikovat pouze tenkou vrstvu přípravku TISSEEL.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku TISSEEL u pediatrických pacientů nebyla stanovena.
Způsob podání
Epilezionální podání.
Aby bylo zajištěno optimální bezpečné použití přípravku TISSEEL ve formě spreje, dodržujte
následující doporučení:

Při chirurgických zákrocích na otevřených ranách používejte regulátor tlaku, který dodává
tlak maximálně 2,0 baru (28,5 psi).



Při minimálně invazivních/laparoskopických zákrocích používejte pouze regulátor tlaku
dodávající tlak maximálně 1,5 baru (22 psi). Používejte pouze plynný oxid uhličitý.

Před aplikací přípravku TISSEEL je třeba standardním způsobem osušit povrch rány (např.
aplikací intermitentní komprese, tampóny či použitím sacích zařízení). K vysoušení rány
nepoužívejte stlačený vzduch nebo plyn.

Přípravek TISSEEL se smí sprejovat pouze na viditelná aplikační místa.

Přípravek TISSEEL má být rekonstituován a aplikován v souladu s příslušnými pokyny.
Používejte jej pouze se zařízeními doporučenými pro tento produkt (viz bod 6.6).

Specifická doporučení pro sprejovou aplikaci stran požadovaného tlaku a vzdálenosti od tkáně
v závislosti na chirurgické proceduře a délce hrotů aplikátorů jsou uvedena
v bodech 4.4 a 6.6.

Při chirurgických výkonech, u nichž se používá minimální objem fibrinového lepidla, se
doporučuje vytlačit a zlikvidovat prvních několik kapek přípravku.

4.3 Kontraindikace

Přípravek TISSEEL samotný není určen k léčbě masivního a tryskajícího arteriálního nebo
venózního krvácení.
Přípravek TISSEEL není indikován k náhradě kožních stehů k uzavření chirurgické rány.
Přípravek TISSEEL se nikdy nesmí aplikovat intravaskulárně. Intravaskulární aplikace může
vyvolat život ohrožující tromboembolické příhody.
Přípravek TISSEEL se nesmí aplikovat v případě hypersenzitivity na léčivé látky nebo na
kteroukoli pomocnou látku přípravku.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pouze epilezionální podání. Neaplikujte intravaskulárně.
V případě neúmyslné intravaskulární aplikace přípravku mohou nastat život ohrožující
trombembolické komplikace.
Opatrnost je třeba při aplikaci fibrinového lepidla pomocí stlačeného plynu.
Aplikace natlakovaným plynem je spojena s potenciálním rizikem vzduchové nebo plynové
embolie, protržení tkáně nebo zachycení plynu s kompresí, což může být život ohrožující.

Přípravek TISSEEL aplikujte v tenké vrstvě. Nadměrná tloušťka sraženiny může
negativně ovlivnit účinnost přípravku i průběh léčebného procesu.

Při použití sprejovacích zařízení, která k podávání fibrinových tkáňových lepidel
využívají regulátor tlaku, se objevily život ohrožující/fatální případy vzduchové nebo
plynové embolie. Zdá se, že je tato událost spojena s použitím sprejovacího zařízení při
vyšším než doporučeném tlaku a/nebo v přílišné blízkosti k povrchu tkáně. Ve srovnání
s použitím s CO2 se riziko při sprejování fibrinových tkáňových lepidel za použití
vzduchu zdá být vyšší a z tohoto důvodu jej nelze při sprejování přípravku TISSEEL
při chirurgickém zákroku na otevřené ráně vyloučit.



Při aplikaci přípravku TISSEEL pomocí sprejovacího zařízení se ujistěte, že používáte
tlak v rozmezí doporučeném výrobcem tohoto zařízení (tlaky a vzdálenosti viz tabulka
v bodě 6.6).

Aplikace přípravku TISSEEL sprejem by se měla používat pouze v situacích, kdy lze
přesně změřit sprejovací vzdálenost; ta musí být v souladu s doporučeními výrobce.
Nesprejujte blíže než z doporučované vzdálenosti.

Kvůli riziku výskytu vzduchové nebo plynové embolie je třeba během sprejování
přípravku TISSEEL hlídat, zda u pacienta nedochází ke změnám krevního tlaku, pulzu,
saturace kyslíkem nebo obsahu CO2 ve vzduchu na konci výdechu (viz také bod 4.2).

Zdravotnický prostředek EasySpray / sprejovací zařízení se nesmí použít k aplikaci přípravku
TISSEEL v místech organismu, která jsou špatně přístupná.

Před podáním přípravku TISSEEL je třeba zajistit dostatečnou ochranu/pokrytí části těla mimo
místo aplikace, aby se předešlo tkáňové adhezi na nežádoucích místech.
Jestliže jsou fibrinová lepidla aplikovaná na stísněných místech, např. mozek nebo mícha, je
třeba vzít v úvahu riziko kompresivních komplikací.
Pro zajištění odpovídajícího promíchání složky lepicího proteinu a složky thrombinu se
doporučuje vytlačit prvních několik kapek přípravku z aplikační kanyly a před použitím je
zlikvidovat.
Podobně jako u jiných přípravků obsahujících proteiny se mohou objevit hypersenzitivní reakce
alergického typu.
Intravaskulární aplikace může u vnímavých pacientů zvýšit pravděpodobnost a závažnost
akutních hypersenzitivních reakcí.
U přípravku TISSEEL byly zaznamenány hypersenzitivita a anafylaktické reakce (také
fatální, zahrnující anafylaktický šok). Příznaky hypersenzitivity mohou zahrnovat vyrážku,
generalizovanou kopřivku, tlak na hrudi, sípání, hypotenzi. Pokud se vyskytnou tyto příznaky,
podávání přípravku musí být okamžitě přerušeno a zahájena v současnosti platná standardní
protišoková léčba. Zbylý přípravek musí být odstraněn z místa aplikace.

Přípravek TISSEEL obsahuje syntetický protein (aprotinin). I v případě přísně lokální
aplikace existuje riziko anafylaktické reakce spojené s přítomností aprotininu. Riziko se zdá
výt vyšší v případech, kdy došlo k předchozí expozici, i pokud byla dobře tolerována. Proto je
nutné zaznamenat jakékoli použití aprotininu nebo přípravků obsahujících aprotinin do
dokumentace pacienta.
Syntetický aprotinin je strukturálně identický s aprotininem hovězím, a proto by použití
přípravku TISSEEL u pacientů alergických na hovězí proteiny mělo být pečlivě zváženo.

Ve dvou retrospektivních nerandomizovaných studiích u aortokoronárního bypassu bylo u
pacientů, jimž bylo aplikováno tkáňové lepidlo, zjištěno statisticky signifikantní zvýšení rizika
mortality. Přestože tyto studie neprokázaly příčinnou souvislost, nemůže být u těchto pacientů
zvýšené riziko při použití přípravku TISSEEL vyloučeno. Proto je třeba dbát na to, aby se
přípravek náhodně nedostal do cévy.


Je třeba vyhnout se injekci do nosní sliznice, protože by mohlo dojít k tromboembolickým
komplikacím v povodí arteria ophthalmica.
Injekce přípravku TISSEEL do tkáně s sebou nese riziko místního poškození tkáně.
Přípravek TISSEEL má být aplikován pouze v tenké vrstvě. Nadměrná tloušťka sraženiny může
negativně ovlivnit účinnost přípravku a proces hojení rány.
Polysorbát 80 může způsobit místní iritaci kůže, jako je kontaktní dermatitida.
Standardní opatření zabraňující přenosu infekce v souvislosti s používáním léčivých přípravků
vyrobených z lidské krve nebo plazmy zahrnují pečlivý výběr dárců, testování jednotlivých
odběrů krve a plazmatických poolů na specifické ukazatele infekce a zařazení účinných
výrobních postupů deaktivace/odstranění virů. Přesto nemůže být možnost přenosu infekce při
podávání léčivých přípravků vyráběných z lidské krve nebo plazmy zcela vyloučena. To platí i
pro jakékoli neznámé nebo vznikající viry a jiné patogeny.
Přijatá opatření jsou považována za účinná proti obaleným virům, jako je virus lidské
imunodeficience (HIV), virus hepatitidy B (HBV) a virus hepatitidy C (HCV) a proti
neobalenému viru hepatitidy A (HAV).
Omezený účinek mohou mít tato opatření u neobalených virů, jako je parvovirus B19. Infekce
parvovirem B19 může být závažná pro těhotné ženy (infekce plodu) a pro jedince
s imunodeficitem nebo se zvýšenou erytropoézou (např. hemolytická anémie).
U pacientů s pravidelným/opakovaným podáváním tkáňových lepidel pocházejících z lidské
plazmy se má zvážit vhodná vakcinace (hepatitida A a B).
Při každém podání přípravku TISSEEL důrazně doporučujeme zaznamenat název a číslo šarže
přípravku, aby bylo možné zpětně dohledat údaje o použité šarži u daného pacienta.
Přípravky obsahující oxidovanou celulózu by neměly být používány s přípravkem TISSEEL
(viz. bod 6.2 Inkompatibility).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Podobně jako srovnatelné přípravky nebo roztoky
thrombinu může být přípravek denaturován kontaktem s roztoky obsahujícími alkohol, jód nebo
těžké kovy (např. antiseptické roztoky). Před aplikací přípravku je třeba tyto látky odstranit v
maximální možné míře. Viz také bod 6.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Bezpečnost použití tkáňových lepidel/hemostatik během těhotenství a kojení nebyla ověřena
v kontrolovaných klinických studiích. Experimentální studie u zvířat nejsou dostatečné pro
stanovení bezpečnosti přípravku v souvislosti s oplozením, vývojem embrya či plodu,
průběhem těhotenství a perinatálním a postnatálním vývojem.
Proto by měl být přípravek podáván těhotným a kojícím ženám, jen pokud je to jednoznačně
potřebné.
Viz bod 4.4, kde naleznete informaci o infekci parvovirem B19.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.

4.8 Nežádoucí účinky

U pacientů, kterým byla aplikována tkáňová lepidla/hemostatika, může vzácně dojít ke vzniku
hypersenzitivních nebo alergických reakcí (které mohou zahrnovat, ale neomezují se na
angioedém, pálení a podráždění v místě aplikace, bradykardii, bronchospasmus, třesavku,
dušnost, návaly horka, generalizovanou kopřivku, bolest hlavy, vyrážku, hypotenzi, letargii,
nauzeu, svědění, neklid, parestézii, tachykardii, tlak na hrudi, třes, zvracení, sípání),
anafylaktické reakce a anafylaktický šok mohou mít i fatální následky.
V ojedinělých případech progredovaly tyto reakce až v těžkou anafylaxi. Takové reakce se
mohou objevit, zvláště pokud je přípravek použit opakovaně nebo pokud je podán pacientům
se známou přecitlivělostí na aprotinin (viz bod 4.4) nebo na jakoukoli další složku přípravku.
I když byla první léčba přípravkem TISSEEL dobře tolerována, následné podání přípravku
TISSEEL nebo systémové podání aprotininu může vyústit v závažné anafylaktické reakce.
Vzácně se mohou vytvořit protilátky proti složkám tkáňového lepidla.
Neúmyslné intravaskulární podání může vyvolat tromboembolické příhody a diseminovanou
intravaskulární koagulopatii (DIC). Navíc existuje také riziko anafylaktické reakce (viz bod
4.4).
Pro údaje o bezpečnosti s ohledem na přenosná agens viz bod 4.4.
Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodě byly hlášeny z klinických studií zaměřených na
bezpečnost a účinnost přípravku TISSEEL a z postmarketingové zkušenosti (označené „p“
v tabulce nežádoucích účinků níže) s tkáňovými lepidly společnosti Baxter. V klinických
studiích byl přípravek TISSEEL aplikován k doplňkové hemostázi v kardiochirurgii, cévní
chirurgii, u totálních endoprotéz kyčelního kloubu a u operací jater a sleziny. Jiné klinické
studie zahrnovaly lepení lymfatických cév u pacientů podstupujících axilární lymfadenektomii,
lepení anastomóz tlustého střeva a lepení dura mater ve fossa posterior. Protože nelze vypočítat
frekvenci pozorovaných postmarketingových nežádoucích účinků, kdykoli je to možné, byla
vypočtena horní hranice 95% intervalu spolehlivosti za použití trojčlenky následujícím
způsobem: 3/1146 = 0,0026 nebo 0,26%, což je „Méně časté“ (kde „1146“ je celkový počet
subjektů, kterým byl v klinických studiích, uvedených v SPC, podán přípravek TISSEEL),

Velmi časté (≥1/10)
Časté (≥1/100 až <1/10)
Méně časté (≥1/1 000 až <1/100)
Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)
Velmi vzácné (<1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Třídy orgánových systémů Preferovaný termín dle MedDRA Četnost
Infekce a infestace Pooperační infekce rány Časté
Poruchy krve a lymfatického
systému
Zvýšení degradačních
produktů fibrinu
Méně časté
Poruchy imunitního systému Hypersenzitivní reakce * p
Anafylaktické reakce*p
Anafylaktický šok*p
Parestézie p
Méně časté
Méně časté
Méně časté
Méně časté


Bronchospasmus p
Sípání p
Svědění p
Erytém p

Méně časté
Méně časté
Méně časté
Méně časté
Poruchy nervového systému Poruchy smyslového
vnímání
Časté
Srdeční poruchy Bradykardie p
Tachykardie p

Méně časté
Méně časté
Cévní poruchy



Trombóza axilární žíly**
Hypotenze
Hematom (NOS) p
Arteriální embolie p
Vzduchová embolie*** p
Embolie cerebrální artérie p
Cerebrální infarkt** p

Časté
Vzácné
Méně časté
Méně časté
Není známo
Méně časté
Méně časté
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Dušnost p

Méně časté
Gastrointestinální poruchy Nauzea
Intestinální obstrukce p
Méně časté
Méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyrážka
Kopřivka p
Porucha hojení p
Časté
Méně časté
Méně časté
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Bolest v končetině Časté

Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Bolest
Zvýšená tělesná teplota
Přechodné zarudnutí kůže p
Edém p
Časté
Časté
Méně časté
Méně časté
Poranění, otravy a procedurální
komplikace
Bolest spojená se zákrokem
Serom
Angioedém p

Méně časté
Velmi časté
Méně časté
* anafylaktická reakce a anafylaktický šok zahrnují i případy s fatálním následkem
** jako následek intravaskulární aplikace do sinus petrosus superior.
*** stejně jako u jiných fibrinových lepidel došlo při použití zdravotnického prostředku se
stlačeným vzduchem nebo plynem k život ohrožující/fatální vzduchové nebo plynové embolii;
zdá se, že tato příhoda zřejmě souvisí s nevhodným používáním sprejovacího zařízení (např.
vyšší než doporučený tlak a těsná blízkost od povrchu tkáně).
p Nežádoucí účinky pozorované v postmarketingovém použití.

Reakce Třídy
Další nežádoucí účinky spojené s použitím přípravků zařazených do třídy fibrinové
lepidlo/hemostatikum zahrnují:projevy hypersenzitivity zahrnující podráždění v místě
aplikace, obtížné dýchání, třesavka, bolest hlavy, letargie, neklid a zvracení.





Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu
léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10. Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-
nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: lokální hemostatika, kombinace, ATC kód: B02BC30; tkáňová
lepidla, ATC kód: V03AK
Systém adheze fibrinu napodobuje poslední fázi fyziologického srážení krve. K přeměně
fibrinogenu na fibrin dochází rozštěpením fibrinogenu na fibrinové monomery a fibrinopeptidy.
Fibrinové monomery agregují a vytvářejí fibrinovou sraženinu. Faktor XIIIa, který vzniká
aktivací faktoru XIII thrombinem, zesíťovává fibrin. K přeměně fibrinogenu a k zesíťovatění
fibrinu jsou zapotřebí kalciové ionty.
V dalším průběhu hojení rány zvyšuje plazmin fibrinolytickou aktivitu a je zahájen rozklad
fibrinu na fibrinové degradační produkty. Proteolytická degradace fibrinu je inhibována
antifibrinolytiky. Aprotinin je přítomen v přípravku TISSEEL jako antifibrinolytikum k
prevenci předčasné degradace sraženiny.
K průkazu účinnosti byly provedeny studie in vivo u 4 zvířecích modelů úzce imitujících situaci
u pacientů. Přípravek TISSEEL prokázal účinnost při primární a sekundární hemostáze a při
hojení rány.
Klinické studie prokazující hemostázu a srůstání švů byly provedeny u celkem 213 pacientů
(120 s přípravkem TISSEEL, 93 s kontrolním přípravkem), kteří podstoupili zákrok na cévách
s ePTFE, u celkem 70 pacientů (35 s přípravkem TISSEEL, 35 s kontrolním přípravkem), kteří
podstoupili parciální resekci jater a u celkem 317 pacientů (157 s přípravkem TISSEEL, s předchozí formulí fibrinového lepidla s jednostupňovou inaktivací virů, jako kontrolním
přípravkem), kteří podstoupili operaci srdce s mimotělním oběhem (kardiopulmonální bypass)
a mediální sternotomii.
Účinnost přípravku TISSEEL, který doplňuje konvenční chirurgické metody lepení anastomóz
střev u pacientů s traumatem podstupujících uzavření dočasné kolostomie, byla prokázána
v randomizované kontrolované prospektivní studii v jednom centru provedené v roce s celkovým počtem 120 pacientů (61 s přípravkem TISSEEL, 59 s kontrolním přípravkem).
Účinnost přípravku TISSEEL při fixaci subkutánně implantované odlehčené síťky byla
potvrzena v randomizované, kontrolované, multicentrické studii provedené v letech 2012. Ve srovnání s primární suturou (PS) jako kontrolou byl přípravek TISSEEL použit k
fixaci odlehčené síťky v onlay (OMR, n = 188, p = 0,0016 vs. PS) i sublay poloze (SMR, n =
185, p = 0,05 vs. PS) ke zpevnění tkáně, aby se zabránilo výskytu incisionální hernie u vysoce
rizikové populace pacientů. Mezi OMR a SMR nebyl žádný rozdíl (p = 0,31).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek TISSEEL se podává výhradně epilezionálně. Intravaskulární podání je
kontraindikováno. Intravaskulární farmakokinetické studie nebyly proto u lidí prováděny.
Farmakokinetické studie u různých druhů laboratorních zvířat nebyly prováděny.
Fibrinová lepidla/hemostatika jsou metabolizována stejným způsobem jako endogenní fibrin,
tedy fibrinolýzou a fagocytózou.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vzhledem k povaze a způsobu aplikace přípravku (obvykle jednorázově, pouze ve výjimečných
případech opakovaná aplikace několika ml) a mechanismu účinku (lokální účinnost bez
systémového efektu nebo distribuce do jiných orgánů a tkání) nejsou dostupné předklinické
údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku TISSEEL, jako je chronická toxicita,
kancerogenita, reprodukční a vývojová toxicita nebo stimulace imunity.
Studie toxicity jedné dávky u potkanů a králíků neprokázaly akutní toxicitu přípravku
TISSEEL. In vitro testy navíc nepotvrdily mutagenitu. Roztoky lepicího proteinu byly rovněž
dobře tolerovány kulturami buněk lidských fibroblastů in vitro, čímž byla prokázána výborná
buněčná kompatibilita a nebyla potvrzena cytotoxicita.
Na základě podrobného průzkumu literatury může být vyloučen jakýkoli negativní účinek nebo
toxicita zbytků organických rozpouštědel v přípravku TISSEEL.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Složka 1: Roztok lepicího proteinu
Roztok lidského albuminu
Histidin
Nikotinamid
Dihydrát natrium citrátu
Polysorbát 80
Voda na injekci

Složka 2: Roztok thrombinu
Roztok lidského albuminu
Chlorid sodný
Voda na injekci
6.2 Inkompatibility
Přípravky obsahující oxidovanou celulózu nemají být používány s přípravkem TISSEEL,
protože nízké pH interferuje s aktivitou thrombinu.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které
jsou uvedeny v bodě 6.6.


6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte a převážejte zmrazené (při  -20 °C) bez přerušení až do aplikace.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Neotevřená balení rozmrazená při teplotě do 25 °C, je možné uchovávat až po dobu 72 hodin
při teplotě do 25 °C. Není-li roztok použit do 72 hodin po rozmrazení, přípravek TISSEEL
zlikvidujte.
V žádném případě po rozmrazení znovu nezmrazujte a nevracejte do chladničky.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Obsah balení PRIMA systému:
ml, 2 ml nebo 5 ml roztoku lepicího proteinu a 1 ml, 2 ml nebo 5 ml roztoku thrombinu
předplněných ve dvoukomorové injekční stříkačce (polypropylen), uzavřené krytem, balené do
dvou sáčků a s prostředkem sestávajícím se ze 2 spojovacích částí a 4 aplikačních kanyl.

nebo

Obsah balení AST systému:
ml, 2 ml nebo 5 ml roztoku lepicího proteinu a 1 ml, 2 ml nebo 5 ml roztoku thrombinu
předplněných ve dvoukomorové injekční stříkačce (polypropylen), uzavřené krytem, balené
do dvou sáčků a s prostředkem sestávajícím se ze 2 spojovacích částí, 4 aplikačních kanyl a
jednoho dvojitého pístu.

Velikost balení:
Přípravek TISSEEL je k dispozici v následujících velikostech balení: 1 x 2 ml (1 ml + 1 ml), x 4 ml (2 ml + 2 ml) a 1 x 10 ml (5 ml + 5 ml).
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Další příslušenství pro aplikaci přípravku je možné získat od společnosti BAXTER.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Obecné
• Před podáním přípravku TISSEEL zakryjte všechny části těla, které se nenacházejí v
požadované oblasti aplikace, aby nedošlo k přilnutí ke tkáni na nežádoucích místech.
• K prevenci přilnutí přípravku TISSEEL na rukavice a nástroj tyto před kontaktem
navlhčete roztokem chloridu sodného.
• Návod pro aplikaci tkáňového lepidla na povrchy: 1 balení přípravku TISSEEL 2 ml (tj.
ml roztoku lepicího proteinu plus 1 ml roztoku thrombinu) je dostatečné pro pokrytí
oblasti minimálně 10 cm2.
• Potřebná dávka přípravku TISSEEL závisí na velikosti povrchu, který je třeba pokrýt.
• Jednotlivé komponenty přípravku TISSEEL NEAPLIKUJTE odděleně. Obě
komponenty se musí aplikovat společně.


• NEVYSTAVUJTE přípravek TISSEEL teplotám nad 37 °C. NEVKLÁDEJTE
přípravek do mikrovlnné trouby.
• NEROZMRAZUJTE přípravek držením v rukou. Přípravek TISSEEL použijte až po
úplném rozmrazení a zahřátí na 33 °C – 37 °C.
• Ochranný kryt stříkačky sejměte až po úplném dokončení rozmrazování a zahřívání.
PRIMA systém: Kryt z injekční stříkačky snáze sejmete, když jím budete střídavě
pohybovat vpřed a vzad a poté ochranný kryt z injekční stříkačky stáhnete.
• Vytlačte z injekční stříkačky veškerý vzduch, poté na spojovací část nasaďte aplikační
kanylu.

Návod k přípravě a použití
Roztok lepicí bílkoviny i roztok thrombinu jsou naplněny do jednorázové předplněné stříkačky.
Přípravek je balen do dvou sterilních sáčků za aseptických podmínek. Vnitřní sáček a jeho
obsah jsou sterilní, pokud nedošlo k porušení integrity vnějšího sáčku. Sterilní metodou
přeneste sterilní vnitřní sáček a obsah do sterilního pole.
Jednorázová injekční stříkačka může být rozmražena a zahřáta jedním z následujících způsobů:
1. Rychlé rozmrazování/zahřívání (sterilní vodní lázeň) – doporučená metoda
2. Rozmrazování/zahřívání v nesterilní vodní lázni
3. Rozmrazování/zahřívání v inkubátoru
4. Jednorázová injekční stříkačka může být také rozmražena a uchovávána při pokojové
teplotě (nepřesahující 25 °C) až po dobu 72 hodin. Před použitím je nutné přípravek
zahřát.

1) Rychlé rozmrazování/zahřívání (sterilní vodní lázeň) – doporučená metoda
Doporučuje se rozmrazit a zahřát obě složky fibrinového lepidla ve vodní lázni při teplotě °C – 37 °C.
• Teplota vodní lázně nesmí přesáhnout 37 °C. Ke kontrole rozmezí teplot vodní lázně
použijte teploměr a v případě potřeby vodu vyměňte.
• Pokud používáte k rozmrazení a zahřátí sterilní vodní lázeň, má být předplněná stříkačka
vyňata ze sáčků ještě předtím, než ji vložíte do sterilní vodní lázně.

Pokyny:
Přeneste píst injekční stříkačky a vnitřní obal do sterilního pole, vyjměte předplněnou injekční
stříkačku z vnitřního obalu a umístěte ji přímo do sterilní vodní lázně. Ujistěte se, že obsah
předplněné injekční stříkačky je zcela ponořen pod vodou.





Tabulka 1: Minimální časy rozmrazování a zahřívání pomocí sterilní vodní lázně




Velikost
balení PRIMA AST
ml 5 minut 5 minut
ml 5 minut 5 minut
10 ml 10 minut 12 minut
2) Rozmrazování/zahřívání v nesterilní vodní lázni

Pokyny:
Ponechte předplněnou injekční stříkačku v obou obalech a umístěte ji na příslušnou dobu do
vodní lázně mimo sterilní pole (viz tabulka 2). Zajistěte, aby obaly zůstaly po celou dobu
rozmrazování ponořené. Po rozmrazení vyjměte z vodní lázně, osušte vnější obal a přeneste
vnitřní obal s předplněnou injekční stříkačkou do sterilního pole.

Tabulka 2: Minimální časy rozmrazování a zahřívání pomocí nesterilní vodní lázně

Velikost
balení PRIMA AST
ml 15 minut 30 minut
ml 20 minut 40 minut
10 ml 35 minut 80 minut

3) Rozmrazování/zahřívání v inkubátoru:

Pokyny:
Ponechte předplněnou injekční stříkačku v obou obalech a umístěte ji na příslušnou dobu do
inkubátoru mimo sterilní pole (viz tabulka 3). Po rozmrazení/zahřátí vyjměte z inkubátoru,
sejměte vnější obal a přeneste vnitřní obal s předplněnou injekční stříkačkou do sterilního pole.





Tabulka 3: Minimální časy rozmrazování a zahřívání v inkubátoru



4) Rozmrazování při pokojové teplotě (nepřesahující 25 °C) PŘED zahříváním:

Pokyny:
Ponechte předplněnou injekční stříkačku v obou obalech a rozmrazujte ji při pokojové teplotě
po příslušnou dobu mimo sterilní pole (viz tabulka 4). Po rozmrazení ji ve vnějším obalu
zahřejte v inkubátoru, aby byl přípravek připraven k použití.

Tabulka 4: Minimální časy rozmrazování při pokojové teplotě mimo sterilní pole a časy
následného zahřívání v inkubátoru na teplotu 33 °C až 37 °C

Velikost
balení
PRIMA AST
Časy
rozmrazování
při pokojové
teplotě
(do 25 °C)
Zahřívání
v inkubátoru
při teplotě
(33 °C– °C)
Časy
rozmrazování
při pokojové
teplotě
(do 25 °C)
Zahřívání
v inkubátoru
při teplotě
(33 °C– °C)
ml 80 minut +11 minut 60 minut +15 minut
ml 90 minut +13 minut 110 minut +25 minut
10 ml 160 minut +25 minut 160 minut +35 minut

Po rozmrazení při pokojové teplotě musí být přípravek do 72 hodin použit.

Stabilita po rozmrazení
Po rozmrazení a zahřátí (rozmrazování při teplotě 33 °C až 37 °C, metody 1, 2 a 3) byla
chemická a fyzikální stabilita přípravku prokázána na 12 hodin při 33 °C až 37°C.
Pro přípravek rozmrazený při pokojové teplotě v neporušeném obalu (metoda 4) byla
chemická a fyzikální stabilita přípravku prokázána na 72 hodin při teplotě do 25 °C. Těsně před
použitím zahřejte na teplotu 33 °C až 37 °C.
Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření/rozmrazení vylučuje riziko mikrobiální
kontaminace, má být přípravek použit okamžitě po zahřátí na teplotu 33 °C až 37 °C.
Není-li použit okamžitě, použití a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele.
Po zahájení rozmrazování znovu nezmrazujte ani nevracejte do chladničky.

Velikost
balení
PRIMA AST
ml 40 minut 40 minut
ml 50 minut 85 minut
10 ml 90 minut 105 minut


Zacházení po rozmrazení/před aplikací
Pro usnadnění optimálního smísení obou roztoků a tuhnutí tkáňového lepidla je nutné obě
složky tkáňového lepidla udržovat při teplotě 33 °C – 37 °C až do jejich použití.
Roztoky lepicího proteinu a thrombinu mají být čiré nebo lehce opalescentní. Nepoužívejte
roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeniny. Rozmrazené přípravky je třeba před
podáním vizuálně zkontrolovat s ohledem na obsah částic a změnu barvy. V případě jakýchkoli
změn roztok zlikvidujte.
Rozmrazený roztok lepicího proteinu má být mírně viskózní tekutina. Má-li roztok konzistenci
ztuhlého gelu, je nutné předpokládat, že byl denaturován (např. kvůli přerušení chladového
řetězce nebo kvůli přehřátí během zahřívání). V takovém případě přípravek TISSEEL
NEPOUŽÍVEJTE.
• Vyjměte jednorázovou předplněnou injekční stříkačku z obalu těsně před použitím.
• Přípravek TISSEEL nepoužívejte, dokud není zcela rozmražený a zahřátý (kapalná
konzistence).
• Ochranný kryt injekční stříkačky sejměte těsně před podáním.
PRIMA systém: Kryt z injekční stříkačky snáze sejmete, když jím budete střídavě
pohybovat vpřed a vzad a poté ochranný kryt z injekční stříkačky stáhnete.

Podávání PRIMA systémem:
Pro aplikaci připojte dvoukomorovou předplněnou injekční stříkačku s roztokem lepicího
proteinu a roztokem thrombinu ke spojovací části a k aplikační kanyle – obojí je součástí
dodávaného příslušenství. Společný píst dvoukomorové injekční stříkačky zajišťuje, že je
spojovací část plněna stejnými objemy obou složek lepidla před vstupem do aplikační kanyly,
kde se míchají a následně aplikují.



Návod k použití pro PRIMA systém:



• Před nasazením jakékoli aplikační pomůcky vytlačte z injekční stříkačky veškerý vzduch.
• Vyrovnejte spojovací část s upevňovacím páskem na té straně injekční stříkačky, kde se
nachází otvor pro upevňovací pásek.
• Připojte ústí dvoukomorové injekční stříkačky ke spojovací části a zajistěte jejich pevné
připojení.
o Zajistěte spojovací část utažením upevňovacího pásku ke dvoukomorové injekční
stříkačce.
o Jestliže se upevňovací pásek roztrhne, použijte náhradní spojovací část, která je
součástí poskytované sady.
o Nemáte-li náhradní spojovací část k dispozici, je stále možné další použití, ale je
nutné zajistit pevnost spojení pro prevenci rizika úniku.
o NEVYTLAČUJTE vzduch, který zbývá uvnitř spojovací části.
• Na spojovací část nasaďte aplikační kanylu.
o NEVYTLAČUJTE vzduch, který zbývá uvnitř spojovací části nebo v aplikační
kanyle, dokud skutečně nezahájíte aplikaci, protože může dojít k ucpání otvoru
kanyly.

Podávání
Před aplikací přípravku TISSEEL je třeba standardním způsobem osušit povrch rány (např.
aplikací intermitentní komprese, tampóny či použitím sacích zařízení). K vysoušení rány
nepoužívejte stlačený vzduch nebo plyn.
upevňovací pásek
dvojitý píst
dvoukomorová stříkačka
spojovací část
aplikační kanyla


• Aplikujte směs roztoku lepicího proteinu a thrombinu na povrch příjemce nebo na povrchy,
které chcete spojit, pomalým tlakem na zadní část společného pístu.
• Při chirurgických výkonech, u nichž se používá minimální objem fibrinového lepidla, se
doporučuje vytlačit a zlikvidovat prvních několik kapek přípravku.
• Po aplikaci přípravku TISSEEL ponechejte alespoň 2 minuty, aby se dosáhla dostatečná
polymerizace.

nebo
Podávání AST systémem:
Pro aplikaci připojte dvoukomorovou předplněnou injekční stříkačku s roztokem lepicího
proteinu a roztokem thrombinu ke spojovací části a k aplikační kanyle – obojí je součástí
dodávaného příslušenství. Společný píst dvoukomorové injekční stříkačky, který je rovněž
součástí dodávaného příslušenství, zajišťuje, že je spojovací část plněna stejnými objemy obou
složek lepidla před vstupem do aplikační kanyly, kde se míchají a následně aplikují.

Návod k použití pro AST systém:

• Před nasazením jakékoli aplikační pomůcky vytlačte z injekční stříkačky veškerý vzduch.
• Vyrovnejte spojovací část s upevňovacím páskem na té straně injekční stříkačky, kde se
nachází otvor pro upevňovací pásek.
• Připojte ústí dvoukomorové injekční stříkačky ke spojovací části a zajistěte jejich pevné
připojení.
o Zajistěte spojovací část utažením upevňovacího pásku ke dvoukomorové injekční
stříkačce.
o Jestliže se upevňovací pásek roztrhne, použijte náhradní spojovací část, která je
součástí poskytované sady.
o Nemáte-li náhradní spojovací část k dispozici, je stále možné další použití, ale je
nutné zajistit pevnost spojení pro prevenci rizika úniku.


o NEVYTLAČUJTE vzduch, který zbývá uvnitř spojovací části.
• Na spojovací část nasaďte aplikační kanylu.
o NEVYTLAČUJTE vzduch, který zbývá uvnitř spojovací části nebo v aplikační
kanyle, dokud skutečně nezahájíte aplikaci, protože může dojít k ucpání otvoru
kanyly.

Podávání
Před aplikací přípravku TISSEEL je třeba standardním způsobem osušit povrch rány (např.
aplikací intermitentní komprese, tampóny či použitím sacích zařízení). K vysoušení rány
nepoužívejte stlačený vzduch nebo plyn.
• Aplikujte směs roztoku lepicího proteinu a thrombinu na povrch příjemce nebo na povrchy,
které chcete spojit, pomalým tlakem na zadní část společného pístu.
• Při chirurgických výkonech, u nichž se používá minimální objem fibrinového lepidla, se
doporučuje vytlačit a zlikvidovat prvních několik kapek přípravku.
Po aplikaci přípravku TISSEEL ponechejte alespoň 2 minuty, aby se dosáhla dostatečná
polymerizace
Poznámka:
Je-li aplikace složek tkáňového lepidla přerušena, může dojít k ucpání kanyly.
V takovém případě vyměňte aplikační kanylu za novou těsně před obnovením
aplikace. Dojde-li k ucpání otvorů spojovací části, použijte náhradní spojovací
část, která je součástí balení.
Po smíchání složek lepidla dochází k tuhnutí během sekund v důsledku vysoké
koncentrace thrombinu (500 IU/ml).
Aplikace je rovněž možná pomocí dalšího příslušenství, které dodává společnost
BAXTER a které je zvlášť vhodné např. k endoskopickému použití, při
miniinvazivní chirurgii nebo pro aplikaci na rozsáhlé nebo obtížně přístupné
oblasti. Při použití těchto aplikačních pomůcek pečlivě dodržujte pokyny
pro jejich použití.
Při určitých aplikacích se jako nosná substance nebo k posílení účinku používá
biokompatibilní materiál, jako např. kolagenová houba.

Aplikace spreje

Při aplikaci přípravku TISSEEL pomocí sprejovacího zařízení se ujistěte, že používáte tlak
a vzdálenost od tkáně v rozmezí doporučovaném výrobcem:

Doporučovaný tlak, vzdálenost a zařízení k aplikaci spreje přípravku TISSEEL
Operace
Vhodná
sprejovací
souprava
Vhodné hroty
aplikátorů
Vhodný
regulátor
tlaku
Doporučená
vzdálenost
od cílové
tkáně
Doporučen
ý tlak
spreje


Otevřená rána
Sprejovací
souprava
Tisseel/Artiss
- EasySpray
10–15 cm
1,5-2,0 bar
(21,28,5 psi)
Sprejovací
souprava
Tisseel/Artiss,
balení
po 10 kusech
Aplikátor
Duplospray
MIS 20 cm
Regulátor
Duplospray
MIS 1,5 bar
2–5 cm 1,2–1,5 bar (18–22 psi)

Aplikátor
Duplospray
MIS 30 cm
Regulátor
Duplospray
MIS 1,5 ba

Aplikátor
Duplospray
MIS 40 cm
Regulátor
Duplospray
MIS 1,5 bar

Spray Set Endoskopický
Aplikátor se
zámkem
(Snaplock)
Regulátor
Duplospray
MIS 1,5 bar
Spray Set Endoskopický
Aplikátor s
upevňovacím
páskem
(Tether)
Regulátor
Duplospray
MIS 1,5 bar
Vyměnitelný
hrot
Regulátor
Duplospray
MIS 1,5 bar


Kvůli riziku výskytu vzduchové nebo plynové embolie je třeba během sprejování
přípravku TISSEEL hlídat, zda u pacienta nedochází ke změnám krevního tlaku, pulzu,
saturace kyslíkem nebo obsahu CO2 ve vzduchu na konci výdechu (viz body 4.2 a 4.4).

Pro aplikaci přípravku TISSEEL do těsného hrudního a břišního prostoru je doporučen
DuploSpray MIS aplikátor a regulátor. Prosím postupujte podle instrukcí návodu pro
zdravotnický prostředek DuploSpray MIS.
Likvidace
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

BAXTER CZECH spol. s r.o., Karla Engliše 3201/6, 150 00 Praha 5, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
87/791/09-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 23. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 5. 8.
10. DATUM REVIZE TEXTU
15. 8.