TERIFLUNOMIDE MYLAN - souhrn údajů a příbalový leták

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Teriflunomide Mylan 14 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 14 mg teriflunomidu.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 85,4 mg laktózy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Bledě modré až pastelově modré kulaté bikonvexní potahované tablety o průměru asi 7,6 mm
s vyraženým ‘T’ na jedné straně a ‘1’ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Teriflunomide Mylan je indikován k léčbě dospělých a dětí od 10 let s relaps-remitentní roztroušenou
sklerózou uvedeny v bodě 5.1

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena a prováděna pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou roztroušené
sklerózy.

Dávkování

Dospělí
U dospělých je doporučená dávka 14 mg teriflunomidu jednou denně.

Pediatrická populace U pediatrických pacientů - Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností > 40 kg: 14 mg jednou denně.

- Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností ≤ 40 kg: 7 mg jednou denně.

Pediatričtí pacienti, kteří dosáhnou stabilní tělesné hmotnosti vyšší než 40 kg, mají být převedeni na
14 mg jednou denně.

Teriflunomide Mylan je dostupný pouze jako 14mg potahované tablety. Není proto možné podávat
Teriflunomide Mylan pacientům, kteří potřebují méně než plnou dávku 14 mg. Pokud je zapotřebí
alternativní dávka, je třeba použít jiné přípravky s obsahem teriflunomidu, které takovou možnost
nabízejí.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Vzhledem k nedostatečným údajům o účinnosti a bezpečnosti má být teriflunomid používán u pacientů
ve věku od 65 let s opatrností.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin, kteří nepodstupují dialýzu,
není nutné provádět žádné úpravy dávkování.
Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin podstupující dialýzu nebyli hodnoceni. Teriflunomid je
v této skupině pacientů kontraindikován
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutné provádět žádnou úpravu
dávkování. Teriflunomid je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost teriflunomidu u dětí ve věku do 10 let nebyla stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Potahované tablety jsou určeny k perorálnímu podání. Tablety je třeba spolknout vcelku a zapít vodou.
Tablety je možné užívat s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti s těžkou poruchou funkce jater
Těhotné ženy a ženy ve fertilním věku, které během léčby teriflunomidem nepoužívají spolehlivou
antikoncepci. Po ukončení léčby je nutné používat antikoncepci, dokud plazmatické hladiny neklesnou
pod 0,02 mg/l
Kojící ženy
Pacienti se závažnými imunodeficitními stavy, např. syndromem získané imunodeficience
Pacienti s významně narušenou funkcí kostní dřeně nebo významnou anemií, leukopenií, neutropenií
nebo trombocytopenií.

Pacienti se závažnou aktivní infekcí, a to až do vyléčení
Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin podstupující dialýzu, neboť u této skupiny pacientů nejsou
k dispozici dostatečné klinické údaje.

Pacienti se závažnou hypoproteinemií, např. s nefrotickým syndromem.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Monitorování

Před léčbou
Před zahájením léčby teriflunomidem je zapotřebí vyšetřit:
• krevní tlak
• alaninaminotransferázu/sérovou glutamát-pyruvát transaminázu • úplný krevní obraz včetně diferenciálního počtu leukocytů a počtu trombocytů.

Během léčby
Během léčby teriflunomidem je zapotřebí monitorovat:
• krevní tlak
o kontrolovat pravidelně
• alaninaminotransferázu/sérovou glutamát-pyruvát transaminázu o Hladinu jaterních enzymů je nutné zkontrolovat minimálně každé čtyři týdny v prvních
měsících léčby a poté pravidelně.
o Zvážit další sledování, pokud se Teriflunomide Mylan podává pacientům s již existující
poruchou funkce jater spolu s jinými potenciálně hepatotoxickými léky nebo pokud je
indikováno na základě klinických známek a příznaků, jakými může být např.
nevysvětlená nauzea, zvracení, bolest břicha, únava, anorexie nebo ikterus a/nebo
přítomnost tmavé moči. Hladina jaterních enzymů musí být zkontrolována každé dva
týdny během prvních 6 měsíců léčby a poté minimálně každých 8 týdnů, po dobu alespoň
let od zahájení léčby.
o Při 2- až 3násobném zvýšení ALT monitorována každý týden.
• úplný krevní obraz dle klinických známek a příznaků léčby.

Zrychlená eliminace

Teriflunomid se z plazmy eliminuje pomalu. Bez zrychlení eliminace trvá dosažení plazmatických
koncentrací nižších než 0,02 mg/l v průměru 8 měsíců. V důsledku individuálních rozdílů v clearance
látky může však tento proces trvat až 2 roky. Po ukončení léčby teriflunomidem lze kdykoli použít
zrychlenou eliminaci
Účinky na játra

U pacientů léčených teriflunomidem byly pozorovány zvýšené hladiny jaterních enzymů Tyto zvýšené hladiny se většinou objevovaly v průběhu prvních 6 měsíců od začátku léčby.

Během léčby teriflunomidem byly pozorovány případy polékového poškození jater induced liver injurynebo měsíců po zahájení léčby teriflunomidem, nicméně DILI se může vyskytnout i po dlouhodobém
užívání.
Riziko zvýšených jaterních enzymů a DILI při užívaní teriflunomidu může být vyšší u pacientů s již
existující poruchou funkce jater, léčených současně jinými hepatotoxickými léky a/nebo
konzumujících velké množství alkoholu. Pacienty je proto nutné kvůli známkám a příznakům
poškození jater pečlivě monitorovat.

V případě podezření na poškození jater, je nutné léčbu teriflunomidem ukončit a zvážit zrychlenou
eliminaci.
Pokud je potvrzena zvýšená hladina jaterních enzymů teriflunomidem ukončena.

V případě ukončení léčby je nutné provádět kontrolu jaterních testů až do normalizace hladin
transamináz.

Hypoproteinemie

Jelikož se teriflunomid ve značné míře váže na proteiny a míra navázání závisí na koncentracích
albuminu, u pacientů s hypoproteinemií, např. u nefrotického syndromu, se očekávají vyšší
koncentrace nevázaného plazmatického teriflunomidu. Teriflunomid se nemá používat u pacientů se
závažnou hypoproteinemií.

Krevní tlak

Během léčby teriflunomidem může dojít ke zvýšení krevního tlaku zkontrolovat před zahájením léčby teriflunomidem a poté pravidelně v jejím průběhu. Zvýšený krevní
tlak je třeba řešit příslušným způsobem před zahájením i v průběhu léčby teriflunomidem.

Infekce

U pacientů se závažnou aktivní infekcí je nutné zahájení léčby teriflunomidem odložit až do vyléčení.
V placebem kontrolovaných studiích nebyl pozorován žádný nárůst výskytu závažných infekcí ve
skupině užívající teriflunomid vzhledem k imunomodulačnímu účinku teriflunomidu nutné zvážit pozastavení léčby teriflunomidem
a před obnovením léčby opět posoudit poměr přínosů a rizik pro daného pacienta. Vzhledem
k prodlouženému poločasu vylučování může být vhodné zvážit zrychlení eliminace pomocí
kolestyraminu nebo aktivního uhlí.
Pacienty užívající teriflunomid je nutné poučit, aby všechny příznaky infekcí hlásili lékaři. Pacienti
s aktivními akutními nebo chronickými infekcemi nemají zahajovat léčbu teriflunomidem, dokud není
infekce vyléčena.
Bezpečnost teriflunomidu u jedinců s latentní tuberkulózní infekcí není známa, jelikož se screeningová
vyšetření na tuberkulózu v klinických studiích systematicky neprováděla. Pacienty pozitivně testované
na tuberkulózu při screeningovém vyšetření je nutné léčit standardními postupy před zahájením léčby.

Respirační reakce

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění hypertenze související s teriflunomidem.
Riziko ILD může být zvýšené u pacientů s ILD v anamnéze.

ILD se může s variabilním klinickým projevem akutně vyskytnout kdykoliv během léčby.
ILD může být fatální. Nový vznik nebo zhoršení plicních příznaků, jako perzistující kašel nebo
dyspnoe, mohou být v závislosti na konkrétní situaci důvodem k přerušení léčby a dalšímu vyšetření.
Je-li nutné léčivý přípravek vysadit, je třeba zvážit zahájení zrychlené eliminace.

Hematologické účinky

Byl zjištěn průměrný pokles počtu leukocytů o méně než 15 % od výchozích hodnot V rámci preventivních opatření je nutné mít při zahájení léčby k dispozici aktuální kompletní krevní
obraz, včetně diferenciálního počtu leukocytů a trombocytů. Kompletní krevní obraz je nutné dle
případných klinických známek a příznaků
U pacientů s již existující anemií, leukopenií a/nebo trombocytopenií a u pacientů s narušenou funkcí
kostní dřeně nebo pacientů s rizikem útlumu funkce kostní dřeně existuje zvýšené riziko rozvoje
hematologických poruch. Pokud dojde k těmto komplikacím, je nutné zvážit použití zrychlené
eliminace U závažných hematologických reakcí včetně pancytopenie je nutné léčbu teriflunomidem a veškerou
přídatnou myelosupresivní léčbu ukončit a zvážit zrychlenou eliminaci teriflunomidu.

Kožní reakce

U teriflunomidu byly hlášeny případy závažných kožních reakcí, někdy fatálních, včetně Stevensova-
Johnsonova syndromu systémovými příznaky
Objeví-li se kožní a/nebo slizniční reakce generalizované kožní reakce syndrom nebo léková reakce s eozinofilií a systémovými příznakyeventuální související léčbu je nutné ukončit a ihned zahájit zrychlenou eliminaci. V takových
případech pacienti nesmí být opět vystaveni účinkům teriflunomidu
Během užívání teriflunomidu byl hlášen nový výskyt psoriázy preexistující psoriázy. S ohledem na onemocnění pacienta a jeho anamnézu lze zvážit ukončení léčby
a zahájit postup zrychlené eliminace.

Periferní neuropatie

Ve skupině pacientů léčených teriflunomidem byly hlášeny případy periferní neuropatie Stav většiny pacientů se po přerušení léčby teriflunomidem zlepšil. Celkový výsledek však byl značně
variabilní, tj. u některých pacientů neuropatie vymizela a u některých příznaky přetrvávaly. Pokud se
u pacienta užívajícího teriflunomid rozvine potvrzená periferní neuropatie, je třeba zvážit ukončení
léčby teriflunomidem a provedení zrychlené eliminace.

Vakcinace

Dvě klinické studie ukázaly, že vakcinace inaktivovaným neoantigenem antigenem živých atenuovaných vakcín je spojené s rizikem infekcí, a proto je vhodné se mu vyhnout.

Imunosupresivní nebo imunomodulační léčba

Jelikož je leflunomid výchozí sloučeninou teriflunomidu, konkomitantní podávání teriflunomidu
s leflunomidem není doporučováno. Kombinované použití s antineoplastickou nebo imunosupresivní
léčbou sloužící k léčbě RS nebylo hodnoceno. Studie bezpečnosti, ve kterých byl teriflunomid
podáván konkomitantně s interferonem beta nebo glatiramer-acetátem po dobu až jednoho roku,
neodhalily žádné specifické bezpečnostní problémy. Frekvence nežádoucích účinků však byla ve
srovnání s monoterapií teriflunomidem vyšší. Dlouhodobá bezpečnost těchto kombinací při léčbě
roztroušené sklerózy nebyla stanovena.

Převedení na léčbu teriflunomidem nebo převedení na jiný přípravek

Na základě klinických údajů spojených s konkomitantním podáváním teriflunomidu s interferonem
beta nebo s glatiramer-acetátem není vyžadováno žádné vyčkávací období při zahájení léčby
teriflunomidem po přechodu z interferonu beta nebo glatiramer-acetátu, ani při zahájení léčby
interferonem beta či glatiramer-acetátem po přechodu z teriflunomidu.

Vzhledem k dlouhému poločasu natalizumabu může v případě okamžitého zahájení léčby
teriflunomidem v období 2–3 měsíců od ukončení léčby natalizumabem docházet ke konkomitantní
expozici, a tudíž ke konkomitantním imunitním účinkům. Z toho důvodu je při přechodu pacientů
z natalizumabu na teriflunomid nutné postupovat s opatrností.

Na základě poločasu fingolimodu je třeba pacienta ponechat 6 týdnů bez léčby. Za tuto dobu se
přípravek eliminuje z oběhu. Lymfocyty se vrací do normálního rozpětí 1 až 2 měsíce po ukončení
léčby fingolimodem. Při zahájení léčby teriflunomidem v tomto období dojde ke konkomitantní
expozici s fingolimodem. To může mít aditivní účinek na imunitní systém, a proto je třeba postupovat
s opatrností.

U pacientů s RS byl medián poločasu t1/2z přibližně 19 dnů po ukončení opakovaného podávání dávky
14 mg. Pokud je rozhodnuto ukončit léčbu teriflunomidem, dojde při zahájení jiné léčby v intervalu
poločasů teriflunomidu. To může mít aditivní účinek na imunitní systém, a proto je třeba postupovat s
opatrností.

Interference při stanovování hladin ionizovaného vápníku

Měření hladin ionizovaného vápníku při léčbě leflunomidem a/nebo teriflunomidem metabolitem leflunomidusnížení hladin ionizovaného vápníku u pacientů podstupujících léčbu leflunomidem nebo
teriflunomidem interpretovat s opatrností. V případě nejistoty ohledně naměřených hodnot se
doporučuje stanovit celkovou koncentraci vápníku v séru po korekci na sérový albumin.

Pediatrická populace

Pankreatitida
V pediatrické klinické studii byly u pacientů užívajících teriflunomid pozorovány případy
pankreatitidy, některé akutní zvracení. U těchto pacientů byla zvýšená sérová hladina amylázy a lipázy. Doba nástupu se
pohybovala od několika měsíců do tří let. Pacienty je nutné informovat o charakteristických příznacích
pankreatitidy. Při podezření na pankreatitidu je nutné stanovit hladiny pankreatických enzymů a
související laboratorní parametry. Pokud je pankreatitida potvrzena, je nutné léčbu teriflunomidem
ukončit a zahájit zrychlenou eliminaci
Pomocné látky se známým účinkem

Laktóza
Tablety přípravku Teriflunomide Mylan obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají
tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce jiných látek s teriflunomidem

Primární cesta biotransformace teriflunomidu je hydrolýza; oxidace představuje pouze minoritní
způsob.

Silné induktory cytochromu P450 Konkomitantní podávání opakovaných dávek glykoproteinu [P-gp] a proteinu rezistence karcinomu prsu [BCRP] s teriflunomidem dávcecytochromu CYP a transportérů, jako je např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin a třezalka
tečkovaná
Kolestyramin nebo aktivní uhlí
Doporučuje se, aby pacienti léčení teriflunomidem neužívali kolestyramin ani aktivní uhlí, pokud není
přímo vyžadována urychlená eliminace. Tyto látky totiž způsobují rychlé a významné snížení
plazmatické koncentrace. Za základ tohoto mechanismu je považováno přerušení enterohepatální
recyklace a/nebo gastrointestinální dialýza teriflunomidu.

Farmakokinetické interakce teriflunomidu s jinými látkami

Účinek teriflunomidu na substrát cytochromu CYP2C8: repaglinid
Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty Cmax repaglinidu
CYP2C8. Z tohoto důvodu je během léčby teriflunomidem nutné používat s opatrností léčivé
přípravky metabolizované cytochromem CYP2C8, jako je např. repaglinid, paklitaxel, pioglitazon
nebo rosiglitazon.

Účinek teriflunomidu na perorální antikoncepci: 0,03 mg ethinylestradiolu a 0,15 mg levonorgestrelu
Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty Cmax ethinylestradiolu
účinnost perorální antikoncepce, je nutné zvážit výběr nebo upravení léčby perorální antikoncepcí, jež
se bude v kombinaci s teriflunomidem užívat.

Účinek teriflunomidu na substrát cytochromu CYP1A2: kofein
Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke snížení průměrné hodnoty Cmax kofeinu cytochromu CYP1A2vivo slabým induktorem cytochromu CYP1A2. Z toho důvodu je během léčby teriflunomidem nutné
používat s opatrností léčivé přípravky metabolizované cytochromem CYP1A2 alosetron, theofylin a tizanidin
Účinek teriflunomidu na warfarin
Opakované dávky teriflunomidu neměly žádný účinek na farmakokinetiku S-warfarinu. Z výše
uvedeného vyplývá, že teriflunomid není inhibitorem ani induktorem cytochromu CYP2C9. Při
podávání teriflunomidu v kombinaci s warfarinem však došlo ve srovnání se samostatným podáváním
warfarinu ke 25% snížení maximálního mezinárodně normalizovaného poměru normalised ratioléčbě warfarinem a teriflunomidem.

Účinek teriflunomidu na substráty organického aniontového transportéru 3 Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty Cmax cefakloru
inhibitorem OAT3. Z tohoto důvodu se doporučuje postupovat s opatrností při podávání teriflunomidu
v kombinaci se substráty OAT3, jako je např. cefaklor, benzylpenicilin, ciprofloxacin, indometacin,
ketoprofen, furosemid, cimetidin, methotrexát nebo zidovudin.

Účinek teriflunomidu na BCRP a/nebo substráty organického aniontového transportního polypeptidu
B1 a B3 Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty Cmax rosuvastatinu
nemělo žádný zjevný vliv na aktivitu HMG-CoA reduktázy. Při podávání rosuvastatinu v kombinaci
s teriflunomidem se doporučuje snížit dávku rosuvastatinu na 50 %. Při podávání jiných substrátů
BCRP HMG-CoA reduktázy, zejména ze skupiny OATP methotrexátu, nateglinidu, repaglinidu či rifampicinupostupovat s opatrností. Je zapotřebí u pacientů pečlivě monitorovat známky a příznaky nadměrné
expozice léčivým přípravkům, a v případě potřeby zvážit snížení dávek těchto léčivých přípravků.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Použití u mužů

Je-li muž léčen teriflunomidem, riziko embryofetální toxicity je považováno za nízké
Těhotenství

Údaje o podávání teriflunomidu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu Teriflunomid může při podávání během těhotenství způsobit u dítěte závažné vrozené vady.
Teriflunomid je v těhotenství kontraindikován
Ženy ve fertilním věku musí během léčby teriflunomidem a po ní neklesnou pod úroveň 0,02 mg/ljakékoli plány spojené se zastavením užívání nebo změnou antikoncepce prodiskutovat s ošetřujícím
lékařem. Mladé dívky a/nebo rodiče/opatrovníci mladých dívek musí být informováni o nutnosti
kontaktovat ošetřujícícho lékaře, jakmile se u mladé dívky podstupující léčbu teriflunomidem poprvé
objeví menstruace. Novým pacientkám ve fertilním věku má být poskytnuto poradenství ohledně
antikoncepce a potenciálního rizika pro plod. Je třeba zvážit doporučení k návštěvě gynekologa.

Pacientky je nutné upozornit, že pokud dojde k opožděnému nástupu menstruace, nebo budou-li mít
jakýkoli jiný důvod domnívat se, že jsou těhotné, musí ihned přestat užívat teriflunomid a uvědomit
lékaře, který provede těhotenský test. V případě pozitivního výsledku musí lékař s pacientkou probrat
rizika spojená s těhotenstvím. Je možné, že rychlé snížení hladiny teriflunomidu v krvi zrychlenou
eliminací Ženy, které užívají teriflunomid a chtějí otěhotnět, mají léčbu ukončit a doporučuje se provést
zrychlenou eliminaci, aby se rychleji dosáhlo koncentrace nižší než 0,02 mg/l
Pokud pacientky nepodstoupí zrychlenou eliminaci, plazmatické hladiny teriflunomidu mohou být
vyšší než 0,02 mg/l v průměru dalších 8 měsíců, u některých pacientů však může klesání plazmatické
koncentrace pod úroveň 0,02 mg/l trvat až 2 roky. Z tohoto důvodu je vhodné změřit plazmatickou
koncentraci teriflunomidu dříve, než se žena pokusí otěhotnět. Jakmile je jisté, že je plazmatická
koncentrace teriflunomidu nižší než 0,02 mg/l, je nutné ji opět zkontrolovat po uplynutí alespoň dnů. Pokud jsou výsledky obou měření plazmatické koncentrace nižší než 0,02 mg/l, neočekává se
žádné riziko pro plod.
Další informace o testování vzorku Vám podá držitel rozhodnutí o registraci nebo jeho místní zástupce

Zrychlená eliminace
Po ukončení léčby teriflunomidem:
• po dobu 11 dnů se podává kolestyramin v dávce 8 g třikrát denně; pokud pacientka dávku 8 g
třikrát denně špatně toleruje, lze použít dávkování 4 g třikrát denně;
• alternativně lze podávat každých 12 hodin 50 g aktivního uhlí ve formě prášku po dobu 11 dnů.

Po dokončení jakéhokoli z postupů zrychlené eliminace je třeba provést kontrolu 2 samostatnými testy
v intervalu alespoň 14 dnů a po prvním dosažení plazmatické koncentrace nižší než 0,02 mg/l je nutné
počkat jeden a půl měsíce. Až poté se lze pokoušet o otěhotnění.
Kolestyramin i aktivní uhlí ve formě prášku mohou ovlivňovat absorpci estrogenů a progestogenů,
a tudíž nelze při používání perorální antikoncepce zaručit spolehlivou ochranu během zrychlené
eliminace pomocí kolestyraminu nebo aktivního uhlí ve formě prášku. Doporučuje se používat
alternativní metody antikoncepce.

Kojení

Studie na zvířatech prokázaly vylučování teriflunomidu do mléka. Podávání teriflunomidu je během
kojení kontraindikováno
Fertilita

Výsledky studií na zvířatech neprokázaly účinek na fertilitu údaje specifické pro člověka, neočekává se u mužů ani u žen žádný účinek na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Teriflunomid nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
V případě výskytu nežádoucích účinků, jako jsou např. závratě, které byly hlášeny u leflunomidu, tj.
výchozí sloučeniny, může být narušena pacientova schopnost koncentrovat se a správně reagovat.
V takových případech pacienti nemají řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

U pacientů léčených teriflunomidem bolest hlavy až středně závažné, měly přechodný charakter a pouze zřídka vedly k přerušení léčby.

Teriflunomid je hlavním metabolitem leflunomidu. Bezpečnostní profil leflunomidu u pacientů
s revmatoidní artritidou nebo psoriatickou artritidou může být relevantní při předepisování
teriflunomidu pacientům s RS.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Teriflunomid byl hodnocen u celkem 2267 pacientů vystavených účinkům teriflunomidu přibližně 672 dní ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích teriflunomidem v dávce 7 mg a 1002 pacientů dávkou 14 mgléčbou formami RS
Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené u teriflunomidu v placebem kontrolovaných studiích,
které byly hlášeny v klinických studiích pro teriflunomid 7 mg nebo 14 mg. Frekvence jsou
definovány dle následujících konvencí: velmi časté závažnosti.

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není
známo
Infekce
a infestace
Chřipka,
infekce horních
cest dýchacích,
infekce
močových cest,
bronchitida,
sinusitida,
faryngitida,
cystitida,
virová
gastroenteritida,
orální herpes,
zubní infekce,
laryngitida,
tinea pedis
Těžké
infekce
včetně sepsea

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není
známo
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Neutropenieb,
anemie
Mírná
trombocyto-
penie
<100 g/l
Poruchy
imunitního
systému
Mírné alergické
reakce
Hypersenzi-
tivní reakce
nebo
opožděnévčetně
anafylaxe a
angioedému

Poruchy
metabolismu a
výživy
Dyslipidemie
Psychiatrické
poruchy
Úzkost
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy

Parestezie,
ischias,
syndrom
karpálního tunelu
Hyperestezie
, neuralgie,
periferní
neuropatie

Srdeční poruchy Palpitace
Cévní poruchy Hypertenzeb
Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
Intersticiální
plicní
onemocnění
Plicní
hypertenze
Gastrointestinální
poruchy
Průjem,
nauzea
Pankreatitidab,c,
bolest horní části
břicha,
zvracení,
bolest zubů
Stomatitida,
kolitida

Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšená
hladina
alaninamino
transferázab
Akutní
hepatiti-
da
Polékové
poškození
jater
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Alopecie Vyrážka,
akné
Poruchy
nehtů,
psoriáza
pustulózní
psoriázyzávažné
kožní reakcea

Poruchy svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové tkáně
Muskuloskeletál-
ní bolest,
myalgie, artralgie

Poruchy ledvin
a močových cest
Polakisurie
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Menoragie
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Bolest, astenie
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není
známo
Vyšetření Snížení tělesné
hmotnosti,
snížený počet
neutrofilůb,
snížený počet
leukocytůb,
kreatinfosfoki-
náza v krvi
zvýšená

Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Bolest po
traumatu

a: naleznete v podrobném popisu
b: viz bod 4.c: s frekvencí „časté” u dětí na základě kontrolovaných klinických studií u pediatrických pacientů; s frekvencí
„méně časté” u dospělých

Popis vybraných nežádoucích účinků

Alopecie
Alopecie byla hlášena ve formě řídnutí vlasů, snížení hustoty vlasů a vypadávání vlasů i nespojeného se změnou textury vlasůsrovnání se 5,1 % pacientů léčených placebem. Většina případů byla popisována jako difuzní nebo
generalizovaná po celém skalpu objevovaly během prvních 6 měsíců a u 121 ze 139 v dávce 14 mg došlo k ústupu problému. K přerušení léčby v důsledku alopecie došlo u 1,3 % pacientů
ve skupině léčené dávkou 14 mg, ve srovnání s 0,1 % ve skupině užívající placebo.

Účinky na játra
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byly zjištěny následující skutečnosti:

Zvýšení hladiny ALT populace v placebem kontrolovaných studiích

Placebo
Teriflunomid 14 mg
> 3 ULN 66/994 > 5 ULN 37/994 > 10 ULN 16/994 > 20 ULN 4/994 ALT >3 ULN a
TBILI >2 ULN 5/994
Mírné zvýšení aminotransferáz, hodnota ALT nižší nebo rovnající se 3násobku ULN, bylo častěji
pozorováno ve skupině léčené teriflunomidem než ve skupině s placebem. Frekvence zvýšení nad
3násobek ULN a více byla v léčebných skupinách vyrovnaná. K tomuto zvýšení hladiny transaminázy
docházelo nejčastěji během prvních 6 měsíců léčby; po ukončení léčby se hladina vrátila na původní
úroveň. Doba návratu byla různá, v horizontu měsíců i let.

Účinky na krevní tlak
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byly zjištěny následující skutečnosti:
- systolický krevní tlak byl >140 mm Hg u 19,9 % pacientů léčených dávkou 14 mg
teriflunomidu denně ve srovnání se 15,5 % pacientů užívajících placebo;
- systolický krevní tlak byl >160 mm Hg u 3,8 % pacientů léčených dávkou 14 mg teriflunomidu
denně ve srovnání s 2,0 % pacientů užívajících placebo;
- diastolický krevní tlak byl >90 mm Hg u 21,4 % pacientů léčených dávkou 14 mg teriflunomidu
denně ve srovnání se 13,6 % pacientů užívajících placebo.

Infekce
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů nebylo u pacientů léčených teriflunomidem
v dávce 14 mg pozorováno zvýšení výskytu závažných infekcí Závažné oportunní infekce se v obou skupinách vyskytly s frekvencí 0,2 %. V průběhu sledování po
uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy závažných infekcí včetně sepse, která byla v některých
případech fatální.

Hematologické účinky
V placebem kontrolovaných klinických studiích s teriflunomidem u dospělých pacientů byl pozorován
průměrný pokles počtu leukocytů neutrofilů a lymfocytůod výchozích hodnot došlo během prvních 6 týdnů léčby a poté se stav v průběhu léčby stabilizoval na
nižších hladinách
Periferní neuropatie
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byla periferní neuropatie, včetně
polyneuropatie i mononeuropatie užívajících teriflunomid než u pacientů užívajících placebo. V pivotních placebem kontrolovaných
studiích byla incidence periferní neuropatie potvrzena vyšetřením vedení nervem u 1,9 % pacientů
placebem. Léčba byla přerušena u 5 pacientů s periferní neuropatií léčených teriflunomidem v dávce
14 mg. Ústup potíží po ukončení léčby byl nahlášen u 4 pacientů z této skupiny.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené Dle zkušeností v klinických studiích zřejmě teriflunomid není spojen se zvýšeným rizikem malignity.
Riziko malignity, zejména riziko lymfoproliferativních poruch, se zvyšuje při použití některých jiných
látek ovlivňujících imunitní systém
Závažné kožní reakce
V průběhu sledování po uvedení přípravku na trh byly v souvislosti s teriflunomidem hlášeny případy
závažných kožních reakcí
Astenie
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů se astenie vyskytovala s frekvencí 2,0 % ve
skupině s placebem, 1,6 % ve skupině s teriflunomidem v dávce 7 mg a 2,2 % ve skupině
s teriflunomidem v dávce 14 mg.

Psoriáza
Frekvence psoriázy v placebem kontrolovaných studiích byla 0,3 %, 0,3 % a 0,4 % ve skupině
s placebem, teriflunomidem v dávce 7 mg, resp. teriflunomidem v dávce 14 mg.

Gastrointestinální poruchy
Pankreatitida byla v postmarketingových hlášeních u teriflunomidu u dospělých hlášena zřídka, a to
včetně případů nekrotizující pankreatitidy a pseudocysty pankreatu. Případy pankreatitidy se mohou
vyskytnout kdykoliv během léčby teriflunomidem, což může vést k hospitalizaci a/nebo potřebě
korigující léčby.

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů podobný bezpečnostní profil jako u dospělých pacientů. Nicméně v pediatrické studii 109 ve skupině s teriflunomidem a 57 ve skupině s placebempřípady pankreatitidy u 1,8 % skupině s placebem. Jeden z těchto případů vedl k hospitalizaci a vyžadoval korigující léčbu. U
padiatrických pacientů léčených teriflunomidem byly v otevřené fázi studie hlášeny 2 další případy
pankreatitidy případ závažné akutní pankreatitidy pankreatitida k hospitalizaci. Klinické příznaky zahrnovaly bolest břicha, nauzeu a/nebo zvracení a
dále byly u těchto pacientů zvýšené sérové hladiny amylázy a lipázy. Všichni pacienti se po ukončení
léčby a zrychlené eliminaci
Následující nežádoucí účinky byly častěji hlášeny u pediatrické populace než u dospělých:
• Alopecie byla hlášena u 22,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 12,3 % pacientů
léčených placebem.
• Infekce byly hlášeny u 66,1 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 45,6 % pacientů
léčených placebem. Mezi nimi byly u teriflunomidu častěji hlášeny nasofaryngitida a infekce
horních cest dýchacích.
• Zvýšení kreatinfosfokinázy oproti 0 % pacientů léčených placebem. Většina případů byla spojena se zdokumentovaným
tělesným cvičením.
• Parestezie byla hlášena u 11,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 1,8 % pacientů
léčených placebem.
• Bolest břicha byla hlášena u 11,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 1,8 % pacientů
léčených placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky

Nejsou k dispozici žádné údaje o předávkování či intoxikaci teriflunomidem u člověka. Teriflunomid
byl v denní dávce 70 mg podáván zdravým subjektům po dobu 14 dnů. Nežádoucí účinky odpovídaly
bezpečnostnímu profilu teriflunomidu u pacientů s RS.

Léčba

Pokud dojde k relevantnímu předávkování nebo toxické reakci, doporučuje se podání kolestyraminu
nebo aktivního uhlí, které urychlí eliminaci. Doporučovaný postup eliminace spočívá v podávání
kolestyraminu v dávce 8 g třikrát denně po dobu 11 dnů. Pokud pacient toto dávkování netoleruje, lze
použít 4 g kolestyraminu třikrát denně po dobu 11 dnů. Pokud není k dispozici kolestyramin, lze
podávat aktivní uhlí v dávce 50 g dvakrát denně po dobu 11 dnů. Kolestyramin ani aktivní uhlí není
navíc nutné podávat v po sobě následujících dnech, pokud pacient tyto látky špatně toleruje 5.2

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA
Mechanismus účinku

Teriflunomid je imunomodulační látka s protizánětlivými účinky, která selektivně a reverzibilně
inhibuje mitochondriální enzym dihydroorotátdehydrogenázu s dýchacím řetězcem. Teriflunomid následkem inhibice obecně redukuje proliferaci rychle se dělících
buněk, které jsou závislé na syntéze pyrimidinu de novo potřebné k růstu. Přesný mechanismus, na
kterém je založen terapeutický účinek teriflunomidu u RS, není zcela znám, je však založen na snížení
počtu lymfocytů.

Farmakodynamické účinky

Imunitní systém
Účinky na počet imunitních buněk v krvi: V placebem kontrolovaných studiích vedlo podávání
teriflunomidu v dávce 14 mg jednou denně k mírnému průměrnému snížení počtu lymfocytů o méně
než 0,3 x 109/l, které se vyskytlo v průběhu prvních 3 měsíců léčby a hladiny byly udržovány až do
konce léčby.

Potenciál způsobit prodloužení QT intervalu
V placebem kontrolované komplexní studii QT intervalu na zdravých subjektech nevykazoval
teriflunomid při průměrných koncentracích v ustáleném stavu ve srovnání s placebem žádný potenciál
k prodloužení QTcF intervalu: nejvýraznější průměrný časový rozdíl mezi teriflunomidem a placebem
byl 3,45 ms, horní hranice 90% CI byla 6,45 ms.

Účinek na renální tubulární funkce
V placebem kontrolovaných studiích byla u pacientů léčených teriflunomidem pozorována ve srovnání
s placebem průměrná snížení hladiny kyseliny močové v séru v rozmezí 20 až 30 %. Průměrné snížení
hladiny fosforu v séru bylo ve skupině léčené teriflunomidem ve srovnání s placebem kolem 10 %.
Tyto účinky jsou považovány za důsledek zvýšení renální tubulární exkrece; neměly by být spojovány
se změnami v glomerulární filtraci.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost teriflunomidu byla prokázána ve dvou placebem kontrolovaných studiích, TEMSO a
TOWER, které u dospělých pacientů s RRS hodnotily účinek teriflunomidu v dávkách 7 mg a 14 mg
podávaných jednou denně.

Ve studii TEMSO bylo randomizováno celkem 1088 pacientů s RRS do následujících skupin: 7 mg
pacienti měli definitivně stanovenou diagnózu RS relabující klinický průběh s progresí nebo bez ní a došlo u nich alespoň k 1 relapsu za rok
předcházející studii nebo alespoň ke 2 relapsům za 2 roky předcházející studii. Při vstupu do studie
měli pacienti skóre v EDSS škále Průměrný věk studované populace byl 37,9 roku. Většina pacientů měla relaps-remitentní
roztroušenou sklerózu progresivně relabující zařazením do studie byl 1,4, přičemž 36,2 % pacientů mělo léze sytící se gadoliniem na snímcích ve
výchozím bodě studie. Medián EDSS skóre byl 2,50 ve výchozím bodě studie; 249 pacientů mělo na počátku studie EDSS skóre › 3,5. Průměrná doba trvání onemocnění od prvních příznaků byla
8,7 roku. Většina pacientů modifikující onemocnění. Výsledky studie jsou uvedeny v tabulce 1.

Následné dlouhodobé výsledky z prodloužené dlouhodobé studie bezpečnosti TEMSO medián délky léčby přibližně 5 let, maximální doba léčby přibližně 8,5 letnebo neočekávaná zjištění.

Ve studii TOWER bylo randomizováno celkem 1169 pacientů s RRS do následujících skupin: 7 mg = 40848 týdnů po randomizaci posledního pacienta. Všichni pacienti měli definitivně stanovenou diagnózu
RS došlo u nich alespoň k 1 relapsu za rok předcházející studii nebo alespoň ke 2 relapsům za 2 roky
předcházející studii. Při vstupu do studie měli pacienti skóre v EDSS škále ≤ 5,5.
Průměrný věk studované populace byl 37,9 let. Většina pacientů měla relaps-remitentní roztroušenou
sklerózu relabující studie byl 1,4. Údaje o lézích sytících se gadoliniem na začátku studie nejsou k dispozici. Na začátku
studie byl medián skóre EDSS 2,50; 298 pacientů Průměrná doba trvání onemocnění od prvních příznaků byla 8,0 roku. Většina pacientů nepodstoupila během 2 let před vstupem do studie žádnou léčbu modifikující onemocnění. Výsledky
studie jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1 – hlavní výsledky
Studie TEMSO Studie TOWER
Teriflunomid 14 mg Placebo Teriflunomid 14 mg Placebo
n 358 363 370 Klinické výsledky
Roční míra relapsů 0,37 0,54 0,32 0,Rozdíl rizik Bez relapsu týden 108 56,5 % 45,6 % 57,1 % 46,8 %
Poměr rizik 3měsíční trvalá progrese
invalidity týden 108 20,2% 27,3% 15,8% 19,7%
Poměr rizik 6měsíční trvalá progrese
invalidity týden 108 13,8% 18,7% 11,7% 11,9%
Poměr rizik Cílové parametry na
MR
Nebylo měřeno
Změna BOD týden 108Průměrný počet Gd
zvýrazněných lézí v týdnu
108
0,38 1,Změna oproti placebu
Počet ohraničených
aktivních lézí / sken 0,75 2,Změna oproti placebu
 p<0,0001  p<0,001 p<0,01 p<0,05 ve srovnání s placebem

Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění:
Ve studii TEMSO byl v podskupině pacientů s vysokou aktivitou onemocnění konzistentní léčebný efekt na relapsy a dobu do 3měsíční progrese trvalé invalidity. Vzhledem k
designu studie byla vysoká aktivita onemocnění definována jako 2 nebo více relapsů během jednoho
roku a jedna nebo více Gd-zvýrazněných lézí na MR mozku. Ve studii TOWER nebyla podobná
analýza podskupin provedena, proto nejsou MR data dostupná.
Nejsou k dispozici data od pacientů, kteří nedokončili úplný a adekvátní cyklus léčby interferonem
beta léčby a alespoň 9 T2 hyperintenzních lézí na MR mozku nebo alespoň 1 Gd-zvýrazněnou lézi, nebo
měli nezměněný či zvýšený počet relapsů v předchozím roce při srovnání předchozími 2 roky.

Studie TOPIC byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotící dávky teriflunomidu
mg a 14 mg jednou denně až po dobu 108 týdnů u pacientů s první příhodou demyelinizace věk 32,1 let618 pacientů bylo randomizováno do následujících skupin: 7 mg teriflunomidu nebo placebo skupině placeba a 24,0 % ve skupině 14 mg teriflunomidu 0,38 až 0,87; p = 0,0087prostoru
Účinnost teriflunomidu oproti interferonu beta-1a podávanému subkutánně 44 μg třikrát týdněpřičemž léčba trvala minimálně 48 týdnů bylo riziko selhání skupině léčené teriflunomidem v dávce 14 mg byla léčba trvale ukončena u 22 pacientů ze interferonem beta-1a byla léčba trvale ukončena u 30 ze 104 pacientů nežádoucích účinků nedostatečné spolupráci v rámci protokolu studie nedosahoval v primárním cílovém parametru statisticky významně vyšší hodnoty než interferon beta-
1a: odhadovaný procentuální podíl pacientů se selháním léčby v 96. týdnu pomocí Kaplanovy-
Meierovy metody byl 41,1 % ve srovnání se 44,4 % srovnání se skupinou s interferonem beta-1a, p = 0,595

Pediatrická populace

Děti a dospívající Studie EFC11759/TERIKIDS byla mezinárodní dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie u
pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let s relaps-remitentní RS, která hodnotila dávky
teriflunomidu podávané jednou denně u dospělýchzaznamenali před zařazením do studie alespoň 1 relaps v průběhu 1 roku nebo alespoň 2 relapsy v
průběhu 2 let. Neurologická vyhodnocení byla prováděna při screeningu a každých 24 týdnů až do
ukončení a při neplánovaných návštěvách pro podezření na relaps. Pacienti s klinickým relapsem nebo
vysokou MR aktivitou s minimálně 5 novými nebo zvětšujícími se T2 lézemi na 2 následných
snímcích byli před 96 týdnem převedeni do následného otevřeného prodloužení, aby byla zajištěna
aktivní léčba. Primárním cílovým parametrem byl čas do prvního klinického relapsu po randomizaci.
Doba do prvního potvrzeného klinického relapsu nebo vysoké aktivity MR, podle toho, co nastalo
dříve, byla předem definována jako analýza citlivosti, protože zahrnuje klinické i MR podmínky,
umožňující přechod do otevřené části studie.

Celkem 166 pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1 k podávání teriflunomidu placeba průměrná tělesná hmotnost činila 58,1 kg; průměrná doba trvání onemocnění od stanovení diagnózy
byla 1,4 roku; a průměr T1 u Gd-zvýrazněných lézí na snímku MR byl 3,9 lézí na počátku léčby.
Všichni pacienti měli relaps-remitentní RS s mediánem skóre EDSS 1,5 při zahájení léčby. Průměrná
doba léčby s placebem byla 362 dní a u léčby teriflunomidem 488 dní. Přechod z dvojitě zaslepené
fáze do otevřené fáze léčby z důvodu vysoké aktivity při MR byl častější, než se očekávalo a ještě
častější a dřívější ve skupině s placebem než ve skupině s teriflunomidem teriflunomidu
Teriflunomid snižoval riziko klinického relapsu o 34 % oproti placebu, bez dosažení statistické
významnosti statisticky významného snížení kombinovaného rizika klinického relapsu nebo vysoké aktivity při MR
o 43 % oproti placebu
Teriflunomid významně snižoval počet nových a zvětšujících se T2 lézí na 1 snímek o 55 %
T1 lézí se zvýšením kontrastu pomocí gadolinia na 1 snímek o 75 %
Tabulka 2 – Klinické výsledky a výsledky MR u EFC11759/TERIKIDS
EFC11759 ITT populace Teriflunomid
Placebo
Klinické cílové parametry
Doba do prvního potvrzeného klinického relapsu
Pravděpodobnost Pravděpodobnost
0,39 0,30
0,53 0,39 Poměr rizik Doba do prvního potvrzeného klinického relapsu nebo vysoké
aktivity při MR
Pravděpodobnost při MR v 96. týdnu
Pravděpodobnost při MR ve 48. týdnu


0,51
0,38

0,72
0,56 Poměr rizik Klíčové cílové parametry MR
Upravený počet nových nebo zvětšených T2 lézí,
Odhad Odhad hodnoty počtu T
4,74 3,57
10,52 5,37 Relativní riziko Relativní riziko výchozí hodnoty počtu T0,45 0,67 Upravený počet T1 Gd zvýrazněných lézí,
Odhad
1,90
7,51 Relativní riziko ^p≥0,05 ve srovnání s placebem, * p<0,05, ** p<0,001, *** p<0,Pravděpodobnost je založena na Kaplanově-Meierově odhadu a 96. týdnem skončila léčebná studie
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím teriflunomid u dětí od narození do 10 let v léčbě
roztroušené sklerózy

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Medián doby potřebné k dosažení maximálních plazmatických koncentrací je 1 až 4 hodiny po podání
dávky při opakovaném perorálním podávání teriflunomidu s vysokou biologickou dostupností

Jídlo nemá na farmakokinetiku teriflunomidu klinicky relevantní účinek.

Dle průměrných předpokládaných farmakokinetických parametrů vypočtených z populační
farmakokinetické analýzy ustálená koncentrace pomalu v ustáleném stavu
Distribuce

Teriflunomid se extenzivně váže na bílkovinu v plazmě distribuuje se zejména v plazmě. Distribuční objem po jednom intravenózním Tento údaj je však pravděpodobně podhodnocený, jelikož u potkanů byla pozorována výrazná
orgánová distribuce.

Biotransformace

Teriflunomid je v určité míře metabolizován a je jedinou složkou detekovanou v plazmě. Primární
cestou biotransformace teriflunomidu je hydrolýza; oxidace představuje pouze minoritní způsob. Mezi
sekundární cesty patří oxidace, N-acetylace a sulfátová konjugace.

Eliminace

Teriflunomid se vylučuje gastrointestinálním traktem, hlavně žlučí, ve formě nezměněné léčivé látky,
nejpravděpodobněji přímou sekrecí. Teriflunomid je substrátem efluxního transportéru BCRP, který se
může přímé sekrece účastnit. Za 21 dnů se vyloučí 60,1 % podané dávky, a to stolicí stoliciteriflunomidu u zdravých dobrovolníků a pacientů s RS byl t1/2z přibližně 19 dnů po opakovaných
dávkách 14 mg. Po jednom intravenózním podání byla celková tělesná clearance teriflunomidu
30,5 ml/h.

Zrychlená eliminace: kolestyramin a aktivní uhlí
Eliminaci teriflunomidu z oběhu lze zrychlit podáním kolestyraminu nebo aktivního uhlí. Za základ
tohoto procesu se předpokládá přerušení reabsorpce na úrovni střeva. Měření koncentrací
teriflunomidu v průběhu 11denního postupu s cílem zrychlit eliminaci teriflunomidu, kdy se po
ukončení léčby teriflunomidem podával kolestyramin v dávce 8 g nebo 4 g třikrát denně nebo aktivní
uhlí v dávce 50 g dvakrát denně, prokázalo, že tyto režimy jsou schopny zrychlit eliminaci
teriflunomidu a vedou k více než 98% snížení plazmatických koncentrací teriflunomidu. Při použití
kolestyraminu se výsledek dostavil rychleji než při použití aktivního uhlí. Po ukončení léčby
teriflunomidem a podání kolestyraminu v dávce 8 g třikrát denně se plazmatická koncentrace
teriflunomidu snížila o 52 % na konci dne 1, o 91 % na konci dne 3, o 99,2 % na konci dne 7 a
o 99,9 % po dokončení zrychlené eliminace v den 11. Volba jednoho ze tří postupů eliminace by měla
záležet na toleranci pacienta. Pokud pacient toleruje kolestyramin v dávce 8 g třikrát denně špatně, lze
použít kolestyramin v dávce 4 g třikrát denně. Také lze použít aktivní uhlí nemusí následovat přímo po sobě, pokud není vyžadováno rychlé snížení plazmatické koncentrace
teriflunomidu
Linearita/nelinearita

Systémová expozice se po perorálním podání teriflunomidu v rozmezí 7 až 14 mg zvyšuje úměrně
dávce.

Charakteristika specifických skupin pacientů

Pohlaví a starší pacienti
U zdravých subjektů a u pacientů s RS bylo na základě analýzy PopPK identifikováno několik zdrojů
specifické variability: věk, tělesná hmotnost, pohlaví, rasa a hladiny albuminu a bilirubinu. Vliv těchto
parametrů je však pouze omezený
Porucha funkce jater
Lehká a středně těžká porucha funkce jater neměla na farmakokinetiku teriflunomidu žádný vliv. U
pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutné upravovat dávku. Teriflunomid je
však kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
Porucha funkce ledvin
Těžká porucha funkce ledvin neměla na farmakokinetiku teriflunomidu žádný vliv. U pacientů
s lehkou, středně těžkou ani těžkou poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku.

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností > 40 kg léčených dávkou 14 mg jednou denně, byly
expozice v ustáleném stavu ve stejném rozmezí, jako bylo pozorováno u dospělých pacientů léčených
stejným dávkovacím režimem.
U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≤ 40 kg, léčených dávkou 7 mg jednou denně základě omezených klinických dat a simulacírozsahu, jako bylo pozorováno u dospělých pacientů léčených dávkou 14 mg jednou denně.
Jak bylo pozorováno u dospělých pacientů s RS, sledované koncentrace v ustáleném stavu byly mezi
jednotlivci vysoce variabilní.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita po opakované dávce

Opakované perorální podávání teriflunomidu myším, potkanům a psům po dobu až 3, 6 a 12 měsíců
vedlo k odhalení hlavních míst toxické reakce; těmito jsou kostní dřeň, lymfatické orgány, ústní dutina
/ gastrointestinální trakt, reprodukční orgány a pankreas. Byly pozorovány také známky oxidačního
účinku na erytrocyty. Anemie, snížený počet trombocytů a účinky na imunitní systém, včetně
leukopenie, lymfopenie a sekundárních infekcí, souvisely s účinkem na kostní dřeň a/nebo lymfatické
orgány. Většina těchto vlivů odráží základní mechanismus účinku sloučeniny Zvířata jsou citlivější na farmakologické účinky teriflunomidu, a tudíž i na toxicitu, než lidé.
V důsledku toho byla zjištěna toxicita u zvířat při expozicích odpovídajících terapeutickým nebo i
nižším dávkám než u člověka.

Genotoxický a kancerogenní potenciál

Teriflunomid nebyl mutagenní in vitro ani klastogenní in vivo. Klastogenita pozorovaná in vitro byla
považována za nepřímý účinek spojený s nerovnováhou zásoby nukleotidů vznikající v důsledku
farmakologie inhibice DHO-DH. Minoritní metabolit TFMA a klastogenní účinky in vitro, in vivo však nikoli.

U potkanů a myší nebyly pozorovány žádné známky kancerogenity.

Reprodukční toxicita

U potkanů nedošlo k ovlivnění fertility, přestože byly pozorovány nežádoucí účinky teriflunomidu na
samčí reprodukční orgány, včetně sníženého počtu spermií. V potomstvu samců potkana, kteří před
pářením s neléčenými samicemi dostali teriflunomid, se neobjevily žádné vnější malformace.
Teriflunomid v dávkách odpovídajících terapeutickému rozpětí u člověka měl u potkanů a králíků
embryotoxické a teratogenní účinky. Nežádoucí účinky na mláďata se objevily také při podání
teriflunomidu březím potkanům během gestace a laktace. Riziko embryofetální toxicity přenášené
mužem léčeným teriflunomidem je považováno za nízké. Odhadovaná plazmatická expozice ženy při
přenosu látky semenem léčeného pacienta je 100krát nižší než plazmatická koncentrace při podání
14 mg teriflunomidu perorálně.

Juvenilní toxicita

U mladých potkanů, kteří dostávali perorálně teriflunomid po dobu 7 týdnů od narození po dosažení
sexuální dospělosti, se neprojevily žádné nežádoucí účinky mající vliv na růst, tělesný a duševní
vývoj, učení se a paměť, pohybovou aktivitu, sexuální vývoj nebo fertilitu. Nežádoucí účinky
zahrnovaly anémii, sníženou citlivost lymfoidních buněk, v závislosti na dávce sníženou protilátkovou
odpověď závislou na T buňkách a významně snížené koncentrace IgM a IgG, které se obecně
shodovaly s pozorováním ve studiích toxicity po opakovaném podávání u dospělých potkanů. Zvýšení
počtu B- buněk pozorované u mladých potkanů však nebylo pozorováno u dospělých potkanů.
Význam tohoto rozdílu není znám, ale byla prokázána úplná reverzibilita jako u většiny ostatních
nálezů.
Mladí potkani byli z důvodu vysoké citlivosti zvířat na teriflunomid vystaveni nižším dávkám než
činily dávky u dětí a dospívajících podle maximální doporučené dávky pro člověka

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Monohydrát laktózy
Kukuřičný škrob
Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl karboxymethylškrobu Hyprolóza Magnesium-stearát Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva tablety

Hypromelóza Oxid titaničitý Makrogol 6000 Mastek Hlinitý lak indigokarmínu
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Balení OPA/Al/PVC-Al blistrů s 28 nebo 84 tabletami a perforovaných jednodávkových blistrů
s 28 x 1, 84 x 1 nebo 98 x 1 tabletou.

Lahvičky z vysokohustotního polyethylenu v balení obsahujícím 84 nebo 98 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin Dublin
Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ
ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Mylan Hungary Kft
Mylan utca Komárom
H-Maďarsko

Mylan Germany GmbH
Zweigniederlassung Bad
Homburg Benzstrasse Bad Homburg v. d. Höhe
61352
Německo


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Další opatření k minimalizaci rizik

Před uvedením na trh v každém členském státě MAH odsouhlasí s národní regulační autoritou
edukační program.
MAH zajistí, aby po diskuzi a shodě s autoritami ve všech členských státech, kde je teriflunomid
uváděn na trh, obdrželi všichni zdravotníci, u nichž lze očekávat, že budou teriflunomid podávat,
následující dokumenty v době uvedení na trh a po uvedení přípravku na trh:
• Souhrn údajů o přípravku • Edukační materiál pro zdravotníky
• Kartu pacienta

Edukační materiál pro zdravotnické pracovníky bude zahrnovat následující klíčové údaje:

1. Lékaři mají při prvním předepsání tohoto přípravku a pravidelně v průběhu léčby s pacienty
prodiskutovat specifické informace týkající se bezpečnosti teriflunomidu podrobně popsané níže,
které zahrnují testy a upozornění nutná pro bezpečné používání přípravku:
• Riziko postižení jater
• Před zahájením léčby a pravidelně opakovaně během léčby je nutné provádět testy ke
zhodnocení funkce jater.
• Pacienty je třeba poučit o známkách a příznacích jaterního onemocnění a nutnosti
hlásit je svému lékaři.
• Potenciální riziko teratogenity
• Připomenout ženám ve fertilním věku, včetně dospívajících/jejich rodičů –
opatrovníků, že teriflunomid je kontraindikován u těhotných žen a u žen s potenciálem
otěhotnět, které během léčby a po ní nepoužívají spolehlivou antikoncepci.
• Pravidelně vyhodnocovat možnost otěhotnění u pacientek, včetně pacientek mladších
18 let.
• Informovat dívky a/nebo rodiče/opatrovníky dívek, aby kontaktovali ošetřujícího
lékaře, jakmile se u dívky podstupující léčbu teriflunomidem poprvé objeví
menstruace. Novým pacientkám ve fertilním věku má být poskytnuto poradenství
ohledně antikoncepce a potenciálního rizika pro plod.
• Před zahájením léčby je třeba zkontrolovat, zda pacientka není těhotná.
• Pacientky ve fertilním věku mají být poučeny o nutnosti používat účinnou
antikoncepci během léčby teriflunomidem a po ní.
• Pacientky mají být poučeny, aby okamžitě informovaly lékaře, pokud přestanou
používat antikoncepci nebo před změnou antikoncepce.
• Pokud pacientka otěhotní navzdory antikoncepčním opatřením, musí ukončit léčbu
teriflunomidem a okamžitě informovat lékaře, který:
• Zváží možnost zrychlené eliminace a prodiskutuje ji s pacientkou.
• Nabídne pacientce možnost zařazení do těhotenského registru je těhotenský registr zaveden• Kontaktuje koordinátora Národního registru v dané zemi, který zajišťuje
zařazení pacientek do těhotenského registru registr zaveden• Riziko hypertenze
• Je třeba zkontrolovat anamnézu hypertenze, případně zajistit odpovídající opatření
k zvládání krevního tlaku během léčby.
• Je zapotřebí měřit krevní tlak před léčbou a periodicky během léčby.
• Riziko hematologických účinků
• Je třeba prodiskutovat riziko sníženého počtu krvinek krvinekznámek a příznaků také v pravidelných intervalech během léčby.
• Riziko infekcí/závažných infekcí
• Upozornit na nutnost vyhledání lékaře v případě známek/příznaků infekce nebo pokud
pacient užívá léčivé přípravky, které mohou ovlivňovat imunitní systém. V případě
výskytu závažné infekce je třeba zvážit možnost zrychlené eliminace.
2. Upozornění, že pacient/zákonný zástupce musí obdržet kartu pacienta s vyplněnými kontaktními
údaji lékaře. V případě potřeby je nutné poskytnout novou kartu.
3. Upozornění, že je třeba obsah karty s pacienty/zákonnými zástupci pravidelně v průběhu léčby
diskutovat, nejlépe během každé návštěvy, ale minimálně jednou ročně.
4. Upozornit pacienty, aby kontaktovali lékaře, který je léčí v souvislosti s RS nebo obvodního
lékaře, pokud zaznamenají jakékoli známky a příznaky uvedené v kartě pacienta.
5. Informace o možnosti volitelné služby periodického upozorňování pacientek na nutnost
nepřetržitého používání antikoncepce během léčby, která je dostupná na webové stránce MS One
to One.
6. Při opětovném předepisování léku se zkontrolují případné nežádoucí účinky, prodiskutují se
přetrvávající rizika a jejich prevence. Zontroluje se adekvátnost monitoringu pacienta.

Karta pacienta je v souladu s údaji o přípravku a zahrnuje následující klíčové údaje:
1. Upozornění jak pro pacienta, tak pro všechny zdravotníky o tom, že pacient je léčen
teriflunomidem, který:
• nesmí užívat těhotné ženy
• u žen ve fertilním věku vyžaduje současné používání účinné antikoncepce
• vyžaduje vyloučit před zahájením léčby případné těhotenství
• ovlivňuje jaterní funkce
• ovlivňuje krevní obraz a imunitní systém
2. Poučení pro pacienta o důležitých nežádoucích účincích:
• Je třeba věnovat pozornost určitým známkám a příznakům, které mohou vypovídat o
onemocnění jater nebo infekci a v případě jejich výskytu kontaktovat neprodleně svého lékaře.
• Upozornění pro pacientky, že mají informovat lékaře, pokud kojí.
• Upozornění pro ženy ve fertilním věku včetně dívek a jejich rodičů/opatrovníků:
• aby používaly účinnou antikoncepci během léčby teriflunomidem a po ní
• že Vám lékař poskytne poradenství ohledně možných rizik pro plod a o potřebě
účinné antikoncepce
• ihned ukončit léčbu teriflunomidem při podezření na těhotenství a neprodleně
kontaktovat lékaře
• Upozornění pro rodiče/opatrovníky dívek:
• kontaktovat lékaře, když se u dívky poprvé objeví menstruace, aby byla poučena o
potenciálním riziku pro plod a o potřebě antikoncepce
• Pokud žena ve fertilním věku otěhotní:
• Připomenout pacientům a zdravotníkům zrychlenou eliminaci
• Připomenout pacientům a zdravotníkům možnost zařazení do těhotenského registru zemích, kde je aktivní těhotenský registr• Upozornění pro pacienty, aby ukázali kartu pacienta všem lékařům/zdravotníkům, kteří se
podílejí na jejich zdravotnické péči vyžadujících zásah lékaře a/nebo pokud jde o nového lékaře/zdravotníka• Je třeba zaznamenat datum prvního předepsání a kontaktní údaje lékaře, který přípravek
předepsal.
3. Upozornění pro pacienty, aby si pozorně přečetli příbalovou informaci.

























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Teriflunomide Mylan 14 mg potahované tablety
teriflunomid


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY

Jedna potahovaná tableta obsahuje 14 mg teriflunomidu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu.
Pro další informace viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

potahovaná tableta

28 tablet
84 tablet
28 x 1 tableta
84 x 1 tableta
98 x 1 tableta


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin Dublin
Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/EU/1/22/
13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

teriflunomide mylan 14 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM A VNITŘNÍM OBALU

LAHVIČKA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Teriflunomide Mylan 14 mg potahované tablety
teriflunomid


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY

Jedna potahovaná tableta obsahuje 14 mg teriflunomidu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu.
Pro další informace viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

potahovaná tableta

84 tablet
98 tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 C.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin Dublin
Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/22/EU/1/22/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

teriflunomide mylan


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Teriflunomide Mylan 14 mg tablety
teriflunomid


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Pharmaceuticals Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ

Perorální podání
























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE


Příbalová informace: Informace pro pacienta

Teriflunomide Mylan 14 mg potahované tablety
teriflunomid

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Teriflunomide Mylan a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Teriflunomide Mylan užívat
3. Jak se přípravek Teriflunomide Mylan užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Teriflunomide Mylan uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Teriflunomide Mylan a k čemu se používá


Co je přípravek Teriflunomide Mylan
Přípravek Teriflunomide Mylan obsahuje léčivou látku teriflunomid, což je imunomodulační látka,
která působí na imunitní systém tak, že omezuje jím způsobené ataky
K čemu se přípravek Teriflunomide Mylan používá
Teriflunomid se používá k léčbě dospělých, dětí a dospívajících od 10 let s relaps-remitentní
roztroušenou sklerózou
Co je roztroušená skleróza
RS je dlouhodobé onemocnění postihující centrální nervový systém míchy. Při roztroušené skleróze ničí zánět ochranné pouzdro což znemožňuje správnou funkci nervů. Tento proces se nazývá demyelinizace.

Pacienti s relabující formou roztroušené sklerózy budou mít opakované ataky příznaků způsobených nesprávnou funkcí nervů. Tyto příznaky se u jednotlivých pacientů liší,
většinou však zahrnují:
• potíže s chůzí
• potíže se zrakem
• potíže s rovnováhou.

Příznaky mohou po ukončení relapsu zcela vymizet. S postupem času se však některé potíže mohou
projevovat i v období mezi relapsy. To může vést k tělesným postižením, která Vás mohou omezovat
ve Vašich každodenních činnostech.

Jak přípravek Teriflunomide Mylan působí
Přípravek Teriflunomide Mylan pomáhá bránit centrální nervový systém proti atakám imunitního
systému tím, že omezí zvyšování počtu některých typů bílých krvinek se omezí zánět, který u RS vede k poškození nervů.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Teriflunomide Mylan užívat

Neužívejte přípravek Teriflunomide Mylan:
- jestliže jste alergický- pokud se u Vás po užití teriflunomidu nebo leflunomidu někdy vyskytla závažná kožní vyrážka
nebo olupování kůže, puchýře a/nebo vředy v ústech
- jestliže máte závažné problémy s játry
- pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo kojíte
- pokud máte jakékoli potíže, které ovlivňují Váš imunitní systém, např. syndrom získané
imunodeficience - pokud máte problémy s kostní dření nebo pokud máte v krvi nízký počet červených či bílých
krvinek nebo snížený počet krevních destiček
- pokud máte závažnou infekci
- jestliže máte závažné problémy s ledvinami, které vyžadují dialýzu
- pokud máte velmi nízkou hladinu bílkovin v krvi
Pokud si nejste jistýužívat.

Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Teriflunomide Mylan se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud:
- máte potíže s játry a/nebo jestliže pijete velké množství alkoholu. Váš lékař může provést krevní
testy, pomocí kterých zkontroluje, do jaké míry Vaše játra fungují správně. Pokud se při testech
zjistí problémy s játry, lékař může Vaši léčbu přípravkem Teriflunomide Mylan ukončit.
Přečtěte si prosím bod 4.
- máte vysoký krevní tlak může způsobit zvýšení krevního tlaku. Lékař Vám bude před zahájením léčby i poté pravidelně
kontrolovat krevní tlak. Přečtěte si prosím bod 4.
- máte infekci. Než začnete přípravek Teriflunomide Mylan užívat, Váš lékař se ujistí, že máte v
krvi dostatek bílých krvinek a krevních destiček. Protože přípravek Teriflunomide Mylan
snižuje počet bílých krvinek v krvi, může tím být ovlivněna Vaše odolnost proti infekcím.
Pokud si myslíte, že máte infekci, může Váš lékař provést krevní testy pro kontrolu počtu bílých
krvinek. Přečtěte si prosím bod 4.
- máte těžké kožní reakce
- máte dýchací potíže
- pociťujete slabost, necitlivost a bolest v rukou a nohou
- máte podstoupit očkování
- užíváte leflunomid spolu s přípravkem Teriflunomide Mylan
- přecházíte na léčbu přípravkem Teriflunomide Mylan nebo léčbu tímto přípravkem ukončujete.
- pokud máte podstoupit specifický krevní test zjištěny falešně nízké hladiny vápníku.

Dechové obtíže
Sdělte svému lékaři, pokud máte nevysvětlitelný kašel a dušnost. Váš lékař může provést další
vyšetření.

Děti a dospívající
Teriflunomide Mylan není určený k použití u dětí mladších 10 let, jelikož v této věkové skupině
pacientů s roztroušenou sklerózou Výše vyjmenovaná upozornění a opatření platí také pro děti. Následující informace je důležitá pro děti
a jejich pečovatele:
- u pacientů užívajících teriflunomid byl pozorován zánět slinivky břišní. Je možné, že ošetřující
lékař Vašeho dítěte provede krevní testy, pokud má podezření na zánět slinivky.

Další léčivé přípravky a přípravek Teriflunomide Mylan
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalInformujte svého lékaře nebo lékárníka zejména, pokud užíváte některý z následujících přípravků:
- leflunomid, methotrexát a jiné přípravky ovlivňující imunitní systém imunosupresiva nebo imunomodulátory- rifampicin - karbamazepin, fenobarbital, fenytoin k léčbě epilepsie
- třezalka tečkovaná - repaglinid, pioglitazon, nateglinid nebo rosiglitazon k léčbě cukrovky
- daunorubicin, doxorubicin, paklitaxel nebo topotekan k léčbě nádorových onemocnění
- duloxetin k léčbě deprese, močové inkontinence nebo onemocnění ledvin u pacientů
s cukrovkou
- alosetron k léčbě závažného průjmu
- theofylin k léčbě astmatu
- tizanidin na uvolnění svalů
- warfarin, přípravek používaný ke snížení srážlivosti krve sraženin- perorální antikoncepce - cefaklor, benzylpenicilin - indometacin, ketoprofen k léčbě bolesti nebo zánětu
- furosemid k léčbě srdečních onemocnění
- cimetidin ke snížení žaludeční kyselosti
- zidovudin k léčbě HIV infekce
- rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin na hypercholesterolemii cholesterolu- sulfasalazin k léčbě zánětlivých onemocnění střev nebo revmatoidní artritidy
- kolestyramin k léčbě vysoké hladiny cholesterolu nebo zmírnění svědění u onemocnění jater
- aktivní uhlí ke snížení vstřebávání léků nebo jiných látek

Těhotenství a kojení
Neužívejte přípravek Teriflunomide Mylan, pokud jste nebo se domníváte, že můžete být těhotná.
Pokud jste těhotná nebo otěhotníte v průběhu léčby přípravkem Teriflunomide Mylan, hrozí vyšší
riziko rozvoje vrozených vad u dítěte. Ženy v plodném věku nesmí tento přípravek užívat bez
spolehlivé antikoncepce.
Pokud se u Vaší dcery v dětském věku nebo v dospívání během užívání teriflunomidu objeví první
menstruace, je třeba informovat lékaře, který Vám poskytne odborné poradentství ohledně
antikoncepce a potenciálních rizik v případě těhotenství.

Pokud plánujete po ukončení léčby přípravkem Teriflunomide Mylan otěhotnět, informujte o tom
svého lékaře. Bude totiž nutné se ujistit, že většina tohoto přípravku byla z Vašeho těla vyloučena před
otěhotněním. Může trvat až 2 roky, než se léčivá látka přirozeně vyloučí. Při užívání určitých léků,
které urychlují odstranění přípravku Teriflunomide Mylan z těla, lze tuto dobu zkrátit na několik
týdnů.
V každém případě je nutné krevními testy potvrdit, že byla léčivá látka v dostatečné míře z Vašeho
těla odstraněna. Váš lékař musí potvrdit, že je hladina přípravku Teriflunomide Mylan v krvi
dostatečně nízká a že můžete otěhotnět.

Další informace o laboratorním testování Vám sdělí Váš lékař.

Pokud máte podezření, že jste během léčby přípravkem Teriflunomide Mylan nebo do dvou let po
ukončení této léčby otěhotněla, musíte přerušit užívání přípravku Teriflunomide Mylan a ihned se
obrátit na svého lékaře, který provede těhotenský test. Pokud test potvrdí, že jste těhotná, může Váš
lékař navrhnout léčbu určitými léky, které rychle a v dostatečné míře přípravek Teriflunomide Mylan z
Vašeho těla odstraní. Tímto postupem může snížit riziko pro Vaše dítě.

Antikoncepce

V průběhu léčby přípravkem Teriflunomide Mylan a po ní musíte používat účinnou metodu
antikoncepce.
Teriflunomid zůstává v krvi ještě dlouhou dobu po ukončení léčby. Po ukončení léčby proto nadále
používejte účinnou antikoncepci.
• Nepřestávejte ji používat, dokud hladiny přípravku Teriflunomide Mylan ve Vaší krvi
dostatečně nepoklesnou – to zkontroluje Váš lékař.
• Promluvte si se svým lékařem o nejvhodnější metodě antikoncepce, případně o změně
antikoncepce, kterou používáte.

Přípravek Teriflunomide Mylan neužívejte, pokud kojíte, protože teriflunomid přechází do mateřského
mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Teriflunomide Mylan může způsobovat závratě, které mohou narušit Vaši schopnost
soustředit se a reagovat. Pokud Vás lék tímto způsobem ovlivňuje, neřiďte dopravní prostředky ani
neobsluhujte stroje.

Přípravek Teriflunomide Mylan obsahuje laktózu
Přípravek Teriflunomide Mylan obsahuje laktózu některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Přípravek Teriflunomide Mylan obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.


3. Jak se přípravek Teriflunomide Mylan užívá

Na léčbu přípravkem Teriflunomide Mylan bude dohlížet lékař se zkušenostmi s léčbou roztroušené
sklerózy.

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem.

Dospělí
Doporučená dávka je jedna tableta s obsahem 14 mg teriflunomidu denně.

Děti a dospívající Dávka závisí na tělesné hmotnosti:
- Děti s tělesnou hmotností vyšší než 40 kg: jedna 14mg tableta denně.
- Děti s tělesnou hmotností menší nebo rovnou 40 kg: jedna 7mg tableta denně.

Teriflunomide o síle 7 mg není společností Mylan Pharmaceuticals Limited uváděn na trh, avšak může
být dostupný u jiných držitelů rozhodnutí o registraci.

Děti a dospívající, jež dosáhnou stabilní tělesné hmotnosti vyšší než 40 kg, budou na základě pokynu
jejich lékaře převedeni na jednu 14mg tabletu denně.

Cesta/způsob podání
Přípravek Teriflunomide Mylan je určen k perorálnímu podání Mylan se užívá každý den v jedné denní dávce, a to v jakoukoli denní dobu.
Tabletu je třeba spolknout vcelku a zapít vodou.
Přípravek Teriflunomide Mylan lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

Jestliže jste užilPokud jste užillékaře. Mohou se vyskytnout nežádoucí účinky podobné těm, které jsou popsány v bodě 4 níže.

Jestliže jste zapomnělNezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilv naplánovanou dobu.

Jestliže jste přestalPřípravek Teriflunomide Mylan nepřestávejte užívat ani neměňte dávku bez doporučení svého lékaře.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Při užívání tohoto léku se mohou objevit následující nežádoucí účinky.

Závažné nežádoucí účinky

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné nebo se závažnými mohou stát. Pokud se u Vás
vyskytne kterýkoliv z těchto nežádoucích účinků, ihned to sdělte svému lékaři:

Časté - zánět slinivky břišní, který může zahrnovat příznaky jako bolest v oblasti břicha, pocit na
zvracení, nebo zvracení
Méně časté - alergické reakce, které mohou zahrnovat příznaky jako vyrážka, kopřivka, otok rtů, jazyka nebo
obličeje nebo náhlé potíže s dýcháním
- závažné kožní reakce, které mohou zahrnovat příznaky jako kožní vyrážka, puchýře, horečka nebo
vředy v ústech
- závažné infekce nebo sepse příznaky jako vysoká horečka, třes, zimnice, snížený průtok moči nebo zmatenost
- zánět plic, který může zahrnovat příznaky jako dušnost nebo přetrvávající kašel

Není známo - závažné onemocnění jater, které může zahrnovat příznaky jako zežloutnutí kůže nebo očního
bělma, tmavší moč než obvykle, nevysvětlitelný pocit na zvracení a zvracení nebo bolest břicha

Další nežádoucí účinky se mohou vyskytnout s následující frekvencí:

Velmi časté - bolest hlavy
- průjem, pocit na zvracení
- zvýšení ALT - řídnutí vlasů

Časté - chřipka, infekce horních cest dýchacích, infekce močových cest, zánět průdušek, zánět
vedlejších nosních dutin, bolest v krku a nepříjemný pocit při polykání, zánět močového
měchýře, virový zánět žaludku a střev, opar na rtu, zubní infekce, zánět hrtanu, plísňová infekce
nohou
- laboratorní hodnoty: bylo pozorováno snížení počtu červených krvinek výsledcích jaterních testů a testů na bílé krvinky svalech - mírné alergické reakce
- úzkostné pocity
- mravenčení, pocit slabosti, necitlivosti, brnění nebo bolest dolní části zad nebo nohy celková necitlivost, pálení, brnění nebo bolest rukou a prstů - bušení srdce
- zvýšení krevního tlaku
- zvracení, bolest zubů, bolest horní části břicha
- vyrážka, akné
- bolest šlach, kloubů, kostí, svalů - potřeba močit častěji, než je běžné
- silné menstruace
- bolest
- nedostatek energie nebo pocit slabosti - pokles tělesné hmotnosti

Méně časté - snížený počet krevních destiček - zvýšené vnímání nebo citlivost zejména na kůži, bodavá nebo pulsující bolest podél jednoho
nebo více nervů, potíže s nervy horních nebo dolních končetin - postižení nehtů, závažné kožní reakce
- posttraumatická bolest
- psoriáza - zánět úst/rtů
- abnormální hladina tuků - zánět tlustého střeva
Vzácné - zánět nebo poškození jater

Není známo - plicní hypertenze
Děti Výše jmenované nežádoucí účinky platí také pro děti a dospívající. Následující dodatečná informace je
důležitá pro děti, dospívající a jejich opatrovníky:

Časté - zánět slinivky břišní

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Teriflunomide Mylan uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za ‘EXP’. Doba
použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25 C.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Teriflunomide Mylan obsahuje
- Léčivou látkou je teriflunomid. Jedna tableta obsahuje 14 mg teriflunomidu.
- Dalšími složkami jsou:
Jádro tablety: monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulóza sůl karboxymethylškrobu bezvodý oxid křemičitý;
Potahová vrstva tablety: hypromelóza makrogol 6000
Jak přípravek Teriflunomide Mylan vypadá a co obsahuje toto balení
Bledě modré až pastelově modré kulaté bikonvexní straně a ‘1’ na straně druhé o průměru asi 7,6 mm.

Přípravek Teriflunomide Mylan je k dispozici v baleních blistrů s 28 nebo 84 tabletami, v
perforovaných jednodávkových blistrech s 28 x 1, 84 x 1 nebo 98 x 1 tabletou a v lahvičkách
obsahujících 84 nebo 98 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci:
Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin Irsko

Výrobce:
Mylan Hungary Kft
Mylan utca Komárom
H-Maďarsko

Mylan Germany GmbH
Zweigniederlassung Bad
Homburg Benzstrasse Bad Homburg v. d. Höhe
Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

België/Belgique/Belgien
Mylan bvba/sprl
Tél/Tel: + 32 Lietuva
Mylan Healthcare UAB
Tel: +370 5 205
България
Майлан ЕООД
Тел.: +359 2 44 55 Luxembourg/Luxemburg
Mylan bvba/sprl
Tél/Tel: + 32
Česká republika
Viatris CZ s.r.o.
Tel: + 420 222 004
Magyarország
Mylan EPD Kft
Tel.: + 36 1 465 Danmark
Viatris ApS
Tlf: +45 28 11 69
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: + 356 21 22 01 Deutschland
Viatris Healthcare GmbH
Tel: +49 800 0700 Nederland
Mylan BV
Tel: +31 Eesti
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Tel: + 372 6363 Norge
Viatris AS
Tlf: + 47 66 75 33
Ελλάδα
Generics Pharma Hellas ΕΠΕ
Τηλ: +30 210 993 6410
Österreich
Arcana Arzneimittel GmbH
Tel: +43 1 416
España
Viatris Pharmaceuticals, S.L.U.
Tel: + 34 900 102 Polska
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel.: + 48 22 546 64
France
Viatris Santé
Tél: +33 4 37 25 75 Portugal
Mylan, Lda.
Tel: + 351 214 127
Hrvatska
Mylan Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 23 50
Ireland
Mylan Ireland Limited
Tel: +353 1 România
BGP Products SRL
Tel: +40 372 579
Slovenija
Viatris d.o.o.
Tel: + 386 1 23 63
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540 Slovenská republika
Viatris Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 32 199
Italia
Mylan Italia S.r.l.
Tel: + 39 02 612 Suomi/Finland*
Viatris Oy
Puh/Tel: +358 20 720
Κύπρος
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Τηλ: +357 2220 Sverige
Viatris AB
Tel: + 46 Latvija
Mylan Healthcare SIA
Tel: +371 676 055
United Kingdom Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +353
Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.