TARDYFERON-FOL - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn.sukls


SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

TARDYFERON-FOL 247,25 mg/0,35 mg tablety s řízeným uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta s řízeným uvolňováním obsahuje:
ferrosi sulfas hydricus 247,25 mg (což odpovídá ferrum-ion (2+) 80 mg) a acidum folicum 0,35 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s řízeným uvolňováním
Popis přípravku: světle růžové kulaté tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Léčba nebo prevence latentního asymptomatického nedostatku železa a sideropenických
anemií s nedostatkem kyseliny listové v průběhu těhotenství, šestinedělí a v období kojení.

Tardyferon-Fol je indikován pro děti starší 10 let, dospívající a dospělé.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospívající a dospělí
V případě lehké a středně těžké sideropenické anemie a latentního nedostatku železa s nedostatkem
kyseliny listové: 1 tableta s řízeným uvolňováním denně ráno, tzn. dávka odpovídající
80 mg železa a 0,35 mg kyseliny listové.

V případě závažné sideropenické anemie s nedostatkem kyseliny listové:
Jedna tableta s řízeným uvolňováním 2krát denně (jedna tableta ráno a jedna tableta večer, tzn. dávka
odpovídající 160 mg železa a 0,7 mg kyseliny listové.

Způsob podání
Tablety se mají polykat celé a zapíjet vodou a nemají se cucat, žvýkat ani zadržovat v ústech. Tablety
se mají užívat před jídlem nebo během jídla (s výjimkou specifických potravin uvedených v bodě 4.5)
v závislosti na gastrointestinální toleranci.

Doba léčby
Léčba má být dostatečně dlouhá, aby došlo ke korekci anemie a obnově zásob železa u dospělých.

Anemie z nedostatku železa: 3 až 6 měsíců v závislosti na závažnosti anemie a na vyčerpání zásob
železa, prodloužení léčby v případě potřeby, pokud není příčina anemie pod kontrolou.

Kontrola účinnosti je vhodná pouze po dobu 3 měsíců od počátku léčby: léčba má zahrnovat korekci
anemie (Hb, MCV) a obnovu zásob železa (sérový ferritin, sérový transferinový receptor a koeficient
saturace transferinu).

4.3. Kontraindikace

- hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- jakékoliv anemie jiného než sideropenického původu (například: megaloblastická anemie z
nedostatku vitamínu B12);
- přebytek železa (například: hemochromatózy, chronické hemolýzy, časté transfuze);
- poruchy využívání železa (například sideroachrestická anemie, anemie při otravě olovem,
talasemie);
- děti do 10 let věku.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění
Vzhledem k tomu, že toxická dávka iontů železa je u dítěte mnohem nižší než u dospělého, nesmí být
tento přípravek podáván dětem mladším 10 let.

Hyposideremie provázená zánětlivými syndromy na léčbu železem nereaguje.

Léčba železem musí být pokud možno spojena s řešením příčiny onemocnění.

V případě aspirace tablet s obsahem železa může dojít k nekróze bronchiální sliznice, která může
způsobit kašel, hemoptýzu, bronchostenózu a/nebo pulmonální infekci (a to i v případě, že k aspiraci
došlo dny až měsíce před výskytem těchto symptomů). Starší pacienti a pacienti s obtížemi při polykání
mají být léčeni tabletami s obsahem železa až po pečlivém individuálním zhodnocení rizika aspirace. Je
třeba vzít v úvahu i alternativní lékové formy. V případě podezření na aspiraci musí pacient vyhledat
lékařskou pomoc.

V odborné literatuře byly popsány případy gastrointestinální melanózy u starších pacientů s chronickým
onemocněním ledvin, diabetem a/nebo hypertenzí, kteří byli léčeni několika léčivými přípravky na tato
onemocnění a zároveň suplementováni železem z důvodu přidružené anemie (viz bod 4.8).

Opatření pro použití
Vzhledem k riziku vzniku ulcerace v ústech a zabarvení zubů se tablety mají polykat celé a zapíjet vodou
a nemají se cucat, žvýkat ani zadržovat v ústech.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Železo

Nedoporučované kombinace

Soli železa (injekční forma)
Uvolňování železa z jeho komplexní formy a saturace transferinu můžou být doprovázeny lipotymií a
nebo dokonce šokem.

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost

Bisfosfonáty
Dochází ke snížení resorpce bisfosfonátů z gastrointestinálního traktu tvorbou špatně absorbovatelných
komplexů. Při souběžném užívání musí být tyto přípravky podávány s odstupem nejméně 2 hodin.

Cykliny (perorální podání): tetracykliny a jejich deriváty
Ionty železa inhibují resorpci perorálně podaného tetracyklinu (tvorbou komplexů), je vhodné vyloučit
podávání obou látek společně. Cykliny musí být podávány 2 hodiny před nebo 3 hodiny po podání
železa).

Fluorochinolony
Dochází ke snížení resorpce fluorochinolonů z gastrointestinálního traktu tvorbou špatně
absorbovatelných komplexů. Fluorochinolony musí být podávány 2 hodiny před nebo 3 hodiny po
podání železa.

Methyldopa, levodopa, carbidopa
Dochází ke snížení biologické dostupnosti dopa derivátů. Mezi užíváním solí železa a dopa derivátů
musí být interval delší než 2 hodiny.

Penicilaminy
Dochází ke snížení resorpce penicilaminů z gastrointestinálního traktu tvorbou špatně absorbovatelných
komplexů. Po ukončení léčby síranem železnatým je zvýšené riziko toxicity D-penicilaminu. Při
souběžném užívání musí být tyto přípravky podávány s odstupem nejméně 2 hodin.

Tyreoidní hormony/Tyroxin
Dochází ke snížení resorpce tyroxinu s gastrointestinálního traktu tvorbou špatně absorbovatelných
komplexů, které má za následek hypotyroxinemii. Při souběžném užívání musí být tyto přípravky
podávány s odstupem nejméně 2 hodin.

Vápník, zinek
Vápník a zinek snižují resorpci solí železa z gastrointestinálního traktu.
Soli železa snižují resorpci zinku s gastrointestinálního traktu.
Mezi užíváním těchto minerálů a solí železa musí být odstup nejméně 2 hodin.

Antacida: přípravky s obsahem vápníku, hliníku a hořčíku
Dochází ke snížení resorpce solí železa z gastrointestinálního traktu. Mezi užíváním těchto antacid a
solí železa musí být odstup nejméně 2 hodin.

Kolestyramin
Dochází ke snížení resorpce solí železa z gastrointestinálního traktu. Železo musí být podáváno 1 až hodiny před nebo 4-6 hodin po podání kolestyraminu.

Resorpci železa snižují i další léčiva jako jsou hydrogenuhličitan sodný, dále dimerkaprol, cimetidin,
omeprazol a deferoxamin.

Jiné formy interakce

Kyselina fytová (celozrnné obiloviny), polyfenoly (čaj, káva, červené víno), vápník (mléko, mléčné
výrobky) a některé proteiny (vejce) významně inhibují vstřebávání železa. Interval mezi užíváním solí
železa a konzumací těchto potravin má být alespoň 2 hodiny.


Jiné kombinace vyžadující zvláštní opatření při použití z důvodu obsahu kyseliny listové v
přípravku

Antikonvulziva
Antikonvulziva (jako fenobarbital, fenytoin, fosfenytoin, primidon) mohou způsobit nedostatek
kyseliny listové. Užívání kyseliny listové spolu s antikonvulzivy může snížit koncentrace antikonvulziv
v séru a ovlivnit jejich účinnost jako prevence před záchvaty. Doporučuje se klinické sledování, kontrola
plazmatických koncentrací a v případě potřeby úprava dávkování antikonvulziva po dobu léčby
kyselinou listovou a po jejím ukončení.

Antagonisté kyseliny listové
Antagonisté kyseliny listové (jako methotrexát nebo sulfasalazin) mohou snižovat sérové hladiny
kyseliny listové.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Velké množství bibliografických dat (více než 1000 sledování) neuvádí ani malformace ani
fetotoxicitu/neonatální toxicitu.
Studie na zvířatech neuvádí žádné případy reprodukční toxicity (viz bod 5.3).

Tardyferon-Fol může být podáván od 2. trimestru, tj. od 4. měsíce těhotenství, pokud je to klinicky
nutné.

Kojení

Soli železa jsou vylučovány do mateřského mléka, ale při užívání terapeutických dávek se neočekávají
žádné nepříznivé účinky na novorozence/kojence.
Kyselina listová je vylučována do mateřského mléka. Nebyly zaznamenány žádné účinky kyseliny
listové na novorozence/kojence matek léčených tímto přípravkem.

Tardyferon-Fol může být podáván v období kojení.
Podávání v období kojení viz bod

4.1 Terapeutické indikace.

Fertilita

Studie u zvířat neukazují žádný účinek na mužskou nebo ženskou fertilitu (viz bod 5.3).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Tardyferon-Fol nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky, které byly pozorovány během sedmi klinických
studií provedených na 1051 pacientech, z nichž 649 užívalo Tardyferon-Fol a při hodnocení údajů
získaných po uvedení přípravku na trh a literárních dat.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle klasifikace sytému orgánových tříd dle MedDRA a podle
frekvencí výskytu následovně:
Velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).


TŘÍDA
ORGÁNOVÝCH
SYSTÉMŮ
(klasifikace MedDRA)
ČASTÉ
(≥ 1/100 až < 1/10)

MÉNĚ ČASTÉ
(≥ 1/1 000 až
< 1/100)
NENÍ ZNÁMO
(z dostupných údajů
nelze určit) *

Poruchy imunitního
systému
hypersenzitivní reakce,
anafylaktické reakce
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy

otok hrtanu

pulmonální nekróza *,
pulmonální granulom *,
bronchostenóza *, léze
v hltanu *
Gastrointestinální
poruchy

zácpa,
průjem, nadýmání,
bolest břicha, změna
barvy stolice, nauzea
abnormální stolice,
dyspepsie, zvracení,
gastritida
změna zabarvení
zubů **, ulcerace v
ústech**, léze v jícnu *,
vředy v jícnu *,
gastrointestinální
melanóza.
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
pruritus,
erytematózní
vyrážka
angioedém, urtikárie,
alergická dermatitida.

* Všichni pacienti, zejména však starší pacienti a pacienti s poruchou polykání mohou být v případě
aspirace tablet s obsahem železa ohroženi také vznikem lézí v jícnu nebo v hrdle, bronchiálním
granulomem a/nebo bronchiální nekrózou, která může vést až k bronchostenóze (viz bod 4.4).

** Změna zabarvení zubů a ulcerace v ústech: V souvislosti s nesprávným podáváním, pokud se tablety
žvýkají, cucají nebo zadržují v ústech. Starší pacienti a pacienti s poruchou polykání mohou být
v případě nesprávného podávání ohroženi také vznikem lézí v jícnu nebo bronchiální nekrózou.

Zvláštní skupiny pacientů
V odborné literatuře byly popsány (s frekvencí není známo) případy gastrointestinální melanózy u
starších pacientů s chronickým onemocněním ledvin, diabetem a/nebo hypertenzí, kteří byli léčeni
několika léčivými přípravy určenými k léčbě těchto onemocnění a zároveň suplementováni železem
z důvodu přidružené anemie (viz bod 4.4).


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky
na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

U dětí a dospělých začíná riziko toxicity železa od dávky 20 mg elementárního železa na kg tělesné
hmotnosti, ale je vyšší od dávky 60 mg elementárního železa na kg tělesné hmotnosti.

Symptomy intoxikace

Typická intoxikace železem probíhá v 5 klinických fázích: gastrointestinální fáze (včetně příznaků
gastrointestinálního podráždění nebo nekrózy gastrointestinální sliznice doprovázených ve většině
případů bolestí břicha, nauzeou, zvracením, průjmem), klidová fáze, fáze šoku a metabolické acidózy,
hepatotoxická fáze a fáze s obstrukcí střeva.

Diagnóza akutní otravy železem je založena na klinických příznacích, zvýšené hladině železa v séru
(přibližně 2 až 9 hodin po expozici) a vyšetření břicha (pokud byly požity tablety železa).

První pomoc při akutní intoxikaci železem

Symptomatická léčba:

Pečlivé sledování pacienta, udržování respirace a krevního oběhu (rovnováha tekutin a elektrolytů).
V případě potřeby protišoková opatření.

Gastrointestinální dekontaminace:

Pro detekci přítomnosti tablet železa v gastrointestinálním traktu (žaludku nebo dvanáctníku) může být
provedena břišní radiografie.

V případě požití velkého množství tablet železa (více než 20 mg železa/kg nebo pokud má pacient
příznaky intoxikace) a pouze v případě, že k požití došlo před méně než 1 hodinou, je možné odstranit
část požitého železa gastrointestinální dekontaminací provedenou pouze v nemocnici:
• Indukce zvracení v případě, že pacient je při vědomí a spolupracuje.
• Podání laxativa s makrogolem nebo celková střevní laváž (např. použití roztoku makrogolu
v množství 15-40 ml/kg/hod po dobu 4-8 hodin). Tyto metody jsou indikovány v případě, že
navzdory vyvolanému zvracení sérové hladiny železa nadále rostou.

Po ošetření má být opět provedena břišní radiografie k případné detekci dalších tablet železa nebo
jejich fragmentů.

Upozornění: Gastrointestinální dekontaminace jsou možné ale nemají být používány při intoxikacích
železem rutinně.


Chelatační léčba:

V případě závažné intoxikace je doporučenou léčbou intravenózní deferoxamin. Detailní informace o
použití viz SPC deferoxaminu.
Dimerkaprol je při intoxikacích železem kontaindikován!

Poznámka: Množství kyseliny listové obsažené v přípravku nevyvolává nebezpečí předávkování
kyselinou listovou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antianemika, komplex železo-aminokyselina a kyselina listová
ATC kód: B03AD
V období těhotenství, šestinedělí a kojení je potřeba železa a kyseliny listové vyšší. U vysokého počtu
žen v těchto obdobích může vést jejich nedostatek k anemickým stavům. Tyto stavy nedostatku železa
lze napravit nebo jim zabránit podáváním přípravků s obsahem železa a kyseliny listové.

Železo

Železo je základní minerální živina, která má klíčovou fyziologickou roli a je vyžadována pro řadu
funkcí, jako je transport kyslíku, produkce ATP, syntéza DNA a transport elektronů.

Mechanismus účinku
Železo je složkou hemoglobinu a je rovněž nezbytné pro erytropoézu.

Farmakodynamický účinek
Železo se liší od dalších minerálů, protože neexistuje žádný fyziologický mechanismus pro vylučování
železa a jeho rovnováha v lidském těle je regulována pouze absorpcí. Vychytávání síranu železnatého
(FeSO4) je usnadněno transportérem DMT1 (Divalent proton-coupled Metal iron Transporter) v
proximálním tenkém střevu (duodenum a proximální jejunum).

Absorpční kapacita anemických pacientů může být mnohonásobná oproti zdravým jedincům, přičemž
absorpční plochy jsou značně distálně rozšířené. Absorpční proces je citlivý na různé dietní a jiné
faktory, které mohou být překážkou absorpčního procesu, což vede k nedostatečné absorpci a
následnému nedostatku železa.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinické studie ukázaly, že pro hematologickou odezvu (úpravu Hb) a úpravu rezerv železa
(normalizaci feritinu) je dostačující perorální podání síranu železnatého.
Konkrétní farmaceutická formulace přípravku Tardyferon-Fol (síran železnatý) umožňuje léčit anemii
z nedostatku železa a působit jako prevence nedostatku železa a kyseliny listové v průběhu
těhotenství.

Díky začlenění polymerického komplexu do jádra přípravku Tardyferon-Fol je uvolňování iontů Fe2+
zpomalené, čímž je po požití přípravku zabráněno počáteční zvýšené koncentraci železa. To umožňuje
snížit procento nežádoucích účinků a usnadnit přizpůsobení pacienta. Zpomalené uvolňování železa
rovněž umožňuje, že jsou ionty Fe2+ přítomny i v distálních částech střeva. Tyto jsou, díky adaptačnímu
procesu, schopny absorbovat železo, zatímco v případě saturace železem zůstává střevní absorpce
prakticky omezena na vyšší části střeva.
Stejně jako v případech ostatních přípravků obsahujících železo, nemá Tardyferon-Fol žádný vliv na
erytropoézu ani na ne-sideropenické anémie.

Kyselina listová

Mechanismus účinku
Kyselina listová funguje jako koenzym v několika jednotlivých transferech uhlíku, vedoucím k
biosyntéze purinových nukleotidů a kyseliny deoxythymidylové nezbytných pro syntézu DNA a RNA.
Obecně platí, že rychle rostoucí a dělící se buňky vyžadují dostatečný přísun kyseliny listové: tkáň
nervové soustavy, hladké svalstvo a erytrocyty.

Farmakodynamický účinek
Člověk nemůže kyselinu listovou syntetizovat, a proto ji musí nutně získávat z potravy. Kyselina listová
má podstatně vyšší biologickou dostupnost než přírodní foláty, pokud je rychle absorbována ve střevě.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinické studie ukázaly, že pro hematologickou odezvu (úpravu Hb) a udržení hladiny kyseliny listové
je dostačující perorální podání síranu železnatého v kombinaci s kyselinou listovou.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Železo

Absorpce
Perorálně podané rozpustné železo, které je obsaženo v přípravku Tardyferon-Fol je absorbováno
především v duodenu a proximálním jejunu.
Absorpce železa závisí na velikosti zásoby železa v organismu pacienta. Absorpce se zvyšuje v případě
nedostatečných zásob železa a snižuje v případě, že zásoby železa jsou dostatečné. Je-li Tardyferon-Fol
podán těsně před jídlem nebo při něm, je absorpce železa, měřená sérovým obsahem železa vyšší, než
je v případě nezpomaleného uvolňování železa. Kombinace síranu železnatého a pomocných látek
umožňuje postupné a kontinuální uvolňování železa.
Jsou-li denně podány dvě tablety s řízeným uvolňováním přípravku Tardyferon-Fol (160 mg Fe2+)
anemickým osobám a osobám s nulovými zásobami železa (sérový feritin 10 g/dl), postupně se zvýší
sérová koncentrace železa a po 4 hodinách dosáhne maximálních hodnot.
Pro zhodnocení biologické dostupnosti je nutné zjistit množství železa, které se naváže na hemoglobin
pocházející z perorálně podaného železa ve formě přípravku Tardyferon-Fol. Díky radioaktivně
značenému Fe (54Fe) obsaženému v přípravku Tardyferon-Fol bylo zjištěno, že tato frakce představuje
v terapeutických podmínkách 25%, což je maximální teoreticky možná hodnota.
Absorpce železa je v přímé úměrnosti ke stupni sideropenie. Při nízkých hodnotách hemoglobinu a
slabém doplňování zásob železa dosáhne nejvyšší hodnoty a postupně se snižuje až k normálu. Absorpce
železa nemůže překročit maximální kapacitu transportních proteinů ani při podávání vysokých dávek
železa.
Současná konzumace určitých potravin nebo souběžná léčba specifickými léčivými přípravky může
absorpci ovlivnit (viz bod 4.5).

Distribuce
V krvi jsou ionty železa vázány na transferin a takto navázané v komplexu jsou transportovány na místa
jejich využití. V játrech, slezině, kostní dřeni a erytrocytech je železo ukládáno ve formě feritinu. Železo
je transportováno krevním řečištěm prostřednictvím transferinu zejména do kostní dřeně, kde se naváže
na hemoglobin.

Biotransformace
Železo je kovový iont, není metabolizováno v játrech.

Eliminace
Pro vylučování železa neexistuje žádný aktivní mechanismus.
Průměrná hodnota vylučování železa u zdravých jedinců je přibližně 0,8 – 1 mg/den.
Hlavními cestami eliminace jsou gastrointestinální trakt (deskvamace enterocytů, rozpad hemu
následkem extravazace erytrocytů), urogenitální trakt a kůže.
Strávené železo je eliminováno zejména stolicí.

Kyselina listová
Absorpce
Kyselina listová je velmi rychle absorbována z gastrointestinálního traktu, zejména z proximální části
tenkého střeva. Kyselina listová je resorbována velmi rychle. Po podání jedné tablety s řízeným
uvolňováním přípravku Tardyferon-Fol je po 99 minutách dosaženo plasmatického vrcholu kyseliny
listové 43,7 + 25,6 ng/ml a v případě 2 tablet je hodnota dvojnásobná.

Distribuce
Foláty jsou distribuovány do celého těla. Primárním místem ukládání folátů jsou játra; jsou také aktivně
koncentrovány v mozkomíšním moku.
Železo i kyselina listová překračují placentární bariéru a ve slabých množství přecházejí do mateřského
mléka.

Biotransformace
Foláty jsou v plazmě a v játrech transformovány v metabolicky aktivní 5-methyltetrahydrofolát (MTHF). Metabolity folátů vstupují do enterohepatální cirkulace.

Eliminace
Metabolity folátů jsou vylučovány močí a nadbytečné tělem nespotřebované množství kyseliny listové
se vylučuje močí v nezměněné formě.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka při podávání doporučených dávek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Jádro tablety: Disperze metakrylátového kopolymeru RS 30%, disperze metakrylátového kopolymeru
RL 30%, maltodextrin, triethyl-citrát, mastek, glycerol-dibehenát, mikrokrystalická celulosa.
Potahová vrstva tablety: oxid titaničitý, žlutý oxid železitý, červený oxid železitý, potahová soustava
Sepifilm 010 bezbarvá (obsahuje hypromelosu, mikrokrystalickou celulosu a kyselinu stearovou),
triethyl-citrát.

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Al/PVC/PVDC blistr, krabička.

Velikost balení: 30 a 100 tablet s řízeným uvolňováním.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PIERRE FABRE MEDICAMENT
Les Cauquillous
81500 Lavaur
Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

12/135/92-S/C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 08. Datum posledního prodloužení registrace: 16. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

15.1.