STAYVEER - souhrn údajů a příbalový leták

PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

STAYVEER62,5mg potahované tablety
STAYVEER125mg potahované tablety

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

STAYVEER62,5mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje bosentanum62,5mg STAYVEER125mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje bosentanum125mg Pomocná látka se známým účinkem
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1mmol vpodstatě „bez sodíku“.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.

3.LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta STAYVEER62,5mg potahované tablety
Oranžově-bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety, svystupujícím popisem „62,5” na jedné straně.
STAYVEER125mg potahované tablety
Oranžově-bílé, oválné, bikonvexní, potahované tablety, svystupujícím popisem „125” na jedné straně.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Léčba plicní arteriální hypertenze funkční klasifikace III WHO. Účinnost byla prokázána u:
primární plicní arteriální hypertenze sekundární při sklerodermii bez signifikantního intersticiálního
plicního onemocnění
plicní arteriální hypertenze sdružená s vrozeným levo-pravým zkratem a Eisenmengerovým
syndromem
Bylo prokázáno jisté zlepšení u nemocných splicní arteriální hypertenzífunkční klasifikacetřídyII
dleWHO STAYVEER je též indikován pro snížení počtu nových vředů na prstech u pacientů se systémovou
sklerózou a pokračující vředovou chorobou prstů

4.2Dávkování a způsob podání

Způsob podání
Tablety se užívají perorálně ráno a večer, sjídlem nebo nalačno. Potahované tablety se polykají spolu
svodou.
Pacienty je třeba upozornit, aby nepolykali vysoušedlo v bílé lahvičcezpolyethylenu o vysoké
hustotě.
Dávkování
Plicní arteriální hypertenze
Léčba má být zahájena a monitorována pouze lékařem se zkušenostmi sterapiíPAH.
Kbalení je přiložena Výstražná karta pacienta, která obsahuje důležité bezpečnostní informace, které
pacienti musí znát před zahájením léčby přípravkem STAYVEER a během ní.
Dospělí
U dospělých pacientů se léčba přípravkem STAYVEER má zahájit dávkou62,5mg dvakrát denně po
dobu 4 týdnů a potom zvýšit na udržovací dávku125mg dvakrát denně. Stejná doporučení platí pro
znovunasazení přípravku STAYVEER po přerušení léčby

Pediatrická populace

Pediatrické farmakokinetické údaje od pediatrických pacientů ukazují, že plazmatické koncentrace
bosentanu u dětí sPAH ve věku od1roku do15let byly vprůměru nižší než u dospělých pacientů, a
že se nezvyšovaly zvýšením dávky přípravku STAYVEER nad2mg/kg tělesné hmotnosti ani
zvýšením frekvence dávkování z dvakrát denně na třikrát denně zvýšení frekvence dávkování pravděpodobně nepovede kdalšímu klinickému přínosu.
Na základě těchto farmakokinetických výsledků, pokud se používá u dětí sPAH ve věku1rok a
starších, je doporučená počáteční i udržovací dávka2mg/kg ráno a večer.
U novorozenců s perzistující plicní hypertenzí novorozenců standardní léčbě prokázán. Ohledně dávkování nelze dát žádné doporučení Postup vpřípadě klinického zhoršení PAH
V případě klinického zhoršení ve srovnání směřením před zahájením terapie8týdnů Nicméně někteří pacienti, kteří nevykazují žádnou terapeutickou odpověď po 8 týdnech
léčbypřípravkem STAYVEER, mohou reagovat příznivě po další 4-až 8týdenní terapii.
V případě pozdního klinického zhoršení i přes léčbu přípravkem STAYVEER měsících léčbypřípravek STAYVEER vdávce125mg dvakrát denně, se může jejich zátěžová kapacita mírně zlepšit,
pokud se dávka zvýší na250mg dvakrát denně. Je třeba pečlivě stanovit poměr mezi prospěchem a
rizikem a vzít v úvahu, že jaterní toxicita je závislá na dávce Ukončení terapie
Snáhlým ukončením terapie přípravkem STAYVEER u pacientů s PAH existují pouze omezené
zkušenosti. Nebyl pozorován žádný důkaz pro akutní „rebound” efekt. Aby se však zamezilo
možnému výskytu klinického zhoršení vdůsledku potenciálního „rebound” efektu, má se zvážit
postupné snižování dávky doporučuje intenzivnější sledování pacienta.
Pokud se rozhodne o ukončení léčby přípravkem STAYVEER, je třeba tak učinit postupně se
současným zaváděním alternativního způsobu léčby.
Systémová skleróza sprobíhajícím vředovým onemocněním prstů
Léčbu má zahajovat a sledovat pouze lékař, který má zkušenosti sléčbou systémové sklerózy.
Kbalení je přiložena Výstražná karta pacienta, která obsahuje důležité bezpečnostní informace, které
pacienti musí znát před zahájením léčby přípravkem STAYVEER a během ní.
Dospělí
Léčba přípravkem STAYVEER se zahájí dávkou62,5mg dvakrát denně podávanou po dobu4týdnů
snásledným zvýšením na udržovací dávku125mg dvakrát denně. Stejná doporučení platí pro
znovunasazení přípravku STAYVEER po přerušení léčby Zkušenosti zkontrolovaných klinických studií se v této indikaci omezují na dobu6měsíců bod5.1Odezva pacientů na léčbu a potřeba pokračující léčby musí být pravidelně hodnocena. Je třeba
důkladně vyhodnocovat poměr přínosu a rizika léčby, přičemž se bere v potaz hepatotoxicita
bosentanu

Pediatrická populace

Neexistují žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů mladších než18let. U malých dětí stímto
onemocněním nejsou kdispozici o přípravku STAYVEER žádné farmakokinetické údaje.
Zvláštní populace
Porucha funkce jate
U pacientů se středně těžkou až těžkou jaterní dysfunkcí je přípravek STAYVEER kontraindikován
bod5.2Porucha funkce ledvin
U pacientů sporuchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. U dialyzovaných pacientů není úprava
dávky nutná Starší pacienti
U pacientů starších než65let není úprava dávky nutná.

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látkuuvedenou vbodě6.Středně závažná až závažná porucha funkce jater, tj. Child-Pugh třída B nebo C alaninaminotransferázy bod4.Souběžné užívání cyklosporinu A body4.4,4.5a4.6

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinnost přípravku STAYVEER nebyla stanovena u pacientů svážnouPAH. Jestliže se klinický stav
zhorší, má se zvážit přechod kterapii, která je doporučena při závažném stupni onemocnění epoprostenolU pacientů s PAH stupně I funkční klasifikace podle WHO nebyl stanoven poměr přínosu a rizika
bosentanu.
Terapie přípravkem STAYVEER smí být zahájena pouze tehdy, pokud je systémový systolický krevní
tlak vyšší než85mmHg.
Nebyl prokázán prospěšný účinek přípravku STAYVEER na hojení již existujících vředů na prstech.
Funkce jate
Zvýšení jaterních aminotransferáz, tj. aspartátaminotransferázy a alaninaminotransferázy ALTobjeví během prvních26týdnů terapie, nicméně mohou se vyskytnout i později během léčby bod4.8solí zhepatocytů, ale na rozvojijaterní dysfunkce se pravděpodobně podílejí i jiné mechanismy, které
dosud nebyly zcela objasněny. Akumulace bosentanu vhepatocytech vedoucí kcytolýze spotenciálně
vážným poškozením jater nebo imunologický mechanismus nejsou vyloučeny. Riziko jaterní
dysfunkce může být také zvýšeno, pokud jsou současně sbosentanem podávána léčiva, která jsou
inhibitory exportní pumpy žlučových solí, např. rifampicin, glibenklamid a cyklosporin A body4.3a4.5Hladiny jaterních aminotransferáz musí být změřeny před zahájením terapie a následně
vměsíčních intervalech po dobu léčby přípravkem STAYVEER. Dále musí být hladiny
jaterních aminotransferáz změřeny2týdny po každém zvýšení dávky.
Doporučení vpřípadě zvýšení ALT/AST
Hladiny ALT/ASTDoporučení pro terapii a monitorování
>3a 5HLNVýsledek by měl být potvrzen druhým jaterním testem; pokud jsou hodnoty
potvrzeny, je třeba individuálně rozhodnout o pokračování podávání přípravku
STAYVEER, případně se snížením dávky, nebo zastavit podávání přípravku
STAYVEER aminotransferáz nejméně každé2týdny. Jestliže se hladiny aminotransferáz
navrátí khodnotám před počátkem léčby, má se podle níže popsaných
podmínek zvážit pokračování vléčbě nebo znovunasazení přípravku
STAYVEER.
>5a 8HLNVýsledek by měl být potvrzen druhým jaterním testem; pokud jsou hodnoty
potvrzeny, terapie se má ukončit a hladiny aminotransferáz se mají monitorovat
nejméně každé2týdny. Jestliže se hladiny aminotransferáz navrátí khodnotám
před počátkem léčby, má se podle níže popsaných podmínek zvážit
znovuzahájení léčby přípravkem STAYVEER.
>8HLNTerapie musí být ukončena a není možné uvažovat o obnovení léčby
přípravkem STAYVEER.
V případě přidružených klinických symptomů poškození jater, tj. nauzea, zvracení, horečka,
bolesti břicha, žloutenka, neobvyklá apatie nebo únava, syndrom podobný chřipce svalů, horečkaSTAYVEER.
Opětné zahájení terapie
O obnovení terapie přípravkem STAYVEER je možné uvažovat pouze tehdy, pokud potenciální
výhody terapie přípravkem STAYVEER převáží možná rizika a pokud jsou hladiny jaterních
aminotransferáz vrozmezí hodnot před zahájením léčby. Doporučuje se porada s hepatologem.
Znovuzahájení terapie musí respektovat pokyny rozepsané vodstavci4.2. Hladiny aminotransferáz
musí být potom zkontrolovány do 3dnů po obnovení terapie, pak opět po dalších 2 týdnech a
poté podle doporučení uvedených výše.
HLN= horní limit normálu
Koncentrace hemoglobinu
Terapie bosentanem byla spojena se snížením koncentrace hemoglobinu závislým na dávce bod4.8sbosentanem progresivní a stabilizovala se po prvních4–12týdnech terapie. Doporučuje se
zkontrolovat koncentrace hemoglobinu před zahájením léčby, každý měsíc během prvních 4 měsíců a
poté každého čtvrt roku. Pokud se objeví klinicky relevantní snížení koncentrace hemoglobinu, má se
provést další zhodnocení a vyšetření za účelem stanovení příčiny a potřeby specifické léčby. Vobdobí
po uvedení na trh byly hlášeny případy anémie vyžadující transfúzi červených krvinek Ženy ve fertilním věku
Protože STAYVEER může způsobit neúčinnost hormonálních antikoncepčních přípravků a vzhledem
kriziku zhoršení plicní hypertenze vprůběhu těhotenství a také kteratogenním účinkům sledovaným
u zvířat:
u žen ve fertilním věku nesmí být léčba přípravkem STAYVEERzapočata, pokud nepoužívají
spolehlivou antikoncepci a pokud není výsledek těhotenského testu před terapií negativní
hormonální antikoncepce se během léčby přípravkem STAYVEERnesmí používat jako jediná
metoda antikoncepce
během léčby se doporučuje provádět každý měsíc těhotenský test, aby bylo možné časné zjištění
těhotenství
Další informace viz bod4.5a4.Veno-okluzivní plicní choroba
U pacientů sveno-okluzivní plicní chorobou byly po podání vasodilatačních látek prostacyklinůpacientům sPAHobjeví známky plicního edému, je nutné uvažovat o možnosti přidružené
veno-okluzivní plicní choroby. Po uvedení přípravku na trh byly případy plicního edému u pacientů
léčených přípravkem STAYVEER, u kterých bylo při diagnóze podezření naveno-okluzivní plicní
chorobu, hlášeny vzácně.
Pacienti splicní arteriální hypertenzí a souběžným selháním levé komory
U pacientů splicní arteriální hypertenzí a souběžnou dysfunkcí levé komory nebyla provedena žádná
specifická studie. Nicméně vplacebem kontrolované studii bylo po průměrnou dobu1,5roku léčeno1611pacientů placeboběhem prvních4–8týdnů léčby bosentanem ke zvýšenému výskytu hospitalizací kvůli chronickému
srdečnímu selhání, což by mohl být důsledek retence tekutin. V této studii se retence tekutin projevila
časným přírůstkem tělesné hmotnosti, sníženou koncentrací hemoglobinu a zvýšenou incidencí edému
nohou. Na konci této studie nebyl mezi skupinami pacientů léčených bosentanem a placebem žádný
rozdíl vpočtu všech hospitalizací kvůli srdečnímu selhání, ani vmortalitě. Proto se doporučuje
sledovat u pacientů příznaky retence tekutin souběžně trpí vážnou systolickou dysfunkcí. Pokud k tomu dojde, doporučuje se zahájit terapii
diuretiky nebo pokud jsou již podávána, zvýšit jejich dávku. Před zahájením terapie přípravkem
STAYVEER je u pacientů se známkami retence tekutin nutno zvážit podání diuretik.
Plicní arteriální hypertenze se současnouinfekcí HIV
Zklinických hodnocení jsou pouze omezené zkušenosti spodáváním přípravku STAYVEER
pacientům sPAH se současnou infekcíHIV, která je léčena antiretrovirovými přípravky Interakční studie mezi bosentanem a lopinavirem+ritonavirem u zdravých subjektů prokázala zvýšené
koncentrace bosentanu vkrevní plazmě smaximální hladinou během prvních4dnů léčby bod4.5potencované inhibitory proteáz, je třeba pečlivě sledovat schopnost pacientů tolerovat STAYVEER,
přičemž na počátku zahajovací fáze je nutno věnovat zvláštní pozornost riziku hypotenze a jaterním
funkčním testům. Nelze vyloučit zvýšené dlouhodobé riziko hepatotoxicity a nežádoucích
hematologických příhod při použití bosentanu vkombinaci santiretrovirovými léčivými přípravky.
Vzhledem kmožnosti interakcí souvisejících sindukčním účinkem bosentanu na CYP450bod4.5sledováni sohledem na jejich HIV infekci.
Plicní hypertenze jako sekundární následek chronického obstrukčníhoplicního onemocnění Bezpečnost a schopnost tolerance bosentanu byla zkoumána vjedné probatorní, nekontrolované
12týdenní studii u11pacientů splicní hypertenzí vzniklou sekundárně následkem závažné CHOPN
přičemž nejčastějším nežádoucím účinkem byla dušnost, která po přerušení léčby bosentanem
vymizela.
Současné podávání sjinými léčivy
Současné podávání přípravku STAYVEER scyklosporinem A je kontraindikováno Současné podávání přípravku STAYVEER sglibenklamidem, flukonazolem a rifampicinem se
nedoporučuje. Další informace viz bod4.Současnému podávání přípravku STAYVEER s inhibitorem CYP3A4a inhibitorem CYP2C9je nutno
se vyhnout

4.5Interakce sjinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Bosentan je induktor isoenzymů CYP2C9a CYP3A4cytochromu P450také naznačují indukci CYP2C19. Vdůsledku toho budou při současném podání přípravku
STAYVEER plazmatické koncentrace látek metabolizovaných těmito isoenzymy sníženy. Je nutno
zvážit možnost změny účinku léčiv, která jsou metabolizována těmito isoenzymy. Při zahájení, změně
dávky nebo ukončení souběžné léčby spřípravkem STAYVEER může být nutná úprava dávky těchto
přípravků.
Bosentan je metabolizován prostřednictvím CYP2C9a CYP3A4. Inhibice těchto isoenzymů může
zvýšit plazmatickou koncentraci bosentanu bosentanu nebyl studován. Tuto kombinaci je nutno používat obezřetně.
Flukonazol a další inhibitory CYP2C9a CYP3A4:Současné podávání s flukonazolem, který inhibuje
hlavně CYP2C9, ale do určité míry také CYP3A4, může vést kvelkému zvýšení plazmatických
koncentrací bosentanu. Tato kombinace se nedoporučuje. Z toho samého důvodu se spřípravkem
STAYVEER nedoporučuje současné podání ani silného inhibitoru CYP3A4itrakonazolu nebo ritonaviruCyklosporin A:Současné podávání přípravku STAYVEER a cyklosporinu A je kontraindikováno bosentanu přibližně 30krát vyšší než koncentrace naměřené po samotném bosentanu. V rovnovážném
stavu byly plazmatické koncentrace bosentanu 3krát až 4krát vyšší než po podání samotného
bosentanu. Mechanismus této interakce spočívá nejspíše v cyklosporinem navozené inhibici
vychytávání bosentanu do hepatocytů zprostředkovanéhotransportními proteiny. Koncentrace
cyklosporinu A odůsledek indukce CYP3A4navozené bosentanem.
Takrolimus, sirolimus:Současné podávání takrolimu nebo sirolimu a přípravku STAYVEER nebylo u
lidí studováno, ale společné podávání takrolimu nebo sirolimu a přípravku STAYVEER může vést ke
zvýšení plazmatické koncentrace bosentanu analogicky, jako je tomu při současné aplikaci
scyklosporinem A. Souběžně užívaný přípravek STAYVEER může snížit plazmatickou koncentraci
takrolimu a sirolimu. Proto se souběžné užívání přípravku STAYVEER a takrolimu nebo sirolimu
nedoporučuje. Pacienti, kteří vyžadují podávání zmíněné kombinace přípravků, musí být pečlivě
sledováni sohledem na výskyt nežádoucích příhod souvisejících spřípravkem STAYVEER a musí
být monitorovány koncentrace takrolimu a sirolimu vkrvi.
Glibenklamid:Současné podávání bosentanu125mg dvakrát denně po 5 pěti dní snížilo plazmatickou
koncentraci glibenklamidu hypoglykemického účinku. Plazmatické koncentrace bosentanu byly také sníženy o29%. Navíc byl
upacientů, kterým byla podávána tato kombinovaná léčba, pozorován větší výskyt zvýšení hladin
aminotransferáz. Jak glibenklamid, tak bosentan inhibují exportní pumpu žlučových solí, což by
mohlo zvýšené hladiny aminotransferáz vysvětlit. Tato kombinace se nemá používat. Sjinými
deriváty sulfonylmočoviny nejsou žádné další údaje o lékových interakcích k dispozici.
Rifampicin:Současné podávání bosentanu125mg dvakrát denně po dobu7dnů a rifampicinu, což je
účinný induktor CYP2C9a CYP34,9zdravým jedincům snížilo plazmatickou koncentraci bosentanu
o58%, přičemž vindividuálních případech mohlo toto snížení dosáhnout až90%. V důsledku toho
lze při současném podávání srifampicinem očekávat významné snížení účinku bosentanu. Současné
podávání rifampicinu spřípravkem STAYVEER se nedoporučuje. Údaje odalších induktorech
CYP3A4, např. karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu a třezalce tečkované chybí, nicméně
předpokládá se, že jejich současné podávání může vést ke snížené systémové expozici bosentanu.
Nelze vyloučit klinicky významné snížení účinnosti.
Lopinavir + ritonavir bosentanu125mg a lopinaviru + ritonaviru400+100mg dvakrát denně zdravým dobrovolníkům po
dobu9,5dne vedlo na počátku podávání kminimálním plazmatickým koncentracím bosentanu, které
byly48krát vyšší oproti hodnotám při podávání samotného bosentanu. Devátého dne byly koncentrace
bosentanu vplazmě přibližně5krát vyšší ve srovnání spodáváním samotného bosentanu. Tuto
interakci nejpravděpodobněji způsobuje inhibice vychytávání do hepatocytů zprostředkovaného
transportními proteiny a inhibice CYP3A4způsobené ritonavirem, čímž se snižuje clearance
bosentanu. Při současném podávání lopinaviru + ritonaviru nebo jiných ritonavirem potencovaných
inhibitorů proteáz je nutné sledovat schopnost pacientů tolerovat přípravek STAYVEER.
Po současném podávání bosentanu po dobu9,5dne klesly plazmatické expozice lopinaviru a
ritonaviru klinicky nevýznamnou měrou však nemuselo být dosaženo a další poklesy inhibitorů proteáz nelze vyloučit. Doporučuje se příslušné
sledování terapie HIV. Podobné účinky by se daly očekávat uostatních inhibitorů proteáz
potencovaných ritonavirem Ostatní antiretrovirové látky: Ohledně dalších dostupných antiretrovirových látek nelze vzhledem
knedostatku údajů poskytnout žádná specifická doporučení. Vzhledem kpotvrzené hepatotoxicitě
nevirapinu, která by se mohla kumulovat shepatotoxicitou bosentanu, se jejich kombinace
nedoporučuje.
Hormonální kontraceptiva: Současné podávání bosentanu125mg dvakrát denně po dobu7dnů
sjednou dávkou perorálního kontraceptiva obsahujícího norethisteron1mg+ethinylestradiol35μg
snížilo AUC norethisteronu o14% a ethinylestradiolu o31%. Snížení expozice však dosáhlo u
jednotlivých subjektů až56% unorethisteronu a66% u ethinylestradiolu. Ztohoto důvoduse užívání
hormonů jako jediné metody antikoncepce bez ohledu na cestu podání transdermální nebo implantační formybody4.4a4.6Warfarin: Současné podávání bosentanu500mg dvakrát denně po dobu šesti dní snížilo plazmatické
koncentrace jak S-warfarinu o38%. Podle klinické zkušenosti souběžné podávání bosentanu swarfarinem u pacientů sPAH
nemělo za následek klinicky relevantní změny INR warfarinu dávkování warfarinu během testů kvůli změnám INR nebo kvůli nežádoucím účinkům obdobná mezi
pacienty léčenými bosentanem a pacienty s placebem. U warfarinu nebo podobných perorálních
antikoagulancií není po zahájení terapie bosentanem úprava dávky nutná, ale doporučuje se
intenzivnější sledování INR, zejména během zahajování léčby bosentanem a v období titrování na
vyšší dávku.
Simvastatin:Současné podávání bosentanu125mg dvakrát denně po dobu5dní snížilo plazmatické
koncentrace simvastatinu respektive o46%. Plazmatické koncentrace bosentanu nebyly při současném podávání se
simvastatinem ovlivněny. Je nutno zvážit monitorování hladin cholesterolu a následnou úpravu dávky.
Ketokonazol:Současné podávání bosentanu62,5mg dvakrát denně po dobu6dní a ketokonazolu,
účinného inhibitoru CYP3A4, zvýšilo plazmatické koncentrace bosentanu přibližně dvakrát. Má se za
to, že úprava dávky přípravku STAYVEER není nutná. Ačkoliv ve studiích in vivoto nebylo
prokázáno, lze podobná zvýšení plazmatických koncentrací bosentanu očekávat i ujiných účinných
inhibitorů CYP3A4však pacienti, kteří jsou pomalými metabolizátory sohledem na CYP2C9, ohroženi zvýšením
plazmatických koncentrací bosentanu, které mohou dosáhnout vyšších úrovní, a vyvolat tak případně
škodlivé nežádoucí účinky.
Epoprostenol: Omezené údaje získané ze studie pacientů bylo léčeno kombinací bosentanu a epoprostenolu, naznačují, že jak po jednotlivé dávce, tak i
po opakovaném podání byly hodnoty Cmaxa AUC bosentanu u pacientů s kontinuální infuzí
epoprostenolu nebo bez ní podobné Sildenafil: Současné podávání bosentanu125mg dvakrát denně sildenafilem80mg třikrát denně dobrovolníkům mělo za následek snížení AUC sildenafilu o63% a zvýšení AUC bosentanu o50%.
Při současném podávání se doporučuje zvýšená opatrnost.
Tadalafil:Bosentan denněexpozici Digoxin:Současné podávání bosentanu500mg sdigoxinem dvakrát denně po dobu7dní snížilo
udigoxinu AUC o12%, Cmaxo9%a Cmino23%. Mechanismem této interakce může být indukce
P-glykoproteinu. Není pravděpodobné, že by tato interakce měla klinický význam.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu Neexistují žádné spolehlivé údaje o užívání přípravku STAYVEER u těhotných žen. Potenciální riziko
pro lidi stále není známé. Přípravek STAYVEER je vtěhotenství kontraindikován Ženy vreprodukčním věku
Před zahájením léčby přípravkem STAYVEER u žen vreprodukčním věku je třeba ověřit, že žena
není těhotná, poskytnout příslušné rady o spolehlivých metodách antikoncepce a zahájit spolehlivou
antikoncepci. Pacienti a předepisující lékaři si musí být vědomi toho, že následkem možných
farmakokinetických interakcí může přípravek STAYVEER způsobit neúčinnost hormonálních
antikoncepčních přípravků antikoncepci metodu antikoncepce, ale musejí používat i nějakou další nebo alternativní spolehlivou antikoncepční
metodu. Pokud existuje jakákoliv pochybnost o tom, jakou radu je nutné poskytnout jednotlivé
pacientce, doporučuje se konzultace sgynekologem. Vzhledem kmožnému selhání hormonální
antikoncepce během léčby přípravkem STAYVEER a také s ohledem na riziko závažného zhoršení
plicní hypertenze vlivem těhotenství se během terapie přípravkem STAYVEER doporučuje provádění
těhotenských testů jednou měsíčně, aby seumožnilo časné zjištění těhotenství.
Kojení
Není známo, zda se bosentan vylučuje do lidského mateřského mléka. Kojení se během léčby
přípravkem STAYVEER nedoporučuje.
Fertilita
Studie na zvířatech prokázaly testikulární účinky bosentanu na testikulární funkce u mužských pacientů s PAH mělo šest z24 subjektů koncentraci spermií nejméně o 50% oproti výchozí hodnotě po 6 měsících léčbybosentanem. Na
základě těchto zjištění a předklinických údajů nelze vyloučit, že by bosentan mohl mít umužů
škodlivé účinky na spermatogenezi. U chlapců nelze po léčbě bosentanem vyloučit dlouhodobý vliv na
fertilitu.

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie ke zhodnocení přímého vlivu přípravku STAYVEER na schopnost
řídit a obsluhovat stroje. Nicméně přípravek STAYVEER může způsobit hypotenzi s příznaky jako
závrať, rozmazané vidění nebo synkopa, které by mohly schopnost řídit nebo obsluhovat stroje
ovlivnit.

4.8Nežádoucí účinky

Ve20studiích kontrolovaných placebem, prováděných na základě různých terapeutických indikací,
bylo celkem2486pacientů léčeno bosentanem při denních dávkách vrozmezí100až2000mg
a1838pacientů bylo léčeno placebem. Průměrná doba trvání léčby byla45týdnů. Nežádoucí účinky
byly definovány jako příhody vyskytující se u alespoň1% pacientů léčených bosentanem při
frekvenci vyšší alespoň o0,5% než u placeba. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou bolest
hlavy anémie/pokles hemoglobinu Léčba bosentanem souvisela se vzestupy jaterních aminotransferáz a poklesy koncentrace
hemoglobinu v závislosti na dávce Nežádoucí účinky sledované ve20placebem kontrolovaných studiích bosentanu a po uvedení
přípravku na trh jsou řazeny do skupin podle četnosti výskytu spoužitím následující konvence: velmi
časté Vrámci každé skupiny četnosti se nežádoucí účinky uvádějí podle klesající závažnosti. Ve výskytu
nežádoucích účinků nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly mezi celkovým souborem
dat a jednotlivými schválenými indikacemi.
Třída orgánových systémůČetnostNežádoucí účinek
Poruchy krve a lymfatického
systému
ČastéAnémie, pokles hemoglobinu bod4.Není známoAnémie nebo pokles hemoglobinu
vyžadující transfuzi erytrocytůMéně častéTrombocytopenieMéně častéNeutropenie, leukopeniePoruchy imunitního systémuČastéReakce zpřecitlivělosti dermatitidy, svědění a vyrážkyČastéHypotenze1,Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
ČastéNazální kongesceGastrointestinální poruchyČastéGastroezofageální refluxní
choroba
Průjem
Poruchy jater a žlučových cestVelmi častéAbnormální testy jaterních funkcí
související shepatitidou možné exacerbace skryté
hepatitidyžloutenkou1Celkové poruchy a reakce vmístě
aplikace
Velmi častéEdém,zadržování tekutin1Údaje získané po uvedení přípravku na trh, frekvence jsou založeny na statistickém modelu zúdajů zplacebem
kontrolovaných studií.
2Reakce zpřecitlivělosti byly hlášeny u9,9% pacientů užívajících bosentan a u9,1% pacientů dostávajících placebo.
3Bolesti hlavy byly udávány u11,5% pacientů užívajících bosentan a u9,8% pacientů dostávajících placebo.
4Tyto typy reakcí se též mohou vztahovat kzákladnímu onemocnění.
5Edém nebo porucha vylučování tekutin byly hlášeny u13,2% pacientů užívajících bosentan a u10,9% pacientů
dostávajících placebo.
Po uvedení na trh byly hlášeny vzácné případy neobjasněné cirhózy jater po dlouhodobé terapii
přípravkem STAYVEER u pacientů svícečetnými současnými chorobami a polypragmázií. Vyskytly
se též vzácné případy jaterního selhání. Tyto případy zdůrazňují význam přísného dodržování
měsíčního rozpisu sledování jaterní funkce po dobu léčby přípravkem STAYVEER

Pediatrická populace

Nekontrolované klinické studie u pediatrických pacientů
Profil bezpečnosti v první pediatrické nekontrolovaé studii provedené spotahovanými tabletami
denně, trvání léčby12týdnů;Ve studii BREATHE-3byly nejčastějšími nežádoucími účinky zrudnutí kůže abnormální testy jaterních funkcí Souhrnná analýza nekontrolovaných pediatrických studií provedených u PAH s bosentanem v
dávce32mg ve formě dispergovatelných tablet celkem100dětí léčených bosentanem v dávce2mg/kg dvakrát denně až1rok,15dětí bylo ve věku vrozmezí1rok až méně než2roky a79dětí bylo ve věku2až12let.
Mediándoby trvání léčby byl71,8týdne Bezpečnostní profil byl v této souhrnné analýze nekontrolovaných pediatrických studií podobný
bezpečnostnímu profilu pozorovanému v klíčových studiích u dospělých pacientů s PAH s výjimkou
infekcí, které byly hlášeny častěji než u dospělých může být zčásti způsoben vyššímmediánemdoby expozice léčbě v pediatrickém souboru
nežádoucími účinky byly infekce horních cest dýchacích nasofaryngitida průjem žádný relevantní rozdíl, nicméně toto zjištění je založeno pouze na21dětech mladších2let
včetně6pacientů ve věku mezi3měsíci a1rokemanémie/poklesu hemoglobinu se objevily u9%, respektive u5% pacientů.
V randomizované, placebem kontrolované studii provedené u pacientů s PPHN bosentanem v dávce2mg/kg dvakrát denně ve formě dispergovatelných tablet léčeno
celkem13novorozenců bosentanu nežádoucími účinky u pacientů léčených bosentanem a u pacientů léčených placebem byly, v
uvedeném pořadí, anémie nebo pokles hemoglobinu Laboratorníabnormality
Abnormality jaterních testů
Vklinickém programu se obecně během prvních26týdnů léčby vyskytovala na dávce závislá zvýšení
hodnot jaterních aminotransferáz, která se obvykle rozvinula postupně a byla převážně
asymptomatická. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny vzácné případy cirhózy jater a selhání jater.
Mechanismus tohoto nežádoucího účinku není jasný. Tato zvýšení aminotransferáz se mohou při
pokračující terapii udržovací dávkou přípravku STAYVEER nebo po snížení dávky vrátit spontánně
kvýchozím hodnotám, nicméně někdy může být nutné léčbu přerušit nebo ukončit Ve20integrovaných, placebem kontrolovaných studiích bylo pozorováno zvýšení jaterních
aminotransferáz na 3HLN u11,2% pacientů léčených bosentanem ve srovnání s2,4% pacientů,
kterým bylo podáváno placebo. Vzrůsty na ≥8HLN byly pozorovány u3,6% pacientů léčených
bosentanem a u0,4% pacientů dostávajících placebo. Vzrůsty aminotransferázsouvisely se zvýšeným
bilirubinem u0,3% V souhrnné analýze provedené u100dětí s PAH z nekontrolovaných pediatrických studií
FUTURE1/2a FUTURE3/prodloužení byla zvýšení jaterních aminotransferáz ≥3HLN
pozorována u2% pacientů.
Ve studii FUTURE-4zahrnující13novorozenců s PPHN léčených bosentanem v dávce2mg/kg
dvakrát denně po dobu kratší než10dní případy zvýšení jaterních aminotransferáz ≥3HLN, nicméně3dny po ukončení léčby bosentanem
se objevil jeden případ hepatitidy.
Hemoglobin
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých bylo hlášeno snížení koncentrace hemoglobinu
zvýchozí hodnoty na hodnotu nižší než10g/dl u8,0% pacientů léčených bosentanem a u3,9%
pacientů, kteří dostávali placebo V souhrnné analýze provedené u100dětí s PAH z nekontrolovaných pediatrických studií
FUTURE1/2a FUTURE3/prodloužení byl u10,0% pacientů hlášen pokles koncentrací hemoglobinu
zvýchozích hodnot na méně než10g/dl. K poklesu pod8g/dl nedošlo.
Ve studii FUTURE-4se během léčby u6ze13novorozenců s PPHN léčených bosentanem vyskytl
pokles hemoglobinu zvýchozích hodnot vrámci referenčního rozmezí na hodnoty nižší než je spodní
limit normálu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat vesledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v DodatkuV.

4.9Předávkování

Bosentan byl aplikován jako jednotlivá dávka zdravým jedincům až do množství2400mg a u
pacientů sjiným onemocněním než plicní hypertenzí až do množství2000mg/den po dobu dvou
měsíců. Nejčastějším nežádoucím účinkem byly bolesti hlavy mírné až střední intenzity.
Silné předávkování může mít za následek výraznou hypotenzi vyžadující aktivní kardiovaskulární
podporu. Vobdobí po uvedení na trh byl hlášen1případ předávkování množstvím10000mg
bosentanu, které požil jeden dospívající pacient mužského pohlaví. Měl příznaky nauzey, zvracení,
hypotenze, závratě, pocení a rozmazaného vidění. Zcela se zotavil během24h při podpoře krevního
tlaku. Poznámka: bosentan se dialýzou neodstraňuje.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KXMechanismus účinku
Bosentan je duální antagonista endotelinového receptoru receptoru A, tak k endotelinovému receptoru B systémovou vaskulární rezistenci, což má za následek zvýšení minutového srdečního objemu bez
zvýšení srdeční frekvence.
Neurohormon endotelin-1způsobit fibrózu, proliferaci buněk, srdeční hypertrofii a remodelaci a působí prozánětlivě. Tyto
účinky jsou zprostředkovány vazbou endotelinu na ETAa ETBreceptory lokalizované vendotelu a
buňkách hladkých svalů cév. Koncentrace ET-1ve tkáních a plazmě jsou zvýšeny při různých
kardiovaskulárních poruchách a onemocněních pojivové tkáně, včetněPAH, sklerodermie, akutního a
chronického srdečního selhání, ischémie myokardu, systémové hypertenze a aterosklerózy, což svědčí
pro patogenní roli ET-1při těchto onemocněních. Při PAH asrdečním selhání, zanepřítomnosti
antagonismu na endotelinovém receptoru, jsou zvýšené koncentrace ET-1vsilné korelaci se
závažností a prognózou onemocnění.
Bosentan kompetuje svazbou ET-1a jiných ET peptidů na ETAi ETBreceptory, smírně vyšší afinitou
kETAreceptorům je specifický antagonista ET receptorů a na jiné receptory se neváže.
Účinnost
Zvířecí modely
U zvířecích modelů plicní hypertenze snížilo chronické perorální podávání bosentanu plicní cévní
rezistenci a zvrátilo plicní vaskulární rezistenci a hypertrofii pravé komory. U zvířecích modelů plicní
fibrózy bosentan snižoval ukládání kolagenu v plicích.
Účinnost u dospělých pacientů splicní arteriální hypertenzí
Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studie
u32IV funkční klasifikace WHO. Po čtyřech týdnech aplikace bosentanu62,5mg dvakrát denně byly
udržovacími dávkami hodnocenými vtěchto studiích125mg dvakrát denně v AC-052-351a125mg
dvakrát denně a250mg dvakrát denně v AC-052-Bosentan byl přidánke stávající terapii pacientů, která mohla zahrnovat kombinaci antikoagulancií,
vazodilatancií epoprostenolu. Kontrolou bylo placebo a stávající terapie.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla pro každou studii změna vzdálenosti dosažené
šestiminutovou chůzí ve dvanáctém týdnu vprvní studii a všestnáctém týdnu ve druhé studii. V obou
studiích vyvolalo podávání bosentanu významné zvýšení zátěžové kapacity. Prodloužení vzdálenosti
chůze korigované kplacebu bylo ve srovnání svýchozí hodnotou vprimárním cílovém parametru
každé studie76metrů Rozdíly mezi dvěma skupinami léčenými dávkou125mg dvakrát denně a250mg dvakrát denně
nebyly statisticky významné, nicméně existoval trend směrem ke zlepšení zátěžové kapacity ve
skupině, které byla podávána dávka250mg dvakrát denně.
Upodsouboru populace pacientů bylo zlepšení ušlé vzdálenosti znatelné po čtyřech týdnech terapie,
nepochybně evidentní po osmi týdnech terapie a udrželo se až do28týdnů dvojitě zaslepené terapie.
V retrospektivní analýze respondentů, založené na změnách ušlé vzdálenosti, funkční klasifikaci
WHO adušnosti u95pacientů randomizovaných do skupiny, která vplacebem kontrolovaných
studiích dostávala bosentan125mg dvakrát denně, bylo zjištěno, že vosmém týdnu došlo
u66pacientů ke zlepšení,22pacientů bylo stabilizovaných a u7pacientů došlo ke zhoršení.
Z22pacientů stabilizovaných vosmém týdnu došlo u šestipacientů ke zlepšení vtýdnu12/16a u došlo ve srovnání s výchozí hodnotou ke zhoršení. Ze sedmi pacientů, u kterých došlo ke zhoršení
osmý týden, došlo u tří ke zlepšení vtýdnu12/16a u 4 došlo ve srovnání svýchozí hodnotou ke
zhoršení.
Invazivní hemodynamické parametry byly stanoveny pouze vprvní studii. Terapie bosentanem vedla
kvýznamnému zvýšení srdečního indexu doprovázenému významným snížením plicního arteriálního
tlaku, plicní vaskulární rezistence a středního tlaku pravé síně.
Při léčbě bosentanem bylo pozorováno snížení projevůPAH. Měření dušnosti během testů chůzí
vykázalo u pacientů léčených bosentanem zlepšení. Ve studii AC-052-352byla výchozí hodnota
u92% z213pacientů klasifikována jako stupeň III funkční klasifikace WHO a8% jako stupeň IV.
Terapie bosentanem vedla ke zlepšení u42,4% pacientů Celková změna funkční klasifikace WHO během obou testů byla významně lepší u pacientů léčených
bosentanem ve srovnání spacienty, kterým bylo podáváno placebo. Ve28. týdnu byla léčba
bosentanem spojena svýznamným snížením podílu klinického zhoršení ve srovnání splacebem
V randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studii [EARLY]hodnotou ušlé vzdálenosti při šestiminutovém testu chůzí435mdobu4týdnů a poté125mg dvakrát denně studie byli zařazeni nemocní, kteří pro PAH dosud nebyli léčeni sildenafilu rezistence hodnotě po šesti měsících vporovnání splacebovou skupinou. Níže uvedená tabulka uvádí analýzy
předem specifikované v protokolu.
PVR 802hodnotě; průměr 128Terapie bosentanem byla spojena se snížením míry klinického zhoršení definovaného jako
kombinovaný parametr složený zprogrese symptomů, hospitalizace pro PAH nebo úmrtí ve srovnání
splacebem Hlavní složkou léčebného účinku bylo zlepšení komponenty progrese symptomů. Ve skupině léčené
bosentanem došlo kjedné hospitalizaci kvůli zhoršení PAH a vplacebové skupině došlo ke třem
hospitalizacím. Vprůběhu šestiměsíční dvojitě zaslepené studie bylo zaznamenáno po jednom úmrtí
vkaždé z obou sledovaných skupin, závěry ve smyslu přežívání nelze proto jednoznačně vyvodit.
Ode všech173pacientů léčených bosentanem v kontrolované fázi a/nebo kteří přešli z placeba na
bosentan v otevřené části prodloužené fáze studie EARLY byly získány dlouhodobé údaje. Průměrná
délka léčby bosentanem byla3,61,8roku nejméně3roky a62% nejméně4roky. Pacienti mohli být votevřené prodloužené části studie léčeni
dalšími léky proti PAH podle potřeby. U většiny pacientů byla diagnostikována idiopatická nebo
dědičná PAH Kaplana-Meiera byly90, respektive85% za3, respektive4roky po zahájení léčby. Ve stejných
časech88% a79% pacientů nezaznamenalo zhoršení PAH transplantace plic, síňová septostomie nebo zahájení léčby intravenózními nebo subkutánními
prostanoidymedikací nasazených votevřené prodloužené části nejsou známy.
Vprospektivní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii
Eisenmengerovým syndromem sdruženým s vrozeným srdečním onemocněním, bosentan62,5mg
dvakrát denně po čtyři týdny a poté125mg dvakrát denně po dobu dalších dvanácti týdnů znichž31mělo obousměrný zkrat převážně z prava do levabosentan nezhoršuje hypoxémii. Po16týdnech se průměrná saturace kyslíkem u skupiny užívající
bosentan zvýšila o1,0% užívající placebo vaskulární rezistence byla u skupiny užívající bosentan významně snížena pozorovaným u podskupiny pacientů sobousměrným nitrosrdečním zkratemprůměrné prodloužení ušlé vzdálenosti upravenéna placebo při šestiminutovém testu chůzí53m
BREATHE-5dostávalo26pacientů nadále během dalších24týdnů léčby bosentan a, obecně, účinnost přetrvávala.
U16pacientů sPAH stupně III funkční klasifikace WHO se současnou infekcí HIV byla provedena
otevřená, nekomparativní studie bosentanem62,5mg dvakrát denně po čtyři týdny a potom125mg dvakrát denně po dobu
dalších12týdnů. Po16týdnech léčby, oproti výchozímu stavu, bylo zjištěno významné zlepšení
zátěžové kapacity: průměrné prodloužení ušlé vzdálenosti všestiminutovém testu chůzí o91,4metrů
zprůměrných332,6metrů přivýchozím stavu antiretrovirovýchch léků nelze učinit žádné formální závěry Nejsou studie, které by prokázaly přínos léčby přípravkem STAYVEER na přežití. Kvalitaživota však
byla dlouhodobě sledována u všech235pacientů léčených bosentanem ve dvou klíčových, placebem
kontrolovaných studiích otevřených prodlouženích. Průměrná doba expozice bosentanu byla1,9roku±0,7roku;
pacientů byla diagnostikována jako primární plicní hypertenze klasifikace WHO do třídy III Kaplana-Meiera93, respektive84% za jeden a dva roky od zahájení léčby bosentanem. Odhady
přežití byly nižší vpodskupině pacientů sPAH, jež vznikla sekundárně ksystémové skleróze. Odhady
mohou být ovlivněny počáteční léčbou epoprostenolem u43z235pacientů.
Studie provedené u dětí splicní arteriální hypertenzí
BREATHE-3pediatrických pacientů s PAH ve věku3až15let. Tato studie byla původně navržena jako
farmakokinetická studie PAH související skongenitální srdeční vadou funkční klasifikace WHO do stupně II dobu dvanácti týdnů rozděleni do tří hmotnostních skupin a podle toho jim byla stanovena výše dávek
bosentanu přibližně2mg/kg dvakrát denně. Polovina pacientů vkaždé skupině byla již léčena
intravenózně podávaným epoprostenolem a dávka epoprostenolu zůstala konstantní po celou dobu
trvání studie.
Hemodynamika byla měřena u sedmnácti pacientů. Průměrné zvýšení výchozích hodnot srdečního
indexu bylo0,5l/min/m2, průměrné snížení plicního arteriálního tlaku bylo8mmHg a průměrné
snížení plicní vaskulární rezistence výchozích hodnot byla při souběžném podávání epoprostenolu nebo bez nějpodobná. Změny
výchozích parametrů zátěžové kapacity byly ve12. týdnu vysoce variabilní a žádná znich nebyla
významná.
FUTURE1/2formědispergovatelných tablet podávaným v udržovací dávce4mg/kg dvakrát denně36pacientům
od2do11let věku. Studie byla primárně navržena jako farmakokinetická studie začátku studie měli pacienti idiopatickou PAH a byli zařazeni podle funkční klasifikace WHO do stupněII dispergovatelných tablet v dávce4mg/kg dvakrát denně v nekontrolované prodloužené fázi studie
FUTURE2po dobu mediánucelkového trvání léčby2,3roku studie FUTURE1užívalo9pacientů epoprostenol. U9pacientů byla během studie nově zahájena
léčba specifická pro PAH. Odhad nepřítomnosti zhoršení PAH hospitalizace kvůli zhoršení PAHpřežití dle Kaplana-Meiera po2letech byl91,2%.
FUTURE3bylo64dětí se stabilní PAH ve věku od3měsíců do11let randomizováno do skupiny léčené po
dobu24týdnů bosentanem v dávce2mg/kg dvakrát denně mezi1a2roky a6dětí jako farmakokinetická studie exploratorní. Etiologie PAH, podle klasifikace Dana Point, zahrnovala idiopatickou PAH dědičnou PAHsouvisející skongenitální srdeční vadou spojenou s levo-pravými zkraty, včetně Eisenmengerova
syndromuklasifikace WHO do stupně I Při vstupu do studie byli pacienti léčeni léčivými přípravky proti PAH inhibitorem fosfodiesterázy-5[sildenafil] samotný [35,9%], samotným bosentanem [10,9%]a
kombinací bosentanu, iloprostu a sildenafilu [10,9%]PAH.
Na začátku studie byla méně než polovina zařazených pacientů samotným nekombinovaným s dalšími léčivými přípravky proti PAH. Během24týdnů hodnocené
léčby40,6% pacientů Analýza celkové zahrnuté populace přinejmenším stabilní dle WHO dojmu transplantace plic nebo hospitalizace kvůli zhoršení PAHbyl96,9% ve skupině s podáváním dvakrát denně a96,7% ve skupině s podáváním třikrát denně.
Při podávání dávky2mg/kgtřikrát denně v porovnání s dávkou2mg/kg dvakrát denně nebyl
prokázán žádný klinický přínos.
Studie provedená u novorozenců s perzistující plicní hypertenzí novorozenců FUTURE4narozených novorozenců inhalovaný oxid dusnatý bosentanem ve formě dispergovatelných tablet v dávce2mg/kg dvakrát denně placebem vysazení iNO nebo do selhání léčby [ECMO] nebo nasazení alternativního plicního vasodilatátoruMediánexpozice hodnocené léčbě byl4,5a4,0Výsledky u této populace nenaznačily dodatečný přínos bosentanu:
Mediándo úplného vysazení iNO byla3,7dne [CLs]1,17;6,95Mediándo úplného vysazení mechanické ventilace byla10,8dne bosentanu a8,6dne Ujednoho pacienta ve skupině léčené bosentanem došlo k selhání léčby definice dle protokoluindexu během8hodin po první dávce hodnoceného léčiva. Tento pacient se během60dní
následného pozorování uzdravil.
Kombinace s epoprostenolem
Kombinace bosentanu a epoprostenolu byla sledována ve dvou studiích: AC-052-355a AC-052-356paralelně uspořádaná studie bosentanu versus placebo u33pacientů se závažnouPAH, kteří dostávali
souběžně terapii epoprostenolem. AC-052-356byla otevřená, nekontrolovaná
studie;10z19pediatrických pacientů bylo během dvanáctitýdenní studie léčeno souběžně
bosentanem a epoprostenolem. Bezpečnostní profil kombinace se nelišil od profilu očekávaného
ukaždého přípravku a kombinovaná terapie byladobře tolerována u dětí i dospělých. Klinický přínos
kombinace nebyl prokázán.
Systémová skleróza sprobíhajícímvředovým onemocněním prstů
Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studie
u122se systémovou sklerózou a vředovým onemocněním prstů na prstech během posledního roku vanamnézealespoň jeden vřed nedávného původu, přičemž napříč oběma studiemi mělo85% pacientů při
zahájení studie stávající vředové onemocnění prstů. Po4týdnech podávání bosentanu62,5mg dvakrát
denně byla hodnocená udržovací dávka vobou těchto studiích125mg dvakrát denně. Trvání dvojitě
slepé terapie bylo16týdnů ve studii AC-052-401a24týdnů ve studii AC-052-Základní způsoby léčby systémové sklerózy a vředů na prstech byly povoleny, pokud byly konstantní
po dobu alespoň1měsíce před zahájením léčby a během období dvojitě slepé studie.
Počet nových vředů na prstech od zahájení do skončení studie byl vobou studiích primárním
parametrem účinnosti. Léčba bosentanem vedla ve srovnání splacebem kmenšímu počtu nových
vředů na prstech vprůběhu studie. Ve studii AC-052-401se během16týdnů dvojitě slepé terapie
vyvinulo vprůměru1,4nových vředů na prstech oproti2,7nových vředů na prstech ve skupině
dostávající placebo odpovídající hodnoty1,9oproti2,7nových vředů na prstech pacienti léčení bosentanem nižší pravděpodobnost vývoje nových vředů na prstech vprůběhu studie a
byla u nich delší doba, než se vyvinul nový vřed naprstech, ve srovnání spacienty, kteří dostávali
placebo. Tento účinek bosentanu na snížení počtu nových vředů na prstech byl výraznější u pacientů
sčetnými vředy na prstech.
Vžádné ztěchto2studií nebyl pozorován žádný účinek na dobu hojení vředů na prstech.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti bosentanu byly dokumentovány zejména u zdravých osob. Omezené
údaje upacientů ukazují, že vystavení vlivu bosentanu u dospělých pacientů s PAH je přibližně2krát
větší než u dospělých zdravých jedinců.
U zdravých jedinců bosentan vykazuje farmakokinetiku závislou na dávce a času. Clearance a
distribuční objem klesají se zvýšenými intravenózními dávkami a zvyšují se s časem. Po perorálním
podání je systémová expozice přímo úměrná dávce až do dávky500mg. Při vyšších perorálních
dávkách roste Cmaxa AUC méně, než by odpovídalo dávce.
Absorpce
U zdravých jedinců je absolutní biologická dostupnost bosentanu přibližně50% a není ovlivněna
potravou. Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo během3–5hodin.
Distribuce
Bosentan se silně váže erytrocytů.
Po intravenózní dávce250mg byl stanoven distribuční objem Biotransformace a vylučování
Po jedné intravenózní dávce250mg byla clearance8,2l/h. Terminální eliminační poločas je5,4hodiny.
Při opakovaném podání se plazmatické koncentrace bosentanu postupně snižují na50až65%
koncentrací stanovených po podání jedné dávky. Tento pokles je pravděpodobně důsledkem
autoindukce metabolizujících jaterních enzymů. Rovnovážného stavu je dosaženo během3až5dní.
Bosentan se metabolizuje vjátrech isoenzymy cytochromu P450, CYP2C9a CYP3A4a následně se
vylučuje do žluči. Vmoči se naleznou méně než3% perorálně podané dávky.
Bosentan se metabolizuje na tři metabolity a pouze jeden znich je farmakologicky aktivní. Tento
metabolit se vylučuje převážně nezměněn žlučí. U dospělých pacientů je expozice tomuto aktivnímu
metabolitu větší než uzdravých jedinců. U pacientů s prokázanou cholestázou může být expozice
tomuto aktivnímu metabolitu zvýšena.
Bosentan je induktorem CYP2C9a CYP3A4a pravděpodobně také CYP2C19a P-glykoproteinu. In
vitrobosentan inhibuje vkulturách hepatocytů exportní pumpu žlučových solí.
Údaje in vitroprokázaly, že bosentan neměl relevantní inhibiční účinky na testované isoenzymy CYP
plazmatické koncentrace léčiv metabolizovaných těmito isoenzymy.
Farmakokinetika u zvláštních populací
Na základě zkoumaného rozmezí každé proměnné se neočekává, že by farmakokinetika bosentanu
byla vdospělé populaci významně ovlivněna pohlavím, tělesnou hmotností, rasou nebo věkem.
Děti
Farmakokinetika byla u pediatrických pacientů hodnocena ve4klinických studiích FUTURE1, FUTURE-3a FUTURE-4; viz bod5.1mladších2let je farmakokinetika v této věkové kategorii stále nedostatečně charakterizována.
Studie AC-052-356perorálním podání bosentanu ve formě potahovaných tablet, vdávce2mg/kg dvakrát denně u19dětí
ve věku od3do15let s PAH. Vtéto studii expozice bosentanu klesala sčasem způsobem
konzistentním se známými autoindukčními vlastnostmi bosentanu. Průměrné hodnoty AUC bosentanu u pediatrických pacientů, kterým bylo podáváno31,25mg,62,5mg nebo125mg dvakrát
denně, byly po výše uvedených dávkách3496přičemž byly nižší než hodnota8149léčených125mg dvakrát denně. V rovnovážném stavu byla systémová expozice u pediatrických
pacientů vážících10až20kg,20až40kg a >40kg43,67, respektive75% systémové expozice u
dospělých.
Ve studii AC-052-365stáří2až11let. Nebyla pozorována žádná závislost na dávce, protože koncentrace bosentanu vkrevní
plazmě vrovnovážném stavu a hodnoty AUC byly při dávkách2a4mg/kg podobné
Průměrná expozice bosentanu byla u těchto pediatrických pacientů zhruba poloviční oproti expozici u
dospělých dostávajících udržovací dávku125mg dvakrát denně, avšak její rozmezí vykazovalo
značný přesah shodnotami pro dospělé.
Ve studii AC-052-373upacientů léčených dávkou2mg/kg dvakrát denně srovnatelná s expozicí ve studii FUTURE1.
Vcelkové populaci AUCbyla4268ng•h/ml expozice7879ng•h/ml; AUCbyla3939ng•h/ml věku AUC3507ng•h/ml AUCbyla4410ng•h/ml nezvyšovalo; denní expozice byla7275ng•h/ml, Na základě nálezů ze studií BREATHE-3, FUTURE-1a FUTURE3se ukazuje, že expozice
bosentanu dosahuje plató u dětských pacientů při nižších dávkách než u dospělých, a že dávky
převyšující2mg/kg dvakrát denně pediatrických pacientů kvyšší expozici.
Ve studii AC-052-391prvního dávkovacího intervalu pomalu a kontinuálně zvyšovaly, což vedlo k nízké expozici plné krvi:164ng•h/ml, n=11dvakrát denně, přičemž se bere v úvahu distribuční poměr krev/plasma0,Následky těchto nálezů ohledně hepatotoxicity jsou neznámé. Pohlaví a současné užívání
intravenózního epoprostenolu nemělo na farmakokinetiku bosentanu významný vliv.
Porucha funkce jate
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater pozorovány žádné významnézměny. U pacientů smírnou poruchou funkce jater byla AUC bosentanu
vrovnovážném stavu o9% vyšší a AUC aktivního metabolitu, Ro48-5033, o33% vyšší než u
zdravých dobrovolníků.
Vliv středně závažné poruchy funkce jater primární metabolit Ro48-5033byl hodnocen ve studii zahrnující5pacientů s plicní hypertenzí
související s portální hypertenzí a s poruchou funkce jater Child-Pugh třídy B a3pacienty s PAH z
jiných příčin a s normální funkcíjater. U pacientů s poruchou funkce jater Child-Pugh třídy B byla
střední hodnota ng.h/ml, tj.4,7krát vyšší, a střední hodnota Ro48-5033byla106střední hodnota [95% interval spolehlivosti] AUC8,57[1,28-57,2]ng.h/mlzařazených pacientů omezený a byla u nich pozorována vysoká variabilita, naznačují tyto údaje, že u
pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater zvýšení expozice bosentanua jeho primárnímu metabolitu Ro48-Farmakokinetika bosentanu nebyla u pacientů s Child-Pugh třídou C poruchy funkce jater hodnocena.
Přípravek STAYVEER je u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater, tj. s
Child-Pugh třídou B nebo C,kontraindikován Porucha funkce ledvin
U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin koncentrace bosentanu snížily přibližně o10%. Plazmatické koncentrace metabolitů bosentanu se u
těchto pacientů zvýšily přibližně dvakrát ve srovnání sjedinci snormální funkcí ledvin. U pacientů s
poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. Specifická klinická zkušenost u pacientů
podstupujících dialýzu neexistuje. Na základě fyzikálně-chemických vlastností a vysokého stupně
vazby na proteiny se ubosentanu neočekává, že by se významnou měrou odstranil zcirkulace
dialýzou

5.3Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Dvouletá studie kancerogenity u myší prokázala zvýšenou kombinovanou incidenci hepatocelulárních
adenomů a karcinomů u myších samců, nikoliv však u samic, při plazmatických koncentracích
přibližně dvakrát až čtyřikrát vyšších než jsou plazmatické koncentrace dosahované při terapeutických
dávkách ulidí. U potkanů vyvolalo perorální podávání bosentanu po dobu dvou let malé, významné
zvýšení kombinované incidence adenomů a karcinomů folikulárních buněk štítné žlázy u samců,
nikoliv však usamic, při plazmatických koncentracích přibližně devětkrát až čtrnáctkrát vyšších, než
jsou plazmatické koncentrace dosahované při terapeutické dávce u lidí. Testy genotoxicity byly
negativní. U potkanů byla prokázána mírná nerovnováha hormonů štítné žlázy vyvolaná bosentanem.
Nicméně se neprokázalo, že by bosentan ovlivňoval funkce štítné žlázy u lidí Vliv bosentanu na mitochondriální funkce není znám.
Bylo prokázáno, že bosentan je teratogenní u potkanů při plazmatických hladinách vyšších
než1,5násobek plazmatických koncentrací dosahovaných při terapeutickédávce u lidí. Teratogenní
účinky, včetně malformace hlavy, faciálních oblastí a velkých cév, byly závislé na dávce. Podobné
typy malformací pozorované ujiných antagonistů receptoru ET a u myší svypnutým genem pro ET
naznačují, že jde o účinek vlastní této třídě látek. U žen ve fertilním věku musí být přijata příslušná
preventivní opatření S chronickým podáváním antagonistů endotelinového receptoru hlodavcům je spojován rozvoj
testikulární tubulární atrofie a zhoršení fertility.
Ve studiích fertility u samců a samic potkanů nebyl při plazmatických koncentracích21krát,
respektive43krát vyšších, než jsou očekávané terapeutické hladiny u lidí, pozorován vlivna počet
spermií, motilitu a životnost, ani na pářící schopnost nebo plodnost. Neexistoval ani žádný nežádoucí
vliv na vývoj implantovaného embrya nebo na implantaci.
Lehce zvýšená incidence testikulární tubulární atrofie byla pozorována u potkanů, kterým byl podáván
bosentan perorálně v dávkách125mg/kg/den [maximum recommended human dose -MRHD] a nejnižší testovaná dávkanicméně nikoli u dávek až1500mg/kg/den toxicity na juvenilních potkanech, kde potkani dostávali bosentan od4. dne po vrhu až do dospělosti,
byly po odstavení pozorovány snížené absolutní hmotnosti varlat a nadvarlat a snížené počty spermií v
nadvarlatech. Hladina, při které se nepozorují žádné nežádoucí účinky Nicméně21dní po vrhu nebyly po7násobku expozice zjištěny žádné účinky na celkový vývoj, růst, smyslové a kognitivní funkce, reprodukční
schopnosti. V dospělosti

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Kukuřičný škrob
Předbobtnalý škrob
Sodná sůl karboxymethylškrobu Povidon
Glycerol-dibehenát
Magnesium-stearát
Obal tablety:
Hypromelóza
Triacetin
Mastek
Oxid titaničitý 6.2Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3Doba použitelnosti
4roky
Bílé lahvičkyz polyethylenuo vysoké hustotě: použijte do30dnů po prvním otevření.
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Blistry PVC/PE/PVDC/hliník:
Uchovávejte při teplotě do25°C.
Bílé lahvičkyzpolyethylenu o vysoké hustotě:
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny vbodě6.6.5Druh obalu a obsah balení
STAYVEER62,5mg potahované tablety
PVC/PE/PVDC/Al blistry obsahující14potahovaných tablet.
Krabičkyobsahují:56nebo112potahovaných tablet.
Bílé lahvičky z polyethylenu o vysoké hustotě se silikagelem jako vysoušedlem,
obsahující56potahovaných tablet.
Krabičky obsahují56potahovaných tablet.
STAYVEER125mg potahované tablety
PVC/PE/PVDC/Al blistry obsahující14potahovaných tablet.
Krabičkyobsahují56nebo112potahovaných tablet.
Bílé lahvičky z polyethylenu o vysoké hustotě se silikagelem jako vysoušedlem,
obsahující56potahovaných tablet.
Krabičky obsahují56potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními
požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
TurnhoutsewegB-2340Beerse
Belgie
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
STAYVEER62,5mg potahované tablety
EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/STAYVEER125mg potahované tablety
EU/1/13/EU/1/13/EU/1/13/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace:24. červnaDatum posledního prodloužení registrace:8. ledna10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.
PŘÍLOHA II
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením opřípravku, bod4.C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnostiPožadavky pro předkládání PSURvčetně zpráv o potížích s játry o bezpečnosti pro tento léčivý
přípravek jsou uvedeny vseznamu referenčních dat Unie odst.7směrnice2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém
portálu pro léčivé přípravky.
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízenírizik Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném vmodulu1.8.2registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména vdůsledku obdržení nových informací, které
mohou vést kvýznamným změnám poměru přínosů a rizik, nebo zdůvodu dosažení
význačného milníku Další opatření kminimalizaci rizik
Edukační program sestává z Výstražné karty pacienta, kterou má mít pacient. Celkovým cílem
Výstražné karty pacienta je sdělit pacientům důležité bezpečnostní informace, které musí znát před
zahájením léčby přípravkem STAYVEER a během ní.
Výstražná karta pacientapřiložená vbalení přípravku, má:
pacientům připomínat, že musí pravidelně podstupovat krevní testy jaterních funkcí.
pacientky informovat, že musí zabránit otěhotnění a že musí zajistit, že budou používána účinná
antikoncepční opatření.
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA SE56A112TABLETAMI
KRABIČKA/BLISTRY
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
STAYVEER62,5mg potahované tablety
bosentanum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje bosentanum62,5mg 3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
56potahovaných tablet
112potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP {MM/RRRR}
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Neuchovávejte při teplotě nad25°C.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
TurnhoutsewegB-2340Beerse
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/13/EU/1/13/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
STAYVEER62,5mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA S56A112TABLETAMI
KRABIČKA/BLISTRY
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
STAYVEER125mg potahované tablety
bosentanum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje bosentanum125mg 3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
56potahovaných tablet
112potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP {MM/RRRR}
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Neuchovávejte při teplotě nad25°C.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
TurnhoutsewegB-2340Beerse
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/13/EU/1/13/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
STAYVEER125mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
KRABIČKA S56TABLETAMI
KRABIČKA A ŠTÍTEKLAHVIČKY /LAHVIČKY
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
STAYVEER62,5mg potahované tablety
bosentanum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje62,5mg bosentanum 3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
56potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Nepolykejte vysoušedlo.
8.POUŽITELNOST
EXP {MM/RRRR}
Spotřebujte do30dnů po prvním otevření.
Datum otevření:
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
TurnhoutsewegB-2340Beerse
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/13/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD K POUŽITÍ
16.INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMUSTAYVEER62,5mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD KRABIČKU)
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEMKRABIČKU)
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU
KRABIČKA S56TABLETAMI
KRABIČKAA ŠTÍTEK LAHVIČKY /LAHVIČKY
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
STAYVEER125mg potahované tablety
bosentanum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje125mg bosentanum 3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
56potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Nepolykejte vysoušedlo.
8.POUŽITELNOST
EXP {MM/RRRR}
Spotřebujte do30dnů po prvním otevření.
Datum otevření:
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag International NV
TurnhoutsewegB-2340Beerse
Belgie
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/13/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD K POUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMUSTAYVEER125mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD KRABIČKU)
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEMKRABIČKU)
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTRY
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
STAYVEER62,5mg tablety
bosentanum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag Int
3.POUŽITELNOST
EXP {MM/RRRR}
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTRY
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
STAYVEER125mg tablety
bosentanum
2.NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Janssen-Cilag Int
3.POUŽITELNOST
EXP {MM/RRRR}
4.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5.JINÉ
Důležitá bezpečnostní výstraha pro pacienty užívající
přípravek STAYVEER Tato karta obsahuje důležité informace o přípravku STAYVEER. Prosím, před
zahájením léčbypřípravkem STAYVEERsi tuto kartu pozorně přečtěte.
Vaše jméno:_________________________________
Předepisující lékař: _____________________________________
Pokud máte dotazy týkající se přípravku STAYVEER, zeptejte se svého lékaře.
Janssen-Cilag International NV
Antikoncepce
Užíváte vsoučasné době antikoncepční prostředky?
Ano Ne
Pokud Ano vyjmenujte je zde:
..............................................................................
...............................................................................
Doneste tuto kartu svému lékaři nebo gynekologovi při své příští návštěvě a
ten Vám bude schopen poradit ohledně potřeby používání doplňkových či
alternativních způsobů antikoncepce.
Pokud jste žena vreprodukčním věku, přečtěte si, prosím, pečlivě tuto stránku
Těhotenství
STAYVEER může poškodit vývoj plodu. Proto nesmíte STAYVEER užívat, jste-li
těhotná, a během užívání přípravku STAYVEER nesmíte otěhotnět.
Navíc, pokud se léčíte na plicní hypertenzní chorobu, může otěhotnění závažně zhoršit
příznaky Vašeho onemocnění. Máte-li podezření, že jste otěhotněla, sdělte to svému
lékaři či gynekologovi.
Antikoncepce
Hormonálníantikoncepce–jako je perorální antikoncepce neboli antikoncepční
pilulky, hormonální injekce, implantáty nebo antikoncepční náplasti proti otěhotnění u
žen užívajících přípravek STAYVEER spolehlivě nechrání. Navíc ke kterémukoliv
ztěchto typů hormonální antikoncepce musíte používat bariérovou antikoncepci -jako
je kondom, vaginální pesar nebo vaginální houba. Určitě všechny možné otázky
proberte se svým lékařem nebo gynekologem: vyplňte podrobnosti na zadní straně této
karty a při příští návštěvě lékaře nebo gynekologa vezměte kartu sebou.
Před zahájením léčby přípravkem STAYVEER a vprůběhu léčby si musíte každý
Krevní testy jaterních funkcí
Bylo zjištěno, že někteří pacienti užívající přípravek STAYVEER vykazují
abnormálnívýsledky testů jaterních funkcí. Vprůběhu léčby přípravkem
STAYVEER Váš lékař zařídí pravidelné krevní testy, aby zjistil změny funkce
jater.
Nezapomeňte si nechat udělatjaterní testy každý měsíc.
Po zvýšení dávky se uskuteční doplňkový test po dvou týdnech.
Datum prvního měsíčního testu: ............................................................
Váš měsíční rozpis krevních jaterních testů
Leden ______Květen ______Září _____
Únor ______Červen ______Říjen _____
Březen ______Červenec ______Listopad _____
VÝSTRAŽNÁ KARTA PACIENTA
měsíc udělat těhotenský test, dokonce i když si myslíte, že nejste těhotná.
Datum prvního měsíčního testu:
Duben ______Srpen ______Prosinec _____
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
STAYVEER62,5mg potahované tablety
STAYVEER 125mg potahované tablety
bosentanum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
-Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
-Máte-li případně jakékoli další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.
-Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
-Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
vtéto příbalové informaci.
Co naleznete v této příbalové informaci
1.Co je STAYVEER a kčemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete STAYVEER užívat
3.Jak se STAYVEER užívá
4.Možné nežádoucí účinky
5.Jak uchovávat STAYVEER
6.Obsah balení a další informace
1.Co je STAYVEER a kčemu se používá
Tablety přípravku STAYVEER obsahují bosentan. Ten blokuje přirozeně se vyskytující hormon
nazývaný endotelin-1rozšíření krevních cév a patří ke skupině léků zvaných „antagonisté endothelinových receptorů”.
STAYVEER se používá kléčbě
Plicní arteriální hypertenzekrevních cév v plicích, což má za následek vysoký krevní tlak v cévách přivádějí krev od srdce kplícím. Tento tlak snižuje množství kyslíku, který se v plicích může
dostat do krve, což způsobuje větší obtížnost fyzické aktivity. STAYVEER rozšiřuje plicní
tepny a tím srdci usnadňuje čerpání krve těmito tepnami. Tím se snižuje krevní tlak a zmírňují
se příznaky.
STAYVEER se používá k léčbě pacientů s PAH, kteří jsou zařazeni do třídy III, ke zlepšení zátěžové
kapacity „třída III” zahrnuje výrazné omezení fyzické aktivity. Určitá zlepšení byla zaznamenána i u pacientů s
PAH třídy II. „Třída II” zahrnuje mírné omezení fyzické aktivity. Typy PAH, při kterých je
STAYVEER indikován, jsou:
primární způsobená sklerodermií nenormálnímrůstem pojivové tkáně, která je oporou pro kůži a jiné orgányzpůsobená vrozenými srdečními vadami se zkraty nenormální průtok krve srdcem a plícemi.
Vředů na prstech:zvaným sklerodermie. STAYVEER snižuje počet nově vzniklých vředů na prstech na rukou a
na nohou.
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete STAYVEER užívat
Neužívejte STAYVEER
pokud jste alergickýpokud jste těhotná nebo byste mohla otěhotnět, protože nepoužíváte spolehlivou
antikoncepční metodu. Prosím, přečtěte si informacev části „Antikoncepce” a „Další léčivé
přípravky a STAYVEER”
pokud užíváte cyklosporin APokud se na Vás vztahuje kterákoli ztěchto skutečností, sdělte to svému lékaři.
Upozornění a opatření
Vyšetření, která provede lékař před léčbou
krevní test k vyšetření jaterních funkcí
krevní test ke sledování chudokrevnosti těhotenský test, pokud jste žena, která může otěhotnět
Bylo zjištěno, že někteří pacienti užívající STAYVEER mají abnormální výsledky testů jaterních
funkcí a chudokrevnost Vyšetření, která bude lékař provádět během léčby
Váš lékař zajistí během léčby přípravkem STAYVEER pravidelné provádění krevních testů pro
ověření změn funkce jater a hladiny hemoglobinu.
Ohledně všech těchto testů také, prosím, sledujte Výstražnou kartu pacienta tablet přípravku STAYVEERpřípravku STAYVEER. Doporučujeme Vám zapsat si datum posledního a také datum příštího testu
den provedení dalšího testu.
Krevní testy pro zjištění funkce jate
Budou se provádět každý měsíc po dobu léčby přípravkem STAYVEER. Při zvýšení dávky se po dvou
týdnech provede test navíc.
Krevní testy na chudokrevnost
Budou se provádět každý měsíc po dobu prvních4měsíců léčby, poté každé tři měsíce, protože
pacientiužívající přípravek STAYVEER mohou být postiženi chudokrevností.
Pokud jsou tyto výsledky abnormální, může lékař rozhodnout o snížení dávky nebo zastavení léčby
přípravkem STAYVEER a provést další testy kvyšetření příčiny.
Děti a dospívající
Nedoporučuje se používat přípravek STAYVEER u dětských pacientů se systémovou sklerózou a
probíhajícím vředovým onemocněním prstů. Viz také bod3. Jak se STAYVEER užívá.
Další léčivé přípravky a STAYVEER
Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívalvnedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Je zvláště důležité, abyste
svému lékaři sdělilcyklosporin A současně spřípravkem STAYVEER,
sirolimus nebo takrolimus, léky, které se užívají po transplantacích, protože tyto přípravky se
nedoporučuje užívat současně s přípravkem STAYVEER,
glibenklamid používaný kléčbě plísňových onemocněnísyndromusoučasně s přípravkem STAYVEER,
další léky k léčbě infekce HIV, jejichž současné užívání s přípravkemSTAYVEER může
vyžadovat zvláštní sledování,
hormonální antikoncepční přípravky, protože nejsou účinné jako jediný způsob antikoncepce,
pokud užíváte přípravek STAYVEER. Uvnitř Vašeho balení tablet přípravku STAYVEER
naleznete Výstražnou kartu, kterou si musíte pečlivě přečíst. Váš lékař a/nebo gynekolog určí
způsob antikoncepce, který je pro Vás vhodný,
jiné léky kléčbě plicní hypertenze: sildenafil a tadalafil,
warfarin simvastatin Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
STAYVEER nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Přípravek STAYVEER však může způsobit hypotenzi závratě a ovlivnit Vaše vidění a schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud tedy máte při užívání
přípravku STAYVEER závratě nebo rozmazané vidění, nesmíte řídit dopravní prostředky ani
obsluhovat přístroje nebo stroje.
Ženy vreprodukčním věku
NEUŽÍVEJTE STAYVEER, pokud jste těhotná nebo plánujete otěhotnět.
Těhotenské testy
STAYVEER může poškodit nenarozené děti počaté před zahájením nebo během léčby. Pokud jste
žena, která může otěhotnět, vyzve Vás lékař kprovedení těhotenského testu před zahájením užívání a
pravidelně během užívání přípravku STAYVEER.
Antikoncepce
Pokud je možné, že byste mohla otěhotnět, používejte při užívání přípravku STAYVEER spolehlivý
způsob antikoncepce. Lékař nebo gynekolog Vám poradí spolehlivý způsob antikoncepce při užívání
přípravku STAYVEER. STAYVEER může způsobit neúčinnost hormonální antikoncepce například ústy, vinjekci, implantované nebo vkožních náplastechantikoncepci, musíte též používat barierový způsob nebo Váš partner musí též používat kondomVýstražnou kartu. Měla byste ji vyplnit a při příští návštěvě vzít ke svému lékaři, aby Váš lékař či
gynekolog mohl zhodnotit, zda potřebujete další či alternativní spolehlivou antikoncepci. Pokud
užíváte STAYVEER a jste ve věku, kdy můžete otěhotnět, doporučuje se provádět měsíčně těhotenské
testy.
Pokud otěhotníte při užívání přípravku STAYVEER nebo plánujete otěhotnět vnejbližší budoucnosti,
sdělte to ihned svému lékaři.
Kojení
Svého lékaře ihnedinformujte, pokud kojíte.Doporučuje se přerušit kojení, pokud je Vám
předepsán STAYVEER, protože není známo, přechází-li tento lék do mateřského mléka.
Plodnost
Pokud jste muž užívající přípravek STAYVEER, je možné, že tento lék může snížit počet Vašich
spermií. Nelze vyloučit, že by to mohlo mít vliv na Vaši schopnost zplodit dítě. Pokud ktomu máte
nějaké otázky nebo to u Vás vyvolává obavy, poraďte se se svým lékařem.
Přípravek STAYVEERobsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1mmol podstatě „bez sodíku“.
3.Jak se STAYVEERužívá
Léčba přípravkem STAYVEER má být zahájena a sledována pouze lékařem se zkušenostmi s léčbou
plicní arteriální hypertenze nebo systémové sklerózy. Vždy užívejte tento přípravek přesně podle
pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýPřípravek STAYVEER s jídlem a pitím
Přípravek STAYVEER lze užívat s jídlem nebo nalačno.
Doporučená dávka
Dospělí
Léčba dospělých se obvykle zahajuje dávkou62,5mg dvakrát denně dobu prvních4týdnů; poté Váš lékař obvykle doporučí užívání125mg tablety dvakrát denně
vzávislosti na tom, jak na léčbu přípravkem STAYVEER reagujete.
Děti a dospívající
Doporučení pro dávkování u dětí je určeno pouze pro PAH. U dětí ve věku1rok a starších se léčba
přípravkem STAYVEER obvykle zahajuje dávkou2mg na kg tělesné hmotnosti dvakrát denně a večerPokud máte pocit, že je účinek přípravku STAYVEER příliš silný nebo příliš slabý, sdělte to svému
lékaři, aby bylo možné určit, zda není nutné změnit dávku.
Jak se STAYVEERužívá
Tablety se musí zapíjet vodou Jestliže jste užilPokud si vezmete více tablet, než jste mělJestliže jste zapomnělPokud si zapomenete vzít přípravek STAYVEER, vezměte si dávku ihned, jakmile si vzpomenete,
potom pokračujte vužívání vobvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilvynechanou tabletu.
Jestliže jste přestalNáhlé ukončení léčby přípravkem STAYVEER může vést ke zhoršení příznaků. Neukončujte užívání
přípravku STAYVEER, aniž by Vám k tomu dal pokyn Váš lékař. Váš lékař Vám může říci, abyste
několik dní před úplným ukončením léčby dávku snížilMáte-li jakékoliv další otázky ohledně užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4.Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Nejzávažnější nežádoucí účinky přípravku STAYVEER jsou:
Abnormální funkce jater, která může postihnout více než1z10osob
Chudokrevnost Chudokrevnost může někdy vyžadovat krevní transfuzi.
Během léčby přípravkem STAYVEER budou sledovány hodnoty Vašich jaterních a krevních testů
Známky toho, že játra nemusí správně pracovat, zahrnují:
nauzeuzvracení
horečku bolest žaludku žloutenku tmavé zbarvení moče
svědění kůže
netečnost nebo únavu příznaky podobné chřipce Pokud si všimnete kteréhokoli ztěchto příznaků, sdělte to ihned svému lékaři.
Další nežádoucí účinky
Velmi časté Bolest hlavy
Otok Časté Zarudlý vzhled nebo zrudnutí kůže
Reakce zpřecitlivělosti Gastroezofageální reflux Průjem
Synkopa Palpitace Nízký krevní tlak
Ucpaný nos
Méně časté Trombocytopenie Neutropenie/leukopenie Zvýšené hodnoty testů funkce jater shepatitidou skryté hepatitidy, a/nebo žloutenkou Vzácné Anafylaxe vkrku)
Cirhóza Kromě toho bylo hlášeno rozmazané vidění, četnost není známa určitNežádoucí účinky u dětí a dospívajících
U dětí užívajících přípravek STAYVEER byly hlášeny stejné nežádoucí účinky jako u dospělých.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli znežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny vtéto příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného vDodatkuV. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
kzískání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak uchovávat STAYVEER
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a na blistru za
„EXP”.
Bílé lahvičkyz polyethylenuo vysoké hustotě: použijte do30dnů po prvním otevření.
Blistry PVC/PE/PVDC/hliník:
Uchovávejte při teplotě do25°C.
Bílé lahvičky z polyethylenu o vysoké hustotě:
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6.Obsah balení a další informace
Co obsahuje přípravek STAYVEER
-STAYVEER62,5mg potahované tablety:Léčivou látkouje bosentanumve formě
bosentanum monohydricum. Jedna tableta obsahuje bosentanum62,5mg monohydricum-STAYVEER125mg potahované tablety: Léčivou látkouje bosentanum ve formě
bosentanum monohydricum. Jedna tableta obsahuje bosentanum125mg monohydricum-Dalšími složkami vjádru tablety jsou kukuřičný škrob, předbobtnalý škrob, sodná sůl
karboxymethylškrobu obsahuje hypromelózu, triacetin, mastek, oxid titaničitý červený oxid železitý Jak STAYVEERvypadá a co obsahuje toto balení
STAYVEER62,5mg potahované tablety:
Přípravek STAYVEER62,5mg potahované tablety jsouoranžově-bílé, kulaté potahované tablety
spopisem „62,5” na jedné straně.
Blistry PVC/PE/PVDC/Al obsahující14potahovaných tablet. Krabičky
obsahují56nebo112potahovanýchtablet Bílé lahvičky z polyethylenu o vysoké hustotě se silikagelem jako vysoušedlem,
obsahující56potahovaných tablet. Krabičky obsahují56potahovaných tablet potahované tabletyNepolykejte vysoušedlo.
STAYVEER125mg potahované tablety:
Přípravek STAYVEER125mg potahované tablety jsouoranžově-bílé, oválné potahované tablety
spopisem „125” na jedné straně.
Blistry PVC/PE/PVDC/Al obsahující14potahovaných tablet. Krabičky
obsahují56nebo112potahovaných tablet Bílé lahvičky z polyethylenu o vysoké hustotě se silikagelem jako vysoušedlem,
obsahující56potahovaných tablet. Krabičky obsahují56potahovaných tablet potahované tabletyNepolykejte vysoušedlo.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci:
Janssen-Cilag International NV
TurnhoutsewegB-2340Beerse
Belgie
Výrobce:
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél: +32 14 64 94 janssen@jacbe.jnj.com
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 lt@its.jnj.com
България
„Джонсън & Джонсън България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 jjsafety@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 janssen@jacbe.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel: +420 227 012 Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 jacdk@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD
Tel: +356 2397 Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 jancil@its.jnj.com
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +31 76 711 janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Tel: +372 617 ee@its.jnj.com
Norge
Janssen-Cilag AS
Tlf: +47 24 12 65 jacno@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tel: +43 1 610 España
Janssen-Cilag, S.A.
Sě:“zr
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 contacto@its.jnj.com
Tel.: +48 22 237 60 France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 medisource@its.jnj.com
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 jjsafety@JNJCR.JNJ.com
România
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: 1 800 709 medinfo@its.jnj.com
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +386 1 401 18 Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf.
Sími: +354 535 janssen@vistor.is
Slovenskárepublika
Johnson & Johnson, s.r.o.
Tel: +421 232 408 Italia
Janssen-Cilag SpA
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 janssenita@its.jnj.com
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Puh/Tel: +358 207 531 jacfi@its.jnj.com
Κύπρος
Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ
Τηλ: +357 22 207 Sverige
Janssen-Cilag AB
Tfn: +46 8 626 50 jacse@its.jnj.com
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Tel: +371 678 lv@its.jnj.com
UnitedKingdom Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 567 medinfo@its.jnj.com
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.