SOMATULINE AUTOGEL - souhrn údajů a příbalový leták

sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Somatuline Autogel 60 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Somatuline Autogel 90 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Somatuline Autogel 120 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje lanreotidum 60 mg, 90 mg, 120 mg (jako lanreotidi
acetas)

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje supernasycený roztok lanreotid acetátu, odpovídající
0,246 mg baze lanreotidu/mg roztoku, který zajišťuje podání dávky 60 mg, 90 mg nebo 120 mg
lanreotidu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce.
Bílý až světle žlutý polotuhý roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Somatuline Autogel je indikován:

• k dlouhodobé léčbě pacientů s akromegalií, kde cirkulující hladiny GH (růstového hormonu)
a/nebo IGF-1 (inzulínu podobného růstového faktoru-1) zůstávají abnormální po chirurgické
léčbě a/nebo radioterapii, nebo pro pacienty, pro které není chirurgická léčba a/nebo
radioterapie možností volby. Cílem léčby u akromegalie je snížit, nebo je-li to možné,
normalizovat hodnoty GH a IGF-1.

• k úlevě od příznaků spojených s akromegalií.

• k léčbě gastroenteropankreatických neuroendokrinních nádorů (GEP-NETs) stupně 1 a
podskupiny stupně 2 (index Ki67 až do 10%) středního střeva, pankreatu nebo s neznámou
lokalizací, u kterých byl vyloučen původ v zadním střevě, u dospělých pacientů
s inoperabilním lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním (viz bod 5.1).

• k léčbě symptomů spojených s neuroendokrinními tumory.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Akromegalie a úleva od příznaků spojených s akromegalií
Doporučená zahajovací dávka je 60 až 120 mg podaných každých 28 dní.

Poté má být dávka individualizována podle odpovědi pacienta (hodnoceno jako snížení symptomů
a/nebo snížení hodnot GH/IGF-1).

Není-li dosaženo požadované odpovědi, dávka může být zvýšena.
Je-li dosaženo kompletní kontroly nemoci (hodnota GH je pod 1 ng/ml, normalizace IGF1 a/nebo
vymizení příznaků), dávka může být snížena.

Pacienti dobře kompenzovaní analogem somatostatinu mohou být léčení přípravkem Somatuline
Autogel 120 mg každých 42-56 dní.

Dlouhodobé monitorování příznaků se má provádět podle klinické potřeby. Hodnoty GH a IGF-1 se
mají u pacientů s akromegalií pravidelně kontrolovat.

Léčba gastroenteropankreatických neuroendokrinních nádorů stupně 1 a podskupiny stupně (index Ki67 až do 10%) středního střeva, pankreatu nebo s neznámou lokalizací, u kterých byl
vyloučen původ v zadním střevě, u dospělých pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým nebo
metastatickým onemocněním

Doporučená dávka je jedna injekce přípravku Somatuline Autogel 120 mg podaná každých 28 dní.
Léčba přípravkem Somatuline Autogel má pokračovat tak dlouho, jak je potřeba pro kontrolu tumoru.


Léčba symptomů spojených s neuroendokrinními tumory
Doporučená počáteční dávka je 60 až 120 mg podaných každých 28 dní.

Dávka má být přizpůsobena podle stupně dosažené symptomatické úlevy.

Pacienti dobře kompenzovaní analogem somatostatinu mohou být léčení přípravkem Somatuline
Autogel 120 mg každých 42-56 dní.


Porucha funkce jater a/nebo ledvin:
U pacientů se sníženou funkcí ledvin nebo jater není nutná žádná úprava dávky díky širokému
terapeutickému oknu lanreotidu (viz bod 5.2).

Starší pacienti:
U starších pacientů není nutná žádná úprava dávky díky širokému terapeutickému oknu lanreotidu (viz
bod 5.2).

Pediatrická populace:

Bezpečnost a účinnost přípravku Somatuline Autogel u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena.

Způsob podání

Somatuline Autogel má být podán hlubokou subkutánní injekcí do horního zevního kvadrantu hýždě
nebo do horní zevní části stehna.

U pacientů, kteří dostávají stabilní dávku přípravku Somatuline Autogel, může být po odpovídajícím
zaškolení přípravek podán buď pacientem, nebo poučenou osobou. V případě, že si pacient aplikuje
injekci sám, má být injekce podána do horní zevní části stehna.

O podání pacientem nebo poučenou osobou rozhoduje zdravotnický profesionál.

Bez ohledu na místo injekce nemá být kůže zřasena a jehla má být vpravena rychle celou svou délkou
kolmo ke kůži.

Místo injekce se má střídat mezi pravou a levou stranou.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, somatostatin nebo příbuzné peptidy nebo na kteroukoli pomocnou
látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Lanreotid může snižovat motilitu žlučníku a vést ke vzniku žlučových kamenů. Proto by měli být
pacienti pravidelně sledováni.

Po uvedení na trh byly hlášeny případy žlučových kamenů vedoucích ke komplikacím včetně
cholecystitidy, cholangitidy a pankreatitidy, které u pacientů používajících lanreotid vyžadovaly
cholecystektomii. Pokud máte podezření na komplikace cholelitiázy, přerušte léčbu lanreotidem a
zaveďte vhodnou léčbu.

Farmakologické studie u zvířat a u lidí ukazují, že lanreotid, stejně jako somatostatin a jeho analoga,
snižuje sekreci inzulínu a glukagonu. Z tohoto důvodu se může u pacientů, léčených lanreotidem
objevit hypoglykemie nebo hyperglyemie. Je třeba kontrolovat hladinu glukózy v krvi při zahájení léčby
lanreotidem nebo při změně dávky a jakoukoli antidiabetickou léčbu je třeba podle toho přizpůsobit.

Během léčby lanreotidem bylo u akromegalických pacientů pozorováno mírné snížení funkcí štítné
žlázy, ačkoliv klinický hypotyreoidismus je vzácný. Vyšetření thyreoidních funkcí by mělo být
provedeno tam, kde je to klinicky indikováno.

U pacientů bez základních kardiálních problémů může vést lanreotid ke snížení pulsové frekvence,
aniž by tato nutně dosáhla hranice bradykardie. U pacientů trpících na srdeční poruchy před léčbou
lanreotidem se může objevit sinusová bradykardie. Pozornosti je třeba pokud se zahajuje léčba
lanreotidem u pacientů s bradykardií (viz oddíl 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakologické gastrointestinální účinky lanreotidu mohou vést ke snížení střevní absorpce současně
podaných léků včetně cyklosporinu.

Průvodní podání cyklosporinu s lanreotidem může snížit relativní biodostupnost cyklosporinu, což
může vyžadovat úpravu dávky cyklosporinu k udržení terapeutických hladin.

Interakce s léky s vysokou vazbou na plasmu jsou nepravděpodobné vzhledem k mírné vazbě
lanreotidu na sérové proteiny.

Limitovaná publikovaná data naznačují, že průvodní podání somatostatinových analog a
bromokriptinu může zvýšit dostupnost bromokriptinu.

Průvodní podání bradykardizujících léků (např. betablokátorů) může mít aditivní účinek na mírné
snížení srdeční frekvence spojené s lanreotidem. Může být nutné upravit dávku takových průvodních
léků.

Limitovaná dostupná publikovaná data naznačují, že somatostatinová analoga mohou snížit
metabolickou clearance látek metabolizovaných enzymy cytochromu P450, což může být v důsledku
suprese růstového hormonu. Jelikož není možné vyloučit tento účinek lanreotidu, jiné léky
metabolizované především CYP3A4 a mající nízký terapeutický index (např. quinidin, terfenadin) by
proto měly být použity s opatrností.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání lanreotidu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství).
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu, ale neprokázaly teratogenní účinky (viz bod 5.3).
Potenciální riziko pro člověka není známo.
Podávání lanreotidu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení
Není známo, zda se léčivá látka vylučuje do mateřského mléka.
Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.
Somatuline Autogel se v období kojení nemá podávat.

Fertilita
Snížená fertilita byla pozorována u samic potkanů v důsledku inhibice sekrece GH dávkami
přesahujícími terapeutické dávky dosahované u člověka.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Somatuline Autogel má mírný nebo středně závažný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Nebyly provedeny žádné studie sledující vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně při
použítí Somatuline Autogel byla hlášena závrať (viz bod 4.8), jestliže se toto u pacienta projeví, nesmí
řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky hlášené pacienty s akromegalií a GEP-NETs léčenými lanreotidem v klinických
studiích jsou vyjmenovány pod odpovídajícím orgánovým systémem podle následující klasifikace:
velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až 1/100), není známo
(z dostupných údajů nelze určit).

Nejčastěji očekávané nežádoucí účinky po léčbě lanreotidem jsou gastrointestinální poruchy
(nejčastěji hlášené jsou průjem a bolest břicha, obvykle mírné až průměrné a přechodné), cholelitiáza
(často asymptomatická) a reakce v místě injekce (bolest, uzlíky a zatvrdnutí).

Profil nežádoucích účinků je pro všechny indikace podobný.

Třídy orgánových
systémů

Velmi časté (≥1/10)

Časté (≥1/100 až
<1/10)

Méně časté
(≥1/1,000 až
<1/100)

Postmarketingové
bezpečnostní
zkušenosti
(frekvence není
známa)

Infekce a infestace Absces v místě
injekce
Poruchy
metabolismu a
výživy

Hypoglykemie,
Snížená chuť
k jídlu**,
hyperglykemie,
diabetes mellitus

Psychiatrické
poruchy
Nespavost*
Poruchy nervového
systému
Závrať,
bolest hlavy,
letargie**

Srdeční poruchy Sinusová
bradykardie*

Cévní poruchy Návaly horka*
Gastrointestinální
poruchy
Průjem,
řídká stolice*,
bolest břicha.
Nauzea,
zvracení,
zácpa,
flatulence,
břišní distenze,
abdominální
diskomfort*,
dyspepsie,
steatorea**
Odbarvená stolice* Pankreatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Cholelitiáza Dilatace žlučových
cest*
Cholecystitida,
cholangitida
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Muskuloskeletální
bolest**,
Myalgie**

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie,
Hypotrichóza*

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie,
únava,
reakce v místě
injekce (bolest,
rezistence, indurace,
uzlíky, svědění)

Vyšetření zvýšené ALT*,
abnormální AST*,
abnormální ALT*,
zvýšený bilirubin v
krvi*, zvýšení
glukózy v krvi*,
zvýšený glykovaný
hemoglobin*,
pokles tělesné
hmotnosti*, pokles
pankreatických
enzymů**
zvýšení AST*,
zvýšení alkalické
fosfatázy v krvi*,
abnormální
bilirubin v krvi*,
snížení natria v
krvi*

Poruchy imunitního
systému
Alergické reakce
(včetně
angioedému,
anfylaxe,
hypersenzitivity)
* založeno na studiích provedených u pacientů s akromegalií
** založeno na studiích provedených u pacientů s GEP-NETs
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Při předávkování jsou indikována symptomatická opatření.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hypofyzární a hypotalamické hormony a analoga, somatostatin a
analoga.
ATC kód: H01CB
Mechanismus účinku
Lanreotid je oktapeptidový analog přirozeného somatostatinu. Stejně jako somatostatin je lanreotid
inhibitor různých endokrinních, neuroendokrinních, exokrinních a parakrinních funkcí. Lanreotid
vykazuje vysokou vazebnou afinitu k lidským receptorům pro somatostatin (SSTR) 2 a 5, a
redukovanou afinitu k lidským SSTR 1, 3 a 4. Účinek na lidský SSTR 2 a 5 je hlavním mechanismem
účinku zodpovědného za snížení GH. Lanreotid je aktivnější než přirozený somatostatin a prokazuje
delší trvání účinku.

Lanreotid, stejně jako somatostatin, vykazuje všeobecný exokrinní antisekretorický účinek. Snižuje
bazální sekreci motilinu, žaludečního inhibičního peptidu a pankreatického polypeptidu, ale nemá
signifikantní účinek na sekretin nalačno nebo na sekreci gastrinu. Dále snižuje hladiny plasmatického
chromograninu A a močové 5-HIAA (kyselina 5-hydroxyindoloctová) u pacientů s GEP-NETs a
zvýšenými hladinami těchto tumorových markerů.

Lanreotid zjevně snižuje jídlem indukované zvýšení průtoku v arteria mesenterica superior a ve vena
portae. Lanreotid signifikantně snižuje prostaglandinem E1 stimulovanou jejunální sekreci vody,
sodíku, draslíku a chloridu. Lanreotid snižuje hladinu prolaktinu u dlouhodobě léčených pacientů
s akromegalií.

V otevřené studii byl Somatuline Autogel 120 mg podáván každých 28 dní po dobu 48 týdnů 90-ti
dosud neléčeným akromegalickým pacientům s diagnostikovaným hypofyzárním makroadenomem.
Pacienti, u kterých se v průběhu trvání studie očekávala potřeba operace hypofýzy nebo radioterapie,
byli vyloučeni.

Zatímco počet pacientů, kteří dosáhli požadovaných hodnot, nedosáhl statistické významnosti, u pacientů (63% - 95% CI:52% - 73%) bylo v týdnu 48 pozorováno klinicky významné zmenšení
objemu tumoru o ≥ 20%. Zmenšení o méně než 20% bylo získáno u 24/89 pacientů (27%) a zvětšení
objemu tumoru bylo pozorováno u 9/89 pacientů (10%). V týdnu 48 bylo průměrné procentuální
zmenšení objemu tumoru 26,8 %. Při počátečním vyšetření byly hladiny růstového hormonu ≤ 2,5 μg/l
u 13 (14,4%) pacientů a hladiny IGF-1 byly v normálním rozsahu u 1 (1,1%) pacienta.

V týdnu 48 byly hladiny růstového hormonu pod 2,5 μg/l u 77,8% pacientů a hladiny IGF-1 byly
normalizovány u 50 %. Normalizované hladiny IGF-1 se současnou hladinou růstového hormonu pod
2,5 μg/l byly pozorovány u 43,5 % pacientů.
Většina pacientů hlásila zřetelnou úlevu od symptomů akromegalie jako je bolest hlavy (38,7%),
únava (56,5%), nadměrné pocení (66,1%), artralgie (59,7%) a otoky měkkých tkání (66,1%). Snížení
objemu tumoru stejně jako hladin růstového hormonu a IGF-1 bylo pozorováno od 12. až do 48.
týdne. Ze studie byli vyloučeni pacienti, u kterých se v průběhu trvání studie očekávala potřeba
operace hypofýzy nebo radioterapie.

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická, placebem kontrolovaná studie fáze III s fixní
dobou trvání 96 týdnů s přípravkem Somatuline Autogel byla provedena u pacientů
s gastroenteropankreatickými neuroendokrinními tumory za účelem hodnocení antiproliferativního
účinku lanreotidu.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 tak, že dostávali buď Somatuline Autogel 120 mg každých
28 dní (n=101) nebo placebo (n=103). Randomizace byla rozvrstvena dle předchozí terapie při vstupu
a přítomnosti/absenci progrese na počátku podle hodnocení RECIST 1.0 (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors) během 3 až 6 měsíců screeningové fáze.

Pacienti měli metastatické a/nebo lokálně pokročilé inoperabilní onemocnění s histologicky
potvrzeným dobře nebo středně dobře diferencovaným tumorem primárně lokalizovaným v pankreatu
(44,6% pacientů), středním střevě (35,8%), zadním střevě (6,9%) nebo jiné/neznámé primární
lokalizace (12,7%).

69% pacientů s GEP-NETs mělo tumor stupně 1 (G1), definovaný buď indexem proliferace Ki67≤ 2%
(50,5% z celkové populace pacientů) nebo mitotický index < 2 mitózy/10 HPF (18,5% z celkové
populace pacientů) a 30% pacientů s GEP-NETs mělo tumor v nižším rozsahu stupně 2 (G2)
(definováno indexem Ki67> 2% - ≤ 10%). Stupeň nebyl k dispozici u 1% pacientů. Ze studie byli
vyloučeni pacienti s G2 GEP-NETs s vyšším buněčným indexem proliferace (Ki 67 >10% - ≤ 20%) a
G3 GEP neuroendokrinním karcinomem (Ki 67 index > 20%).
Celkově mělo 52,5% pacientů nálož tumoru v játrech ≤10%, 14,5% mělo nálož tumoru v játrech > a ≤25% a 33% mělo nálož tumoru v játrech >25%.

Primárním cílem bylo přežití bez progrese (PFS) měřeno buď jako doba do progrese dle RECIST 1.nebo doba do úmrtí během 96 týdnů od prvního podání léčby. Analýza PFS využila nezávislého
centrálně hodnoceného radiologického hodnocení progrese.

Tabulka 1: Výsledky účinnosti studie fáze III
Medián přežití bez progrese
(týdny)


Poměr rizika
(95% CI)

Snížení rizika
progrese nebo
úmrtí


p-value
Somatuline
Autogel
(n=101 )
Placebo
(n=103 )

> 96 týdnů 72.00 týdnů

(95% CI : 48.57, 96.00)
0.
(0.304, 0.729)
53% 0.
Graf 1- Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese



Příznivý účinek lanreotidu na snížení rizika progrese nebo úmrtí byl konzistentní bez ohledu na
lokalizaci primárního nádoru, nálož tumoru v játrech, předchozí chemoterapii, počátečním Ki67,
stupni tumoru nebo dalších předem specifikovaných vlastnostech jak ukazuje Tabulka 2.

Klinicky relevantní přínos léčby s přípravkem Somatuline Autogel byl pozorován u pacientů s tumory
pankreatu, středního střeva a jiného/neznámého původu, jak bylo v celkové populaci studie. Omezený
počet pacientů s tumory zadního střeva (14/204) přispěl k obtížnosti interpretace výsledků v této
podskupině. Dostupná data naznačovala nulový přínos lanreotidu u těchto pacientů.

Graf 2 – Výsledky Coxovy analýzy proporcionálních rizik proměnných PFS

K přechodu z placeba do otevřené studie se Somatuline Autogelem během prodloužení studie došlo
u 45,6% (47/103) pacientů.

Pediatrická populace

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
Somatuline Autogel u všech podskupin pediatrické populace u akromegalie a hypofyzárního
gigantismu (pro informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). Evropská agentura pro léčivé
přípravky uvedla gastroenteropankreatické tumory (s výjimkou neuroblastomu, neuroganglioblastomu,
fechromocytomu) na seznam třídy výjimek.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vlastní farmakokinetické parametry lanreotidu po intravenózním podání u zdravých dobrovolníků
ukázaly limitovanou extravaskulární distribuci, s ustáleným stavem distribuce 16,1 l. Celková
clearance byla 23,7 l/h, terminální poločas byl 1,14 hod. a střední pobytový čas byl 0.68 hod.

Ve studiích hodnotících exkreci bylo méně než 5 % lanreotidu vyloučeno do moči a méně než 0,5 %
se objevilo nezměněno ve stolici, což naznačuje určitou biliární exkreci.

Po hlubokém subkutánním podání Somatuline Autogel 60, 90 a 120 mg zdravým dobrovolníkům
koncentrace lanreotiodu stoupá, až dosáhne průměrnou maximální sérovou koncentraci 4,25, 8,39 a
6,79 ng/ml. Tyto hodnoty Cmax jsou dosaženy během prvního dne 8, 12 a 7 hodin po podání (střední
hodnota). Od vrcholu sérová hladina koncentrace lanreotidu pomalu klesá podle kinetiky prvního řádu
s terminálním eliminačním poločasem 23,3, 27,4 a 30,1 dne a 4 týdny po podání byly průměrné sérové
hladiny lanreotidu 0,9, 1,11 a 1,69 ng/ml. Absolutní biologická dostupnost byla 73,4, 69,0 a 78,4 %.

Po hlubokém subkutánním podání Somatuline Autogel 60, 90 a 120 mg akromegalickým pacientům
koncentrace lanreotidu stoupá, až dosáhne průměrnou maximální sérovou koncentraci 1,6, 3,5 a
3,1 ng/ml. Tyto hodnoty Cmax jsou dosaženy během prvního dne 6, 6 a 24 hodin po podání. Od vrcholu
sérová hladina koncentrace lanreotidu pomalu klesá podle kinetiky prvního řádu a 4 týdny po podání
byly průměrné sérové hladiny lanreotidu 0,7, 1,0 a 1,4 ng/ml.

Ustáleného stavu sérových hladin lanreotidu bylo dosaženo v průměru po 4 injekcích každé 4 týdny.
Po opakovaném podání dávky každé 4 týdny byly průměrné hodnoty Cmax v ustáleném stavu 3,8, 5,7 a
7,7 ng/ml pro 60, 90 a 120 mg. Průměrné obdržené hodnoty Cmin byly 1,8, 2,5 a 3,8 ng/ml. Fluktuační
index vrcholového koryta byl mírný a pohyboval se od 81 do 108 %.

Po hlubokém subkutánním podání Somatuline Autogel 60, 90 a 120 mg akromegalickým pacientům
byl pozorován lineární farmakologický profil uvolňování.
.
V populační farmakokinetické analýze provedené u 290 pacientů s GEP-NET léčených přípravkem
Somatuline Autogel 120 mg, byl pozorován rychlý počáteční nástup s průměrnými hodnotami Cmax
7,49 ± 7,58 ng/ml, kterých bylo dosaženo během prvního dne po podání jediné injekce. Koncentrace
rovnovážného stavu byly dosaženy po 5 injekcích přípravku Somatuline Autogel 120 mg podaných
každých 28 dní a udržely se až do posledního hodnocení (až 96 týdnů po první injekci). Při
rovnovážném stavu byly průměrné hodnoty Cmax 13,9 ± 7,44 ng/ml a průměrné minimální sérové
hladiny byly 6,56 ± 1,99 ng/ml. Průměrný zjevný terminální poločas byl 49,8 ± 28,0 dní.

Porucha funkce ledvin/jater
Subjekty s těžkou poruchou funkce ledvin vykazují zhruba dvojnásobný pokles celkové sérové
clearance lanreotidu s následným zvýšením poločasu a AUC. U subjektů se středně těžkou a těžkou
poruchou funkce jater bylo pozorováno snížení clearance (30 %). Distribuční objem a střední
pobytový čas se zvýšil u subjektů se všemi stupni hepatální insuficience.
Nebyl pozorován žádný účinek na clearance lanreotidu v rámci populační farmakokinetické analýzy
pacientů s GEP-NETs zahrnující 165 pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (a 59 v tomto pořadí) léčených přípravkem Somatuline Autogel. Pacienti s GEP-NET s těžkou
poruchou funkce ledvin nebyli studováni.
Pacienti s GEP-NET s hepatálním poškozením (dle Child-Pugh skóre) nebyli studováni.
Není nutné měnit počáteční dávku u pacientů s renálním nebo hepatálním poškozením, jelikož
očekávaná sérová koncentrace lanreotidu u těchto populací je v rozmezí sérových koncentrací
bezpečně tolerovaných u zdravých subjektů.

Starší pacienti
Starší subjekty vykazují zvýšení poločasu a střední doby rezidence v porovnání s mladými zdravými
subjekty. Není nutné měnit počáteční dávku u starších pacientů, jelikož očekávaná sérová koncentrace
lanreotidu u této populace je v rozmezí sérových koncentrací bezpečně tolerovaných u zdravých
subjektů.

V populační farmakokinetické analýze pacientů s GEP-NETs zahrnující 122 pacientů ve věku od do 85 let nebyl pozorován žádný účinek na clearance a distribuční objem lanreotidu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V neklinických studiích byly pozorovány účinky pouze při expozicích považovaných za dostatečně
převyšující maximální expozici u člověka, což ukazuje na malý význam pro klinické použití.
Ve studiích karcinogenicity (bioassay) prováděných na potkanech a myších nebyly pozorovány žádné
systémové neoplastické změny v dávkách přesahujících terapeutické dávky dosahované u lidí.
Zvýšená incidence podkožních nádorů byla pozorována v místě injekce pravděpodobně v důsledku
zvýšené frekvence dávky u zvířat (denně) v porovnání s měsíčním dávkováním u lidí, a proto nemusí
být klinicky relevantní.

Ve standardních řadových in vitro a in vivo testech nevykazoval lanreotid žádný genotoxický
potenciál.
Lanreotid nebyl teratogenní u potkanů a králíků. Embryonální/fetální toxicita byla pozorována u
potkanů (zvýšená preimplantační ztráta) a u králíků (zvýšená postimplantační ztráta).
Reprodukční studie na březích potkanech, kterým byla podávána subkutánní injekce 30 mg/kg každé týdny (pětinásobek dávky pro člověka, na základě srovnání povrchů těla), prokázaly snížení přežití
embrya/plodu. Studie na březích králících, kterým byla podávána subkutánní injekce v dávce
0,45 mg/kg/den (dvojnásobek terapeutických expozic pro člověka při maximální doporučené dávce
120 mg, na základě srovnání relativního povrchu těla), ukázaly snížené přežití plodu a zvýšené
abnormality skeletu/měkkých tkání plodu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Voda pro injekci, ledová kyselina octová (pro úpravu pH).

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými
léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

roky
Po otevření ochranného laminátového sáčku má být přípravek bezprostředně podán.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn
před světlem.

Po vyjmutí z chladničky může být přípravek v neotevřeném sáčku vrácen do chladničky (počet
teplotních výkyvů nesmí přesáhnout tři) pro další uchovávání a pozdější použití za předpokladu, že byl
takto uchováván po dobu dohromady nejdéle 72 hodin při teplotě nižší než 40 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Somatuline Autogel je dodáván v polypropylenové předplněné stříkačce vybavené automatickým
bezpečnostním systémem s pístovou zátkou (z bromobutylové pryže) a jehlou z nerezavějící oceli
zakrytou plastovým krytem.
Každá předplněná stříkačka připravená k použití je vložena do plastové podložky, laminátového sáčku a
krabičky.

Obsah balení
Krabička s jednou 0,5ml stříkačkou s nasazenou jehlou (1,2 mm x 20 mm).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Injekční roztok v předplněné stříkačce je připraven k použití.
K bezprostřednímu jednorázovému použití po otevření.
Je důležité, aby injekce přípravku byla podána přesně podle návodu uvedeného v příbalové informaci.
Nepoužívejte, jestliže je laminátový sáček poškozený nebo otevřený.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ipsen Pharma
65, quai Georges Gorse
92100 Boulogne Billancourt
Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

SOMATULINE AUTOGEL 60 mg: 56/002/03-C
SOMATULINE AUTOGEL 90 mg: 56/003/03-C
SOMATULINE AUTOGEL 120 mg: 56/004/03-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. 1. 2003
Datum posledního prodloužení registrace: 7. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

22. 7.