SIOFOR PROLONG - souhrn údajů a příbalový leták

Sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Siofor Prolong 500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje metformini hydrochloridum 500 mg, což
odpovídá metforminum 390 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.

Bílá až téměř bílá tableta ve tvaru tobolky s vyraženým 'SR 500' na jedné straně a hladka na straně
druhé.
Rozměry tablety: délka 16,50 mm, šířka 8,20 mm, tloušťka 6,10 mm

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Léčba diabetes mellitus typu 2 u dospělých, zejména u pacientů s nadváhou, v případě, že dietní
opatření a cvičení nevedou k dostatečné regulaci glykemie. Siofor Prolong lze použít k monoterapii
nebo v kombinaci s ostatními perorálními antidiabetiky nebo s inzulínem.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí s normální funkcí ledvin (GFR ≥ 90 ml/min)
Monoterapie u diabetu mellitu typu 2 a kombinace s ostatními perorálními antidiabetiky:
• Obvyklá zahajovací dávka je 1 tableta přípravku Siofor Prolong 500 mg tablety
s prodlouženým uvolňováním jednou denně.
• Dávkování by mělo být po 10 až 15 dnech upraveno podle naměřených hladin glukózy v krvi.
Pomalé zvyšování dávky může zlepšit gastrointestinální snášenlivost. Maximální doporučená
dávka jsou 4 tablety přípravku Siofor Prolong 500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
denně.
• Zvyšování dávky by mělo být prováděno v dávkových intervalech 500 mg každých 10 až dní, až do maximální dávky 2000 mg jednou denně večer při jídle. Pokud není dosaženo
kontroly glykémie při dávce 2000 mg přípravku Siofor Prolong jednou denně, mělo by se
zvážit podání 1000 mg tablety přípravku Siofor Prolong s prodlouženým uvolňováním dvakrát
denně, kdy se obě dávky podávají s jídlem. Pokud není stále dosaženo kontroly, pacienti
mohou být převedeni na tablety metformin-hydrochloridu s okamžitým uvolňováním
v maximální dávce 3 000 mg denně.
• U pacientů, kteří jsou již léčeni metforminem, by měla úvodní dávka přípravku Siofor Prolong
odpovídat denní dávce metforminu s okamžitým uvolňováním.
• U pacientů léčených dávkou metforminu vyšší než 2 000 mg denně není změna na Siofor
Prolong doporučována.
• Plánujete-li přechod z léčby jiným perorálním antidiabetikem, přerušte podávání jiného léčiva
a léčbu přípravkem Siofor Prolong zahajte výše uvedenou dávkou.

Kombinace s inzulínem
Pro dosažení lepší kontroly hladiny glukózy v krvi lze použít metformin hydrochlorid a inzulín
v kombinované terapii.

Obvyklá počáteční dávka přípravku Siofor Prolong je 1 tableta s prodlouženým uvolňováním
jednou denně, zatímco dávka inzulínu se upraví podle naměřených hladin glukózy v krvi.

Starší pacienti
Vzhledem k možnému snížení funkce ledvin u starších pacientů by dávkování metformin
hydrochloridu mělo být upraveno v závislosti na funkčnosti ledvin. Pravidelné hodnocení funkce
ledvin je nezbytné (viz bod 4.4.).

Porucha funkce ledvin
Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena před zahájením léčby přípravky s obsahem
metforminu a následně minimálně každý rok. U pacientů se zvýšeným rizikem další progrese
poruchy funkce ledvin a u starších pacientů má být renální funkce vyšetřována častěji, např.
každých 3-6 měsíců.

GFR ml/min

Celková maximální denní
dávka
Další skutečnosti ke zvážení

60-89

000 mg

V souvislosti se zhoršením
funkce ledvin může být
zváženo snížení dávky.

45-59

000 mg

Před zahájením léčby
metforminem mají být znovu
vyhodnoceny faktory, které
mohou zvyšovat riziko
laktátové acidózy (viz bod
4.4).
Úvodní dávkou je nejvýše
polovina maximální dávky.
30-44

000 mg

< 30

-

Metformin je kontraindikován.

Pediatrická populace

Protože nejsou k dispozici dostatečné údaje, děti nemají přípravek Siofor Prolong užívat.

Způsob podání
Tablety polkněte celé a zapijte vodou. Nesmí být žvýkány ani drceny.

4.3. Kontraindikace

- Hypersenzitivita na metformin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- Jakýkoli typ akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza)
- diabetické prekóma
- Závažné renální selhání (GFR  30 ml/min)
- Akutní stavy, které mohou ovlivnit funkci ledvin, např.:
● dehydratace,
● závažná infekce,
● šok
- Onemocnění, která mohou ve tkáních vyvolat hypoxii (zejména akutní onemocnění nebo
zhoršení chronických onemocnění), např.:
● dekompenzované srdeční selhání
● respirační selhání
● infarkt myokardu v nedávné době
● šok
- Jaterní nedostatečnost, akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Laktátová acidóza

Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale vážná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje
při akutním zhoršení renální funkce nebo při kardiorespiračním onemocnění či sepsi. K akumulaci
metforminu dochází při akutním zhoršení renální funkce; tím se pak zvyšuje riziko laktátové
acidózy.

V případě dehydratace (závažný průjem nebo zvracení, horečka nebo snížený příjem tekutin) má
být metformin dočasně vysazen a doporučuje se kontakt se zdravotnickým odborníkem.

Podávání léčivých přípravků, které mohou akutně narušit renální funkci (jako jsou
antihypertenziva, diuretika a NSAID), má být u pacientů léčených metforminem zahajováno
s opatrností. Další rizikové faktory laktátové acidózy jsou nadměrné požívání alkoholu, jaterní
insuficience, nedostatečně kontrolovaný diabetes, ketóza, dlouhotrvající hladovění a jakékoli stavy
související s hypoxií, stejně jako souběžné užívání léčivých přípravků, které mohou způsobit
laktátovou acidózu (viz body 4.3 a 4.5).

Pacienti a/nebo pečovatelé mají být informováni o riziku laktátové acidózy. Laktátová acidóza je
charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha, svalovými křečemi, astenií a hypotermií
následovanou kómatem. V případě suspektních příznaků má pacient ukončit užívání metforminu
a vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy zahrnují snížené pH krve
(< 7,35), zvýšenou plazmatickou hladinu laktátu (> 5 mmol/l) a zvýšenou aniontovou mezeru
a poměr laktát/pyruvát.

Lékař by měl pacienty upozornit na riziko a příznaky laktátové acidózy.

Funkce ledvin
Před zahájením léčby má být vyšetřena rychlost glomerulární filtrace a následně v pravidelných
intervalech kontrolována, viz bod 4.2. Metformin je kontraindikován u pacientů s GFR < ml/min a má být dočasně vysazen při výskytu stavů, které mění renální funkci, viz bod 4.3.

Srdeční funkce
U pacientů se srdečním selháním je větší riziko hypoxie a poruchy funkce ledvin. Pacienti se
stabilním chronickým srdečním selháním mohou užívat metformin pouze tehdy, jsou-li pravidelně
monitorovány jejich srdeční a renální funkce.

U pacientů s akutním a nestabilním srdečním selháním je metformin kontraindikován (viz bod 4.3).

Aplikace jodovaných kontrastních látek
Intravaskulární podání jodovaných kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní
látkou s následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy. Metformin má
být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu
zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření, dokud nebyla znovu vyhodnocena renální
funkce a bylo zjištěno, že je stabilní, viz body 4.2 a 4.5.

Operace
Podávání metforminu musí být ukončeno během operace v celkové, spinální nebo epidurální
anestézii. Léčba může být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po operaci nebo obnovení perorální
výživy, a za předpokladu, že renální funkce byla znovu vyhodnocena a bylo zjištěno, že je stabilní.

Další upozornění:
Všichni pacienti by měli i nadále dodržovat dietu s pravidelným přísunem sacharidů během dne.
Pacienti s nadváhou by měli pokračovat v dietě omezující přísun energie.

Obvyklá laboratorní vyšetření používaná k monitorování diabetu by měla být prováděna
pravidelně.

Samotný metformin nevyvolává hypoglykemii; opatrnosti je zapotřebí při jeho současném užívání
v kombinaci s inzulínem nebo jinými perorálními antidiabetiky (např. deriváty sulfonylurey nebo
meglitinidy).

Obal tablety může být přítomen ve stolici. Pacienti by měli být informováni, že je to normální.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, tj. je v podstatě
„bez sodíku“.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné užívání se nedoporučuje
Alkohol
Intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, a to zvláště při hladovění,
malnutrici nebo poruše funkce jater.

Jodované kontrastní látky
Metformin musí být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání
nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření, dokud nebyla znovu
vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní, viz body 4.2 a 4.4.

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost
Některé léčivé přípravky mohou nepříznivě ovlivnit renální funkci, což může zvýšit riziko
laktátové acidózy; jsou to např. NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy (COX) II,
ACE inhibitory, antagonisté receptoru pro angiotenzin II a diuretika, zvláště kličková. Při zahájení
nebo užívání takových přípravků v kombinaci s metforminem je nutné pečlivé monitorování
renální funkce.

Léčivé přípravky s vnitřním hyperglykemickým účinkem (např. glukokortikoidy (systémové
a lokální podání) a sympatomimetika)
Může být potřeba častějšího sledování hladiny glukózy v krvi, a to zvláště na začátku léčby. Je-li to
nutné, upravujte dávkování metforminu během léčby s příslušným léčivým přípravkem a po jeho
vysazení.

Transportéry pro organické kationty (OCT)
Metformin je substrátem pro oba transportéry OCT1 a OCT2.

Souběžné podávání metforminu s
• Inhibitory OCT1 (jako je verapamil) může snížit účinnost metforminu.
• Induktory OCT1 (jako je rifampicin) mohou zvýšit gastrointestinální absorpci a účinnost
metforminu.
• Inhibitory OCT2 (jako je cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimethoprim, vandetanib,
isavukonazol) mohou snížit renální vylučování metforminu, což povede ke zvýšení koncentrace
metforminu v plazmě.
• Inhibitory obou OCT1 a OCT2 (jako krizotinib, olaparib) mohou ovlivnit účinnost a renální
eliminaci metforminu.

Opatrnost je proto doporučována, a to zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, kdy jsou tyto
léky podávány současně s metforminem, protože se může zvýšit koncentrace metforminu v plazmě.
Jestliže je potřebné, může být zvážena úprava dávky metforminu, jelikož inhibitory/induktory OCT
mohou mít vliv na účinnost metforminu.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nekontrolovaný diabetes v těhotenství (gestační nebo permanentní) je spojen se zvýšeným rizikem
kongenitálních abnormalit a perinatální mortality.
Omezené množství údajů získaných při použití metforminu u těhotných žen nenaznačuje zvýšené
riziko kongenitálních abnormalit. Studie na zvířatech nenaznačují žádné škodlivé účinky na průběh
těhotenství, vývoj embrya nebo plodu, porod či postnatální vývoj (viz bod 5.3).
Plánuje-li pacientka otěhotnět nebo je-li těhotná, doporučuje se, aby diabetes nebyl léčen
metforminem, ale aby k udržení hladin glukózy v krvi co nejblíže normálním hodnotám byl použit
inzulín, a tím se snížilo riziko malformací plodu.

Kojení
Metformin se vylučuje do lidského mateřského mléka. U kojených novorozenců/kojenců nebyl
zaznamenán žádný nežádoucí účinek. Avšak protože jsou k dispozici pouze omezené údaje, kojení
se v průběhu léčby metforminem nedoporučuje. Rozhodnutí, zda přerušit kojení, by mělo být
provedeno s ohledem na přínosy kojení a možné riziko nežádoucích účinků na dítě.

Fertilita
Fertilita samců nebo samic potkanů nebyla metforminem ovlivněna, když byl podáván v dávkách
600 mg/kg/den, které jsou při srovnání plochy povrchu těla přibližně trojnásobkem maximální
doporučené denní dávky pro člověka.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Metformin při monoterapii nezpůsobuje hypoglykemii, a proto nemá žádný vliv na schopnost řídit
motorová vozidla a obsluhovat stroje.

Při používání metforminu v kombinaci s jinými antidiabetiky (např. deriváty sulfonylurey,
inzulínem, meglitinidy) by však pacienti měli být na riziko vzniku hypoglykemie upozorněni.

4.8. Nežádoucí účinky

V postmarketingových datech a kontrolovaných klinických studiích bylo hlášení nežádoucích
účinků u pacientů léčených metforminem s prodlouženým uvolňováním podobné povahy
a závažnosti jako u pacientů léčených metfominem s okamžitým uvolňováním.

Nejčastější nežádoucí účinky během zahájení léčby jsou nevolnost, zvracení, průjem, bolest břicha
a ztráta chuti k jídlu, které spontánně ve většině případů vymizí.

Při léčbě přípravkem Siofor Prolong se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky.

Četnost výskytu je definována následovně:
Velmi častý:  Častý:  1/100 až  Méně častý:  1/1000 až  Vzácný:  1/10000 až  Velmi vzácný:  Není známo: z dostupných údajů nelze určit

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy metabolismu a výživy
Velmi vzácné:
- Laktátová acidóza (viz bod

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití)

- Snížení absorpce vitaminu B12 provázené poklesem jeho hladiny v séru při dlouhodobém užívání
metforminu. Jestliže se u pacienta projeví megaloblastická anémie, doporučuje se vzít v úvahu tuto
etiologii.

Poruchy nervového systému
Časté:
- Poruchy chuti

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:
- Gastrointestinální poruchy jako nevolnost, zvracení, průjem, bolesti břicha a ztráta chuti k jídlu.
Tyto nežádoucí účinky se vyskytují nejčastěji při zahajování léčby a ve většině případů spontánně
odezní. Gastrointestinální snášenlivost lze zlepšit i pomalým zvyšováním dávky.

Poruchy jater a žlučových cest
Velmi vzácné:
- Ojedinělé případy abnormalit v jaterních funkčních testech nebo hepatitida, které vymizí po
vysazení metforminu

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné:
- Kožní reakce jako erytém, svědění, kopřivka

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv,
Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9. Předávkování

Hypoglykemie nebyla pozorována ani po požití dávek až do 85 g metforminu, ačkoliv laktátová
acidóza se za těchto podmínek objevila. Výrazné předávkování metforminem nebo přítomnost
rizikových faktorů mohou vést k laktátové acidóze. Laktátová acidóza je závažný zdravotní stav,
který vyžaduje hospitalizaci pacienta. Nejúčinnější metodou pro odstranění laktátu a metforminu je
hemodialýza.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetika, kromě inzulinů, biguanidy
Kód ATC: A10BA
Metformin patří mezi biguanidy s antihyperglykemickými účinky, snižuje bazální i postprandiální
hladinu cukru v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulínu a nedochází tedy k hypoglykémii.

Mechanismus účinku
Metformin může působit prostřednictvím tří mechanismů:
• snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy
• ve svalech zvýšením citlivosti na inzulín, zlepšením vychytávání a využití glukózy
na periferii
• oddálením absorpce glukózy ve střevech.

Ovlivněním glykogensyntázy stimuluje metformin intracelulární syntézu glykogenu.
Metformin zvyšuje transportní kapacitu všech typů membránových přenašečů glukózy (GLUT).

Farmakodynamické účinky
V klinických studiích byly hlavními neglykemickými účinky metforminu stabilní tělesná hmotnost
nebo mírný váhový úbytek.

Metformin s okamžitým uvolňováním u člověka příznivě ovlivňuje metabolismus tuků, a to
nezávisle na ovlivnění glykemie. Tento účinek byl při terapeutických dávkách pozorován
v kontrolovaných střednědobých i dlouhodobých klinických studiích; metformin s okamžitým
uvolňováním snižuje hladinu celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridů. Podobná
účinnost nebyla prokázána u formy s prodlouženým uvolňováním, pravděpodobně v důsledku
večerního podávání, a může dojít ke zvýšení triglyceridů.

Klinická účinnost:
Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) potvrdila dlouhodobý přínos intenzivní kontroly
krevního cukru u pacientů s nadváhou trpících diabetem II. typu léčených metforminem
s okamžitým uvolňováním v první linii léčby po selhání diety. Analýza výsledků u pacientů
s nadváhou léčených metforminem poté, co se neosvědčila pouze předepsaná dieta, odhalila:
- významné snížení absolutního rizika všech komplikací spojených s diabetem ve skupině
pacientů léčených metformin hydrochloridem (29,8 případů/1000 pacientů/rok) ve
srovnání se samotnou dietou (43,3 případů/1000 pacientů/rok), p = 0,0023, a ve
srovnání s kombinovanými skupinami pacientů léčenými monoterapií derivátů
sulfonylurey a inzulínem (40,1 případů/1000 pacientů/rok), p = 0,0034;
- významné snížení absolutního rizika mortality v souvislosti s diabetem: metformin
hydrochlorid - 7,5 případů/1000 pacientů/rok, samotná dieta -
12,7 případů/1000 pacientů/rok, p = 0,017;
13,5 případů/1000 pacientů/rok ve srovnání se samotnou dietou -
20,6 případů/1000 pacientů/rok (p = 0,011), a ve srovnání s kombinovanými skupinami
pacientů léčenými monoterapií derivátů sulfonylurey a inzulinem
18,9 případů/1000 pacientů/rok (p = 0,021);
11 případů/1000 pacientů/rok, samotná dieta - 18 případů/1000 pacientů/rok (p = 0,01).


Přínos z hlediska klinických výsledků nebyl u metforminu při použití jako léku druhé volby
v kombinaci s deriváty sulfonylurey pozorován.

U diabetu typu 1 byla kombinace metforminu a inzulínu použita u vybraných pacientů. Klinické
přínosy této kombinace však nebyly formálně potvrzeny.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po podání perorální dávky tablety s prodlouženým uvolňováním se absorpce metforminu
významně zpomaluje s Tmax 7 hodin ve srovnání s tabletou s okamžitým uvolňováním (Tmax
u tablety s okamžitým uvolňováním je 2,5 hodiny).

Při ustáleném stavu se stejně jako u tablety s okamžitým uvolňováním Cmax a AUC nezvyšovaly
úměrně k podané dávce. Křivka plazmatické koncentrace léčiva v závislosti na čase (AUC) po
jednorázové perorální dávce 2 000 mg metforminu s prodlouženým uvolňováním je podobná křivce
po podání dávky 1 000 mg metforminu s okamžitým uvolňováním dvakrát denně.

Intrasubjektová variabilita maximální plazmatické koncentrace (Cmax) a AUC metforminu
s prodlouženým uvolňováním je srovnatelná s tabletami metforminu s okamžitým uvolňováním.

Pokud je tableta s prodlouženým uvolňováním podána nalačno, snížilo se AUC o 30 % (Cmax,
a Tmax nejsou ovlivněny).

Průměrná absorpce metforminu ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním se téměř nemění
složením jídla.

Po opakovaném podávání dávky 2000 mg metforminu v tabletách s prodlouženým uvolňováním
nebyla pozorována akumulace.

Distribuce
Vazba na plazmatické bílkoviny je zanedbatelná. Metformin prostupuje do erytrocytů. Maximální
koncentrace v krvi je nižší než maximální koncentrace v plazmě a je jí dosaženo přibližně ve
stejném čase. Červené krvinky s největší pravděpodobností vytvářejí sekundární distribuční
kompartment. Průměrná hodnota distribučního objemu (Vd) byla v intervalu 63–276 l.

Biotransformace
Metformin se vylučuje v moči v nezměněné formě. U člověka nebyly identifikovány žádné
metabolity.

Eliminace
Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což ukazuje, že metformin se vylučuje
prostřednictvím glomerulární filtrace a tubulární sekrece. Po perorálním podání je eliminační
poločas terminální fáze přibližně 6,5 hodin.
Při poruše funkce ledvin se renální clearance snižuje úměrně ke clearance kreatininu a poločas
eliminace se tak prodlužuje, což vede ke zvýšení hladiny metforminu v plazmě.

Charakteristiky u zvláštních skupin pacientů
Porucha funkce ledvin
Dostupné údaje týkající se pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou vzácné a v této
podskupině nelze spolehlivě určit systémovou expozici metforminu na rozdíl od subjektů
s normálními renálními funkcemi. Proto je třeba přizpůsobit dávkování s přihlédnutím ke klinické
účinnosti/snášenlivosti (viz bod 4.2).

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Preklinická data založená na konvenčních studiích farmakologické bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podání, genotoxicity, karcinogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalila
žádná zvláštní rizika pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Magnesium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Sodná sůl karmelosy
Hypromelosa

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5. Druh obalu a obsah balení

15, 30, 60, 90 nebo 120 tablet s prodlouženým uvolňováním v blistrech z Al folie a PVC.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Berlin-Chemie AG
Glienicker Weg 12489 Berlín, Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

18/526/17-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 1. Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

16. 1.