ROSUVASTATIN TAD - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rosuvastatin TAD 5 mg potahované tablety
Rosuvastatin TAD 10 mg potahované tablety
Rosuvastatin TAD 15 mg potahované tablety
Rosuvastatin TAD 20 mg potahované tablety
Rosuvastatin TAD 30 mg potahované tablety
Rosuvastatin TAD 40 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 5 mg (ve formě rosuvastatinum calcicum).
Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 10 mg (ve formě rosuvastatinum calcicum).
Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 15 mg (ve formě rosuvastatinum calcicum).
Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 20 mg (ve formě rosuvastatinum calcicum).
Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 30 mg (ve formě rosuvastatinum calcicum).
Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 40 mg (ve formě rosuvastatinum calcicum).

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta 5 mg obsahuje 41,9 mg laktosy.
Jedna potahovaná tableta 10 mg obsahuje 41,9 mg laktosy.
Jedna potahovaná tableta 15 mg obsahuje 62,9 mg laktosy.
Jedna potahovaná tableta 20 mg obsahuje 83,8 mg laktosy.
Jedna potahovaná tableta 30 mg obsahuje 125,7 mg laktosy.
Jedna potahovaná tableta 40 mg obsahuje 167,6 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

mg: Bílé, kulaté (průměr 7 mm), mírně bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami
a s vyraženým číslem 5 na jedné straně.
10 mg: Bílé, kulaté (průměr 7,5 mm), mírně bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami
a s vyraženým číslem 10 na jedné straně.
15 mg: Bílé, kulaté (průměr 9 mm), mírně bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami
a s vyraženým číslem 15 na jedné straně.
20 mg: Bílé, kulaté (průměr 10 mm) potahované tablety se zkosenými hranami.
30 mg: Bílé, bikonvexní potahované tablety tvaru tobolek s půlicími rýhami na obou stranách
(rozměry 15 mm x 8 mm). Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv
její rozdělení na stejné dávky.
40 mg: Bílé, bikonvexní potahované tablety tvaru tobolek (rozměry 16 mm x 8,5 mm).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba hypercholesterolemie



Dospělí, dospívající a děti od 6 let s primární hypercholesterolemií (typ IIa včetně heterozygotní
familiární hypercholesterolemie) nebo smíšenou dyslipidemií (typ IIb) jako doplněk k dietním
opatřením v případech, kdy odpověď na samotnou dietu a další nefarmakologickou léčbu (např.
tělesnou aktivitu, snížení tělesné hmotnosti) není uspokojivá.

Dospělí, dospívající a děti od 6 let s homozygotní familiární hypercholesterolemií jako doplněk diety a
jiné hypolipidemické léčby (např. aferézy LDL), nebo samostatně, pokud se tyto způsoby léčby
nedoporučují.

Prevence kardiovaskulárních příhod

Prevence těžkých kardiovaskulárních příhod u pacientů, kteří mají vysoké odhadované riziko první
kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Před zahájením léčby je třeba pacienta nastavit na standardní cholesterol snižující dietu, která by měla
během léčby pokračovat. Dávka by se měla stanovit individuálně podle cíle terapie a odpovědi
pacienta v souladu s platnými směrnicemi pro léčbu.

Rosuvastatin TAD se může podávat v kteroukoli denní dobu, s jídlem i bez jídla.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny síly přípravku Rosuvastatin TAD.

Léčba hypercholesterolemie

Doporučená počáteční dávka je 5 nebo 10 mg perorálně jednou denně u pacientů, kteří dosud statiny
neužívali nebo i u těch, kteří jsou převedeni z jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy. Počáteční dávka
se má zvolit na základě hladiny cholesterolu pacienta a budoucího kardiovaskulárního rizika a rizika
možných nežádoucích účinků (viz níže). V případě potřeby je možné dávku po 4 týdnech podávání
zvýšit na další dávkovací hladinu (viz bod 5.1).

Vzhledem ke zvýšenému výskytu hlášení nežádoucích účinků při dávce 40 mg oproti nižším dávkám
(viz bod 4.8) by se titrace k dávce 30 mg nebo až k maximální dávce 40 mg měla uvažovat pouze
u pacientů s těžkou hypercholesterolemií s vysokým kardiovaskulárním rizikem (zejména u pacientů
s familiární hypercholesterolemií), kteří nedosahují cílového výsledku léčby při dávce 20 mg a
u kterých bude prováděno pravidelné sledování (viz bod 4.4).

Při zahájení dávek 30 mg a 40 mg se doporučuje dohled specialisty.

Prevence kardiovaskulárních příhod

Ve studii hodnotící snížení kardiovaskulárního rizika byla podávána dávka 20 mg denně (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Použití přípravku u dětí má být vyhrazeno pouze specialistům.

Děti a dospívající ve věku 6 až 17 let (stádium podle Tannera < II-V)

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie

U dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá počáteční dávka
mg denně.


- U dětí ve věku 6 až 9 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá dávka
v rozmezí 5-10 mg perorálně jednou denně. U této věkové kategorie nebyla studována
bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 10 mg.
- U dětí ve věku od 10 do 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá dávka
v rozmezí 5-20 mg perorálně jednou denně. U této věkové kategorie nebyla studována
bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 20 mg.

Titrace dávky se má provádět podle individuální odpovědi a snášenlivosti pediatrických pacientů, jak
se doporučuje v pediatrických léčebných doporučeních (viz bod 4.4). Před zahájením léčby
rosuvastatinem mají děti a dospívající dodržovat standardní cholesterol snižující dietu; tato dieta má
pokračovat i v průběhu léčby rosuvastatinem.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie

Doporučená maximální dávka u dětí ve věku od 6 do 17 let s homozygotní familiární
hypercholesterolemií je 20 mg jednou denně.

Doporučená počáteční dávka je 5 až 10 mg jednou denně podle věku, tělesné hmotnosti a předchozí
zkušenosti s použitím statinů. Dávka má být titrována až na maximální dávku 20 mg, podle
individuální odpovědi a tolerance pediatrických pacientů, jak je popsáno v doporučeních pro léčbu
pediatrické populace (viz bod 4.4). Před zahájením léčby rosuvastatinem mají děti a dospívající
dodržovat standardní cholesterol snižující dietu, a v této dietě pokračovat v průběhu léčby
rosuvastatinem.

U této populace existují pouze omezené zkušenosti s dávkami jinými než 20 mg.

Tablety 30 mg a 40 mg nejsou vhodné k použití u pediatrických pacientů.

Děti mladší než 6 let
Bezpečnost a účinnost použití u dětí mladších než 6 let nebyla studována. Z tohoto důvodu se
nedoporučuje podávat přípravek Rosuvastatin TAD dětem mladším než 6 let.

Starší pacienti
U pacientů > 70 let se doporučuje počáteční dávka 5 mg (viz bod 4.4). Ve vztahu k věku není nutná
žádná další úprava dávky.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky.
Doporučená počáteční dávka u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin je 5 mg (clearance
kreatininu < 60 ml/min). Dávky 30 mg a 40 mg jsou u pacientů se středně těžkou poruchou funkce
ledvin kontraindikovány. Použití přípravku Rosuvastatin TAD u pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin je kontraindikováno pro všechny dávky (viz bod 4.3 a bod 5.2).

Dávkování u pacientů s poruchou funkce jater
U pacientů s Child-Pugh skóre 7 nebo nižším nedošlo ke zvýšení systémové expozice rosuvastatinu.
Nicméně zvýšená systémová expozice byla pozorována u pacientů s Child-Pugh skóre 8 a 9 (viz bod
5.2). U těchto pacientů má být zváženo posouzení funkce ledvin (viz bod 4.4). Nejsou žádné
zkušenosti s pacienty s Child-Pugh skóre nad 9. Přípravek Rosuvastatin TAD je kontraindikován
u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).

Rasa
U pacientů asijského původu byla pozorována zvýšená systémová expozice (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
Pro pacienty s asijskými předky je doporučená počáteční dávka 5 mg. Dávky 30 mg a 40 mg jsou
u těchto pacientů kontraindikovány.

Genetické polymorfismy


O specifických typech genetických polymorfismů je známo, že mohou vést ke zvýšené expozici
rosuvastatinu (viz bod 5.2). U pacientů, u kterých jsou známy takové specifické typy polymorfismů, se
doporučuje nižší denní dávka rosuvastatinu.

Dávkování u pacientů s predispozicí k myopatii
U pacientů s predispozicí k myopatii je doporučená počáteční dávka 5 mg (viz bod 4.4).
Dávky 30 mg a 40 mg jsou u některých z těchto pacientů kontraindikovány (viz bod 4.3).

Souběžná léčba
Rosuvastatin je substrátem různých transportních proteinů (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko
myopatie (včetně rabdomyolýzy) se zvyšuje, pokud je rosuvastatin podáván souběžně s některými
léčivými přípravky, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci rosuvastatinu v důsledku
interakcí s těmito transportními proteiny (např. cyklosporin a některé inhibitory proteázy včetně
kombinací ritonaviru s atazanavirem, lopinavirem, a/nebo tipranavirem; viz body 4.4 a 4.5). Kdykoli
je to možné, je třeba zvážit alternativní možnosti léčby, a pokud je to nutné, zvážit dočasné ukončení
léčby rosuvastatinem. V situacích, kdy je souběžné podávání těchto léčivých přípravků
s rosuvastatinem nezbytné, mají být pečlivě zváženy přínos a riziko souběžné léčby a úprava
dávkování rosuvastatinu (viz bod 4.5).

4.3 Kontraindikace

Přípravek Rosuvastatin TAD je kontraindikován:
- u pacientů s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1;
- u pacientů s aktivním onemocněním jater včetně nevysvětlitelné přetrvávající zvýšené
koncentrace sérových aminotransferáz a při zvýšení sérových aminotransferáz překračujících
trojnásobek horního limitu normálních hodnot (ULN);
- u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min);
- u pacientů s myopatií;
- u pacientů, kteří souběžně užívají kombinaci sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.5),
- u pacientů dostávajících souběžně cyklosporin;
- během těhotenství a laktace u žen, které mohou otěhotnět a nepoužívají příslušná antikoncepční
opatření.

Dávky 30 mg a 40 mg jsou kontraindikovány u pacientů s predispozicí k myopatii/rabdomyolýze.
Takové faktory zahrnují:
- středně těžké zhoršení renální funkce (clearance kreatininu < 60 ml/min);
- hypothyroidismus;
- osobní nebo rodinnou anamnézu dědičných poruch svalstva;
- předcházející anamnézu muskulární toxicity po podání jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy
nebo fibrátu;
- nadměrné pití alkoholu;
- situace, při kterých může nastat zvýšení plazmatických hladin;
- asijský původ;
- souběžné užívání fibrátů.
(viz body 4.4, 4.5 a 5.2)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na ledviny
U pacientů léčených vysokými dávkami rosuvastatinu, zejména 40 mg, byla pomocí diagnostických
proužků zjištěna proteinurie většinou tubulárního původu, která byla ve většině případů přechodného
nebo občasného charakteru. Nebylo zjištěno, že by proteinurie byla známkou akutního nebo
progresivního renálního onemocnění (viz bod 4.8). Frekvence hlášení těžkých renálních nežádoucích
účinků po uvedení na trh je vyšší při dávce 40 mg. Během rutinního sledování je vhodné u pacientů
léčených dávkou 30 mg nebo 40 mg zvážit vyšetření renálních funkcí.



Účinky na kosterní svalstvo
Účinky na kosterní svalstvo, například myalgie, myopatie a vzácně rabdomyolýza, byly hlášeny
u pacientů léčených rosuvastatinem při všech dávkách a zejména při dávkách > 20 mg. Byly hlášeny
velmi vzácné případy rabdomyolýzy při použití ezetimibu v kombinaci s inhibitory HMG-CoA
reduktázy. Nelze vyloučit farmakodynamickou interakci (viz bod 4.5) a při kombinovaném použití je
nutná opatrnost. Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, je četnost hlášení výskytu
rabdomyolýzy v souvislosti s rosuvastatinem v poregistračním sledování vyšší u dávky 40 mg.

Stanovení kreatinkinázy
Kreatinkináza (CK) se nemá stanovovat po namáhavém cvičení nebo za přítomnosti některé
pravděpodobné alternativní příčiny zvýšení hladin CK, která může ovlivnit interpretaci výsledků.
Pokud jsou významně zvýšené výchozí hladiny CK (> 5xULN) je třeba provést ověřovací test během
- 7 dnů. Pokud opakovaný test potvrzuje výchozí hladiny CK > 5xULN, nemá se léčba zahajovat.

Před léčbou
Přípravek Rosuvastatin TAD, podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, je třeba
předepisovat s opatrností u pacientů s predispozicí k myopatii/rabdomyolýze. Takové faktory zahrnují:
- poruchu funkce ledvin;
- hypothyroidismus;
- osobní nebo rodinnou anamnézu dědičných poruch svalstva;
- předcházející anamnézu muskulární toxicity jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy nebo
fibrátu;
- nadměrné pití alkoholu;
- věk > 70 let;
- situace, při kterých může nastat zvýšení hladin v krevní plazmě (viz body 4.2, 4.5 a 5.2);
- souběžné užívání fibrátů.

U těchto pacientů se má zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem léčby a doporučuje se
klinické sledování. Pokud jsou výchozí hladiny CK významně zvýšené (> 5xULN), nemá se léčba
zahajovat.

Během léčby
Pacienti mají být požádáni, aby ihned hlásili nevysvětlitelnou svalovou bolest, slabost nebo křeče,
zejména pokud jsou spojené s nevolností nebo zvýšenou teplotou. U těchto pacientů by se měla
stanovit hladina CK. Pokud jsou hladiny CK význačně zvýšené (> 5xULN) nebo pokud jsou svalové
symptomy závažné a způsobují během dne obtíže (dokonce i když jsou hladiny CK ≤ 5xULN), je
třeba terapii přerušit. Pokud symptomy odezní a hladiny CK se vrátí k normálu, je třeba zvážit
opětovné zahájení léčby přípravkem Rosuvastatin TAD nebo alternativním inhibitorem HMG-CoA
reduktázy v nejnižší dávce a pečlivě pacienta sledovat. U asymptomatických pacientů není potřeba
pravidelně sledovat hladinu CK. Velmi vzácně byly hlášeny případy imunitně zprostředkované
nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu léčby nebo po ukončení léčby statiny, včetně rosuvastatinu.
IMNM je klinicky charakterizována proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy,
které přetrvávají navzdory přerušení léčby statiny.

V klinickém hodnocení přípravku na malém počtu pacientů nebylo v kombinaci rosuvastatinu s jinou
léčbou prokázáno zesílení nežádoucích účinků na kosterní sval. Byl však pozorován zvýšený výskyt
myositidy a myopatie u pacientů dostávajících jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy spolu s deriváty
kyseliny fibrové (například gemfibrozil), cyklosporinem, kyselinou nikotinovou, azolovými
antimykotiky, proteasovými inhibitory a makrolidovými antibiotiky. Gemfibrozil zvyšuje riziko
myopatie při souběžném podávání s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se
nedoporučuje kombinace přípravku Rosuvastatin TAD a gemfibrozilu. Přínos další úpravy hladin
lipidů souběžným podáváním přípravku Rosuvastatin TAD a fibrátů nebo niacinu by měl převýšit
potenciální riziko těchto kombinací. Dávky 30 a 40 mg jsou se souběžným užíváním fibrátu
kontraindikovány (viz bod 4.5 a bod 4.8.).



Rosuvastatin se nesmí podávat souběžně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během
dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny
fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem.
Byly hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících souběžně kyselinu
fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud
se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit sedm dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např.
při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit souběžné podávání přípravku
Rosuvastatin TAD a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Rosuvastatin TAD se nesmí podávat pacientům s akutním závažným onemocněním s podezřením na
myopatii a pacientům v akutním závažném stavu, který může predisponovat ke vzniku renální
nedostatečnosti v důsledku rabdomyolýzy (například sepse, hypotenze, velký chirurgický zákrok,
trauma, závažné metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy; nebo nekontrolované záchvaty).

Účinky na játra
Podobně, jako je tomu při použití jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, je třeba přípravek
Rosuvastatin TAD používat s opatrností u pacientů, kteří konzumují nadměrná množství
alkoholických nápojů a/nebo kteří mají v anamnéze onemocnění jater.

Doporučuje se, aby se testy jaterních funkcí prováděly před zahájením léčby a 3 měsíce po nasazení
léčby. Podávání přípravku Rosuvastatin TAD se má přerušit nebo se má dávka snížit, pokud je hladina
sérových aminotransferáz vyšší než trojnásobek horní meze normálních hodnot. Četnost hlášení
výskytu těžkých jaterních nežádoucích účinků (většinou zvýšené hladiny jaterních aminotransferáz)
v poregistračním sledování byla vyšší u dávek 40 mg.

U pacientů se sekundární hypercholesterolemií způsobenou hypothyroidismem nebo nefrotickým
syndromem je třeba před zahájením léčby přípravkem Rosuvastatin TAD vyléčit základní
onemocnění.

Rasa
Farmakokinetické studie ukazují zvýšenou systémovou expozici u osob asijského původu ve srovnání
s příslušníky bílé (kavkazské) rasy (viz bod 4.2, bod 4.3 a bod 5.2).

Inhibitory proteáz
Zvýšená systémová expozice rosuvastatinu byla pozorována u subjektů užívajících rosuvastatin
souběžně s různými inhibitory proteázy v kombinaci s ritonavirem. Pozornost má být věnována jak
prospěchu snižování hladiny lipidů pomocí rosuvastatinu u pacientů s HIV léčených inhibitory
proteázy, tak potenciálnímu zvýšení plazmatické koncentrace rosuvastatinu při zahájení a titraci dávek
rosuvastatinu u pacientů léčených inhibitory proteázy. Souběžné užívání s inhibitory proteázy se
nedoporučuje, pokud dávka rosuvastatinu není upravena (viz body 4.2 a 4.5).

Intersticiální plicní onemocnění
V souvislosti s užíváním statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění,
zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří:
dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta hmotnosti a horečka). Terapie
statiny musí být přerušena při podezření, že u pacienta vznikne intersticiální plicní onemocnění.

Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukosy v krvi a u některých pacientů s rizikem
vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko
však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod
pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukosa nalačno 5,6 až


6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšení triacylglycerolů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a
biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Ve studii JUPITER byla hlášena celková frekvence výskytu diabetu mellitu 2,8 % u pacientů léčených
rosuvastatinem a 2,3 % u pacientů léčených placebem, většinou u pacientů majících hodnoty glykemie
nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.

Pediatrická populace

Zhodnocení linearity růstu (výšky), hmotnosti, BMI (indexu tělesné hmotnosti) a sekundárních znaků
pohlavního dospívání podle Tannera u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let, kteří užívali
rosuvastatin, je omezeno na období dvou roků. Po 2 rocích léčby nebyl zjištěn vliv na růst, hmotnost,
BMI nebo pohlavní dospívání (viz bod 5.1).

V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo
ve srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10x ULN
a svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod 4.8).

Závažné kožní nežádoucí účinky
U rosuvastatinu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky včetně Stevensova-Johnsonova
syndromu (SJS) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být
život ohrožující nebo fatální. Při předepisování mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích
závažných kožních reakcí a mají být pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky
naznačující výskyt této reakce, je nutné podávání přípravku Rosuvastatin TAD okamžitě přerušit a
zvážit alternativní léčbu.

Pokud se u pacienta při užívání přípravku Rosuvastatin TAD rozvinula závažná reakce jako SJS nebo
DRESS, nesmí se u tohoto pacienta léčba přípravkem Rosuvastatin TAD již nikdy znovu zahajovat.

Přípravek Rosuvastatin TAD obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek
užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na rosuvastatin

Inhibitory transportních proteinů: Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně
hepatálního absorpčního proteinu OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Souběžné podávání
rosuvastatinu s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným
plazmatickým koncentracím rosuvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a 4.Tabulka 1).

Cyklosporin: Souběžné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo k sedminásobnému zvýšení AUC
rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz Tabulka 1). Rosuvastatin je kontraindikován
u pacientů léčených cyklosporinem (viz bod 4.3). Souběžné podávání nemělo vliv na plazmatické
koncentrace cyklosporinu.

Proteázové inhibitory: Souběžné užívání rosuvastatinu a proteázového inhibitoru může značně zvýšit
expozici rosuvastatinu, i když je mechanismus interakce neznámý (viz Tabulka 1). Například,
ve farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky bylo souběžné užívání 10 mg rosuvastatinu
a kombinačního přípravku dvou proteázových inhibitorů (300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru)
spojeno se 3násobným, resp. 7násobným zvýšením AUC rosuvastatinu, resp. Cmax v ustáleném stavu.
Souběžné užívání rosuvastatinu a některých proteázových inhibitorů je možné pouze po pečlivém
zvážení úpravy dávky rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body
4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).



Gemfibrozil a další přípravky na snížení hladiny lipidů: Souběžné užívání rosuvastatinu a
gemfibrozilu vedlo ke 2násobným hodnotám Cmax a AUC rosuvastatinu (viz bod 4.4).
Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se neočekává žádná klinicky
významná interakce s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce. Gemfibrozil,
fenofibrát, další fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu lipidů (> nebo
rovné 1 g/den), zvyšují riziko myopatie při podávání souběžně s inhibitorem HMG-CoA reduktázy
pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, i když se podávají samostatně. Dávky 30 mg a
40 mg rosuvastatinu jsou kontraindikovány při souběžném užívání fibrátu (viz body 4.3 a 4.4).
Počáteční dávka u těchto pacientů má být 5 mg.

Ezetimib: Souběžné užívání rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg vedlo k 1,2násobnému zvýšení
AUC rosuvastatinu u pacientů s hypercholesterolemií (Tabulka 1). Nicméně farmakodynamické
interakce mezi přípravkem Rosuvastatin TAD a ezetimibem vyjádřené jako nežádoucí účinky
nemohou být vyloučeny (viz bod 4.4).

Antacida: Souběžné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého
a hydroxidu hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento
vliv byl menší, pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání přípravku Rosuvastatin TAD. Klinický
význam této interakce nebyl studován.

Erythromycin: Souběžné užívání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo ke 20% zmenšení AUC a 30%
snížení Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané
erythromycinem.

Enzymy cytochromu P450: Výsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani
inhibitorem, ani induktorem isoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým
substrátem pro tyto isoenzymy. Z tohoto důvodu se interakce na podkladě metabolismu
zprostředkovaného cytochromem P450 neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor
CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány
klinicky významné interakce.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulka 1): Pokud je nutné souběžně
podávat rosuvastatin s jinými léčivými přípravky známými, že zvyšují expozici rosuvastatinu,
dávkování rosuvastatinu musí být upraveno. V případě, že je očekávané zvýšení expozice
rosuvastatinu (AUC) přibližně 2násobné nebo vyšší, podává se úvodní dávka rosuvastatinu 5 mg.
Maximální denní dávka rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu
nepřekročila expozici při podávání rosuvastatinu 40 mg podávaného bez interagujících léčivých
přípravků, např. 20mg dávka rosuvastatinu s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a 10mg dávka
rosuvastatinu v kombinaci s atazanavirem/ritonavirem (3,1násobné zvýšení).

Tikagrelor: Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, což zvyšuje riziko akumulace
rosuvastatinu. Ačkoli přesný mechanismus účinku není znám, v některých případech vedlo souběžné
užívání tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a rhabdomyolýze.

Pokud léčivý přípravek zvyšuje AUC rosuvastatinu méně než 2násobně, není nutné snižovat úvodní
dávku, avšak je třeba opatrnosti při zvýšení dávky rosuvastatinu nad 20 mg.

Tabulka 1. Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC; v pořadí
snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií
2násobné nebo více než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim rosuvastatinu Změna AUC*
rosuvastatinu
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
(400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir
(100 mg) OD po dobu 15 dnů
10 mg jednorázově 7,4násobný 


Tabulka 1. Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC; v pořadí
snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií
2násobné nebo více než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
cyklosporin 75 mg BID až 200 mg BID,
měsíců
10 mg OD, 10 dnů 7,1násobný 
darolutamid 600 mg BID, 5 dnů 5 mg, jednorázově 5,2násobný 
regorafenib 160 mg, OD, 14 dnů 5 mg jednorázově 3,8násobný ↑
atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg
OD, 8 dnů
10 mg, jednorázově 3,1násobný 
velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jednorázově 2,7násobný 
ombitasvir 25 mg/ paritaprevir 150 mg/
ritonavir 100 mg OD/ dasabuvir 400 mg
BID, 14 dnů
mg, jednorázově 2,6násobný 

grazoprevir 200 mg/ elbasvir 50 mg OD,
11 dnů
10 mg, jednorázově 2,3násobný 
glekaprevir 400 mg/ pibrentasvir 120 mg
OD, 7 dnů
mg OD, 7 dnů 2,2násobný 

lopinavir 400 mg/ ritonavir 100 mg BID,
17 dnů
20 mg OD, 7 dnů 2,1násobný 
klopidogrel 300 mg iniciální dávka,
pokračující dávka 75 mg za 24 hodin
20 mg, jednorázově 2násobný 
gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 1,9násobný 
Méně než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim rosuvastatinu Změna AUC*
rosuvastatinu
eltrombopag 75 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,6násobný 
darunavir 600 mg/ ritonavir 100 mg
BID, 7 dnů
10 mg OD, 7 dnů 1,5násobný 
tipranavir 500 mg/ ritonavir 200 mg
BID, 11 dnů
10 mg, jednorázově 1,4násobný 
dronedaron 400 mg BID Není známo 1,4násobný 
itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,4násobný **
ezetimib 10 mg OD, 14 dnů 10 mg, OD, 14 dnů 1,2násobný **
Snížení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim rosuvastatinu Změna AUC*
rosuvastatinu
erythromycin 500 mg QID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 20% 
baikalin 50 mg TID, 14 dnů 20 mg, jednorázově 47% 
*Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi souběžným podáváním a samotným rosuvastatinem.
Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému rosuvastatinu.
Zvýšení je uvedeno jako “”, snížení jako “”.
**Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje nejvýznamnější
poměr.
AUC = plocha pod křivkou; OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát
denně

Následující léčivé přípravky/jejich kombinace neměli klinicky významný vliv na AUC rosuvastatinu
při souběžném podávání: aleglitazar 0,3 mg po dobu 7 dnů; fenofibrát 67 mg TID po dobu 7 dnů;
flukonazol 200 mg OD po dobu 11 dnů; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID po dobu 8 dnů;
ketokonazol 200 mg BID po dobu 7 dnů; rifampicin 450 mg OD po dobu 7 dnů; silymarin 140 mg
TID po dobu 5 dnů.

Vliv rosuvastatinu na souběžně podávané léčivé přípravky

Antagonisté vitaminu K: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby


přípravkem či zvýšení dávky přípravku Rosuvastatin TAD u pacientů souběžně léčených antagonisty
vitaminu K (např. warfarin nebo jiná kumarinová antikoagulancia) vést ke zvýšení protrombinového
času (INR). Přerušení léčby přípravkem Rosuvastatin TAD nebo snížení dávky může vést ke snížení
INR. Za těchto okolností je vhodné monitorování INR.

Perorální kontraceptiva/substituční hormonální léčba (HRT): Souběžné užívání rosuvastatinu
a perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC ethinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto
zvýšení hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek perorálního kontraceptiva. U pacientek
užívajících souběžně rosuvastatin a substituční hormonální léčbu nejsou dostupné farmakokinetické
údaje, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato kombinace se však podávala
velkému počtu žen v klinických studiích a byla dobře tolerována.

Jiné léčivé přípravky

Digoxin: Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se neočekává žádná klinicky
významná interakce s digoxinem.

Kyselina fusidová: Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při souběžném systémovém podávání
kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci
farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto
kombinací byla hlášena rabdomyolýza (včetně několika úmrtí). Pokud je systémová léčba kyselinou
fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit léčba rosuvastatinem. Viz
také bod 4.4.

Pediatrická populace: Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí

u pediatrické populace není znám.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Rosuvastatin TAD je kontraindikován v těhotenství a při kojení.

Těhotenství
Ženy ve fertilním věku musí používat vhodné antikoncepční metody.
Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné látky biosyntézy cholesterolu jsou nenahraditelné pro vývoj
plodu, potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převažuje nad výhodami léčby v průběhu
těhotenství. Studie na zvířatech poskytují omezené důkazy reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Jestliže
pacientka během užívání tohoto přípravku otěhotní, je třeba léčbu ihned přerušit.

Kojení
Rosuvastatin se vylučuje do mléka potkanů. Neexistují údaje o vylučování do mateřského mléka u lidí
(viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Podle
farmakodynamických vlastností přípravku se nepředpokládá, že by rosuvastatin ovlivňoval tyto
schopnosti. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se po dobu léčby může
objevit závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky pozorované při užívání rosuvastatinu jsou obecně mírné a přechodné.
V kontrolovaných klinických studiích léčbu rosuvastatinem přerušilo pro nežádoucí účinky méně než
% probandů.



Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Na podkladě údajů z klinických studií a na podkladě značných poregistračních zkušeností ukazuje
následující tabulka profil nežádoucích účinků rosuvastatinu. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány
podle frekvence a podle tříd orgánových systémů (SOC).

Frekvence nežádoucích účinků jsou seřazeny podle následující konvence: Časté ( 1/100 až < 1/10);
Méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); Vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000); Velmi vzácné (< 1/10 000);
Není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2 Nežádoucí účinky na podkladě údajů z klinických studií a poregistračních zkušeností

Třída
orgánových
systémů
Časté Méně
časté
Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytopenie
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivní
reakce včetně
angioedému

Endokrinní
poruchy
Diabetes
mellitus
Psychiatrické
poruchy
Deprese
Poruchy
nervového
systému
Bolest
hlavy,
závrať
Polyneuropatie,
ztráta paměti
Periferní
neuropatie,
poruchy spánku
(včetně
nespavosti a
nočních můr)
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Kašel, dušnost
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa,
nauzea,
bolest
břicha
Pankreatitida Průjem
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšení hladin
jaterních
aminotransferáz
Žloutenka,
hepatitida

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Svědění,
vyrážka,
kopřivka
Stevensův-
Johnsonův
syndrom
Léková reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie Myopatie (včetně
myozitidy),
rabdomyolýza, lupus-
like syndrom, ruptura
svalu
Artralgie Imunitně
zprostředkovaná
nekrotizující
myopatie,
poškození šlach,
někdy


komplikované
rupturou
Poruchy ledvin a
močových cest
Hematurie
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Gynekomastie
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Astenie Edém
Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti a absenci rizikových faktorů (glukosa nalačno
≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšené hladiny triacylglycerolů v krvi, hypertenze v anamnéze).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je výskyt nežádoucích účinků častější při
zvyšování dávky přípravku.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Účinky na ledviny: U pacientů léčených rosuvastatinem byla při vyšetření moči pomocí
diagnostických proužků zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního
nálezu, resp. stopového množství bílkoviny na ++ či více křížů v určitém časovém období léčby byla
pozorována u < 1 % pacientů, kterým byl podáván přípravek Rosuvastatin TAD 10 mg, resp.
Rosuvastatin TAD 20 mg, a u přibližně 3 % pacientů, kterým byl podáván přípravek Rosuvastatin
TAD 40 mg. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý vzestup proteinurie (z negativního nálezu,
resp. stopového množství na +). V průběhu pokračující léčby došlo ve většině případů ke spontánnímu
snížení, resp. vymizení proteinurie a výsledky klinických studií a poregistračního sledování neukázaly
příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo progresivním onemocněním ledvin.

U pacientů, kteří užívali rosuvastatin, se vyskytla hematurie. Podle výsledků klinických studií je její
výskyt nízký.

Účinky na kosterní svalstvo: Účinky na kosterní svalstvo, například myalgie, myopatie (včetně
myositidy) a vzácně rabdomyolýza s nebo bez renálního selhání, byly u pacientů léčených
rosuvastatinem ve všech dávkách hlášeny vzácně, zejména při dávkách > 20 mg.

U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý vzestup hladin kreatinkinázy
(CK). Ve většině případů byl mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud jsou zvýšené hladiny CK
(> 5xULN), je třeba léčbu přerušit (viz bod 4.4).

Účinky na játra: Podobně, jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, byl u malého počtu pacientů
pozorován na dávce závislý vzestup aminotransferáz; ve většině případů byl mírný, asymptomatický
a přechodný.

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
- Sexuální dysfunkce
- Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny
(viz bod 4.4)

Četnost hlášení rabdomyolýzy, těžkých ledvinových a jaterních nežádoucích účinků (zahrnujících
hlavně zvýšené hladiny jaterních aminotransferáz), je vyšší při dávce 40 mg.

Pediatrická populace

V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo
ve srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10xULN
a svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod. 4.4). V ostatních ohledech byl
bezpečnostní profil rosuvastatinu podobný u dětí a dospívajících jako u dospělých.



Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Neexistuje žádná specifická léčba předávkování. Pokud dojde k předávkování, léčebná opatření mají
být symptomatická a podle potřeby podpůrná. Je nutné sledovat funkce jater a hladinu kreatinkinázy.
Hemodialýza pravděpodobně nemá význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky upravující hladinu lipidů, inhibitory HMG CoA reduktázy,
ATC kód: C10AA07.

Mechanismus účinku
Rosuvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy, enzymu který určuje
rychlost přeměny 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor cholesterolu.
Primárním místem působení rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán pro snižování cholesterolu.

Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání
a katabolismus LDL a inhibuje syntézu VLDL v játrech. Tím snižuje celkový počet částic VLDL
a LDL.

Farmakodynamické účinky
Rosuvastatin snižuje zvýšenou hladinu LDL-cholesterolu, celkového cholesterolu a triacylglycerolů
a zvyšuje HDL-cholesterol. Rovněž snižuje ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje ApoA-
I (viz tabulka 3). Rosuvastatin rovněž snižuje poměry LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-C a nonHDL-
C/HDL-C a ApoB/ApoA-I.

Tabulka 3 Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typu IIa a IIb)
(upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty)

Dávka N LDL-C celkový-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální
odpovědi je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů
a udržuje se dále.

Klinická účinnost a bezpečnost
Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou
hypertriglyceridemií i bez hypertriglyceridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny


pacientů, např. diabetici a pacienti s familiární hypercholesterolemií.

Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny
pacientů s hypercholesterolemií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C přibližně
4,8 mmol/l) na cílové hodnoty podle „guidlines“ Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998);
asi 80 % pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (< 3 mmol/l).

Ve velké studii s pacienty s heterozygotní formou familiární hypercholesterolemie byl rosuvastatin
podáván celkem 435 pacientům v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny
dávky vykazovaly příznivý vliv na lipidové spektrum a léčbu s ohledem na její cíle. Po titraci dávky
na 40 mg (12 týdnů léčby) se hladina LDL-C snížila o 53 %. Třicet tři procent pacientů dosáhlo
směrné hodnoty EAS pro hladinu LDL C (< 3 mmol/l).

V rámci titrace vhodné dávky přípravku v otevřené studii byla hodnocena odpověď 42 pacientů
(včetně 8 pediatrických pacientů) s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie na
rosuvastatin v dávce 20 mg až 40 mg. Ve sledované populaci se průměrná hladina LDL-C snížila
o 22 %.

V klinických studiích s omezeným počtem probandů, bylo prokázáno, že rosuvastatin v kombinaci
s fenofibrátem má aditivní účinek na snižování hladiny triacylglycerolů a v kombinaci s niacinem na
zvyšování hladiny HDL-C (viz bod 4.4).

V multicentrické dvojitě slepé placebem kontrolované klinické studii (METEOR) bylo zařazeno
celkem 984 pacientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční
(definováno jako riziko < 10 % v následujících 10 letech podle Framinghamské studie), průměrnou
hodnotou LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) a subklinickými známkami aterosklerózy (měřením
tloušťky intima-media karotidy – CIMT). Pacienti byli randomizováni do ramene s rosuvastatinem
v dávce 40 mg jednou denně nebo ramene s placebem a sledováni po dobu 2 roků. Rosuvastatin
významně zpomaloval riziko progrese maximální hodnoty CIMT ve 12 místech karotidy ve srovnání
s placebem o minus 0,0145 mm/rok (95% interval spolehlivosti - 0,0196; - 0,0093; p < 0,0001).
Změna oproti výchozí hodnotě byla minus 0,0014 mm/rok (- 0,12 %/rok, nevýznamný rozdíl) pro
rosuvastatin oproti progresi plus 0,0131 mm/rok (1,12 %/rok, p < 0,0001) pro placebo. Nebyla zjištěna
přímá korelace mezi snížením CIMT a snížením rizika kardiovaskulárních příhod. Studovaná populace
ve studii METEOR byla charakterizována nízkým rizikem ischemické choroby srdeční
a nepředstavuje tak reprezentativní populaci pro léčbu rosuvastatinem v dávce 40 mg. Dávka 40 mg
má být předepisována pouze pacientům s těžkou hypercholesterolemií a vysokým kardiovaskulárním
rizikem (viz bod 4.2).

Vliv rosuvastatinu na výskyt těžkých kardiovaskulárních příhod na podkladě aterosklerózy byl
hodnocen u 17 802 mužů (≥ 50 let) a žen (≥ 60 let) ve studii „Justification for the Use of Statins in
Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER).“

Účastníci studie byli náhodně randomizováni do skupiny, které bylo podáváno placebo (n = 8 901),
nebo rosuvastatin 20 mg denně (n = 8 901) a byli sledováni po průměrnou dobu 2 let.

Koncentrace LDL-cholesterolu se snížila o 45 % (p < 0,001) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání
s placebem.

V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle
Framinghamské studie > 20 % (1 558 pacientů) byl významně snížen cílový kombinovaný parametr
kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,028) ve skupině s rosuvastatinem
ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod na 1 000 pacientoroků dosáhlo
8,8. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,193). V následné analýze
vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle Framinghamské studie ≥ 5 %
(9 302 pacientů) (extrapolováno, aby byli zahrnuti i jedinci starší než 65 let) došlo k významnému
snížení kombinovaného cílového parametru kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu


(p = 0,0003) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti
příhod bylo 5,1 na 1 000 pacientoroků. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila
(p = 0,076).

Ve studii JUPITER bylo celkem 6,6 % pacientů ve skupině užívající rosuvastatin a 6,2 % pacientů,
kterým bylo podáváno placebo, kteří přerušili léčbu v důsledku projevů nežádoucích příhod.
Nejčastějšími nežádoucími příhodami, které vedly k přerušení léčby, byly: myalgie (0,3 %
rosuvastatin; 0,2 % placebo), bolest břicha (0,03 % rosuvastatin; 0,02 % placebo) a vyrážka (0,02 %
rosuvastatin; 0,03 % placebo). Nejčastějšími nežádoucími příhodami s frekvencí vyšší než u placeba
byly: infekce močových cest (8,7 % rosuvastatin; 8,6 % placebo), nazofaryngitida (7,6 % rosuvastatin;
7,2 % placebo), bolest zad (7,6 % rosuvastatin; 6,9 % placebo) a myalgie (7,6 % rosuvastatin; 6,6 %
placebo).

Pediatrická populace

Ve dvojitě zaslepené randomizované multicentrické placebem kontrolované 12týdenní studii (n=176,
97 chlapců a 79 dívek) následované 40týdenní (n=173, 96 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází studie
s titrací dávky rosuvastatinu byl podáván rosuvastatin v dávce 5 mg, 10 mg nebo 20 mg denně nebo
placebo dětem ve věku 10-17 let (stádium podle Tannera II-V, dívky alespoň 1 rok po první
menstruaci) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií po dobu 12 týdnů a poté byl všem dětem
podáván rosuvastatin po dobu 40 týdnů. Při vstupu do studie bylo přibližně 30 % pacientů ve věku 13 let a přibližně 17 % ve stádiu II, 18 % ve stádiu III, 40 % ve stádiu IV a 25 % ve stádiu V podle
Tannera.

LDL-C se snížil o 38,3 %, 44,6 %, resp. 50,0 % ve skupině, které byl podáván rosuvastatin 5 mg,
10 mg, resp. 20 mg, ve srovnání s 0,7 % ve skupině užívající placebo.

Na konci 40týdenní otevřené fáze studie s titrací dávky na cílovou hodnotu LDL-C až do maximální
dávky 20 mg jednou denně dosáhlo 70 pacientů ze 173 (40,5 %) cílové hodnoty LDL-C nižší než
2,8 mmol/l.

Po 52 týdnech studijní léčby nebyl pozorován vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání
(viz bod 4.4). Tato klinická studie (n=176) nebyla vhodná ke srovnání vzácných nežádoucích příhod.

Rosuvastatin byl též studován ve 2leté otevřené studii s titrací dávky na cílovou hodnotu u 198 dětí
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku od 6 do 17 let (88 chlapců a 110 dívek,
stádium podle Tannera < II-V). Úvodní dávka u všech pacientů byla 5 mg rosuvastatinu jednou denně.
U pacientů ve věku od 6 do 9 let (n=64) mohla být dávka titrována na maximální dávku 10 mg jednou
denně a u pacientů ve věku od 10 do 17 let (n=134) na maximální dávku 20 mg jednou denně.

Po 24 měsících léčby rosuvastatinem průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou
nejmenších čtverců ve srovnání s výchozí hodnotou bylo - 43 % (výchozí hodnota: 236 mg/dl,
24. měsíc: 133 mg/dl). Ve věkové skupině 6 až < 10 let bylo průměrné procentuální snížení LDL-C
stanovené metodou nejmenších čtverců oproti výchozí hodnotě LDL-C - 43 % (výchozí hodnota:
234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl), ve věkové skupině 10 až < 14 let - 45 % (výchozí hodnota:
234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl) a ve věkové skupině 14 až < 18 let - 35 % (výchozí hodnota:
241 mg/dl, 24. měsíc: 153 mg/dl).

Podávání rosuvastatinu v dávkách 5 mg, 10 mg a 20 mg vedlo též ke statisticky významným
průměrným změnám ve srovnání s výchozími hodnotami následujících sekundárních parametrů lipidů
a lipoproteinů: HDL-C, celkového cholesterolu, nonHDL-C, LDL-C/HDL-C, celkový
cholesterol/HDL-C, TG/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Všechny tyto změny
byly ve smyslu zlepšené odpovědi lipidů a přetrvávaly po celé 2 roky.

Po 24 měsících léčby nebyl zjištěn vliv na růst, tělesnou hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz
bod 4.4).



Rosuvastatin v dávce 20 mg jednou denně vs. placebo byl studován v randomizované dvojitě
zaslepené placebem kontrolované zkřížené multicentrické klinické studii u 14 dětí a dospívajících
(ve věku od 6 do 17 let) s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Studie zahrnovala aktivní
4týdenní vstupní fázi na dietě, v průběhu které byl pacientům podáván rosuvastatin 10 mg, zkříženou
fázi, která zahrnovala 6týdenní léčbu rosuvastatinem 20 mg s předchozí či následnou 6týdenní léčbou
placebem, a 12týdenní udržovací fázi, v průběhu které byli všichni pacienti léčeni rosuvastatinem
20 mg. Pacienti, kteří byli zařazeni do studie a užívali ezetimib nebo používali aferézu, pokračovali
v této léčbě v průběhu celé studie.

Po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo u dětí a dospívajících s homozygotní familiární
hypercholesterolemií bylo pozorováno statisticky (p = 0,005) a klinicky významné snížení LDL-C
(22,3 %, 85,4 mg/dl nebo 2,2 mmol/l). Bylo pozorováno statisticky významné snížení celkového
cholesterolu (20,1 %, p = 0,003), nonHDL-C (22,9 %, p = 0,003) a apoB (17,1 %, p = 0,024) u dětí a
dospívajících s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Bylo zaznamenáno také snížení TG,
LDL-C/HDL-C, celkového cholesterolu/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a apoB/apoA-1 po 6 týdnech
léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo. Snížení LDL-C po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg
následujících po 6 týdnech podávání placeba bylo u dětí a dospívajících s homozygotní familiární
hypercholesterolemií trvalé po dobu 12 týdnů souvislé léčby. U jednoho pacienta nastalo další snížení
LDL-C (8,0 %), celkového cholesterolu (6,7 %) a nonHDL-C (7,4 %) po 6 týdnech léčby po titraci na
dávku 40 mg rosuvastatinu.

Během prodloužené otevřené fáze studie bylo u 9 z těchto pacientů léčených 20 mg rosuvastatinu po
dobu až 90 týdnů snížení LDL-C udržováno v rozmezí -12,1 % až -21,3 %.

U 7 hodnotitelných dětí a dospívajících (ve věku od 8 do 17 let) s homozygotní familiární
hypercholesterolemií bylo v otevřené studii titrace dávky (viz výše) procentuální snížení oproti
výchozím hodnotám u LDL-C (o 21 %), celkového cholesterolu (o 19,2 %) a nonHDL-C (o 21 %)
po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg konzistentní s výše uvedenou studií u dětí a dospívajících
s homozygotní familiární hypercholesterolemií.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s rosuvastatinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě homozygotní familiární
hypercholesterolemie, primární smíšené dyslipidemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (viz bod
4.2 pro informaci o použití v pediatrii).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Maximální plazmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo asi za 5 hodin.
Absolutní biologická dostupnost je asi 20 %.

Distribuce
Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu
a clearance LDL-C. Distribuční objem cholesterolu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže
na plazmatické bílkoviny, především albumin.

Biotransformace
Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus
s použitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450.
Hlavním zúčastněným isoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní
identifikované metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 %
méně účinný ve srovnání s rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-
CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace
Přibližně 90 % rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného


a neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí.
Poločas eliminace je asi 20 hodin. Poločas eliminace se nemění s rostoucí dávkou přípravku. Hodnota
geometrického průměru plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %).
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu
membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Linearita/nelinearita
Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních
dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.

Zvláštní skupiny pacientů:

Věk a pohlaví
Věk a pohlaví nemá vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých. Expozice u dětí a
dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií se zdá být podobná nebo menší než
expozice u dospělých pacientů s dyslipidemií (viz „

Pediatrická populace“ níže).

Rasa
Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax
u asijského etnika (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s kavkazským
etnikem. Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační
farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi kavkazským
a černým etnikem.

Porucha funkce ledvin
V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že lehká až
středně těžká renální insuficience neměla vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu. U pacientů
s těžkou renální insuficiencí (Clcr < 30 ml/min) byl zjištěn trojnásobný vzestup plazmatických
koncentrací rosuvastatinu a devítinásobný vzestup koncentrací N-desmetylmetabolitu ve srovnání se
zdravými dobrovolníky. Plazmatické koncentrace rosuvastatinu v rovnovážném stavu u jedinců na
hemodialýze byly přibližně o 50 % vyšší v porovnání se zdravými dobrovolníky.

Porucha funkce jater
Ve studii u pacientů s různým stupněm jaterního poškození nebyla prokázána zvýšená expozice
rosuvastatinu u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child Pugh skóre 8 a 9 byla
systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším skóre. Nejsou
žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.

Genetický polymorfismus
Přeměny inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnují OATP1B1 a BCRP
transportní proteiny. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) genetickým
polymorfismem existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismus
SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA je spojen s vyšší expozicí (AUC) rosuvastatinu ve srovnání s
genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace není součástí
běžné klinické praxe. Pokud je však známo, že pacient patří k těmto polymorfním typům, doporučuje
se podávat nižší denní dávku rosuvastatinu.

Pediatrická populace

Dvě farmakokinetické studie s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u pediatrické populace
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku 10-17 nebo 6-17 let (celkem 214 pacientů)
prokázaly, že expozice pediatrických pacientů se zdá být srovnatelná s expozicí dospělých pacientů
nebo je menší než expozice dospělých pacientů. Expozice rosuvastatinu byla predikovatelná
s ohledem na dávku a čas po dobu 2 roků.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity
a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Specifické testy
na účinky na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických
studiích, avšak vyskytly se ve studiích na zvířatech při systémové expozici podobné expozici při
klinickém podávání, zahrnují: histopatologické změny jater ve studiích na toxicitu po opakovaném
podání u myší, potkanů a v menší míře na žlučník u psů, ale nikoliv u opic, pravděpodobně v důsledku
farmakologického působení rosuvastatinu. U opic a psů byla ve vyšších dávkách pozorována
testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla pozorována u potkanů, doprovázená nižším počtem
vrhů, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat. Tyto účinky byly pozorovány při
systémové expozici samic dávkám, které několikanásobně převyšovaly úroveň terapeutické expozice
u lidí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Laktosa
Mikrokrystalická celulosa
Krospovidon
Magnesium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva:
Monohydrát laktosy
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol Bazický butylovaný methakrylátový kopolymer

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Velikosti balení (OPA/Al/PVC - Al blistr): 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 potahovaných
tablet v krabičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Rosuvastatin TAD 5 mg potahované tablety: 31/079/12-C
Rosuvastatin TAD 10 mg potahované tablety: 31/080/12-C
Rosuvastatin TAD 15 mg potahované tablety: 31/081/12-C
Rosuvastatin TAD 20 mg potahované tablety: 31/082/12-C
Rosuvastatin TAD 30 mg potahované tablety: 31/083/12-C
Rosuvastatin TAD 40 mg potahované tablety: 31/084/12-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. 1. Datum posledního prodloužení registrace: 16. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

3. 6.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).