RISTABEN - souhrn údajů a příbalový leták

PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ristaben 25 mg potahované tablety
Ristaben 50 mg potahované tablety
Ristaben 100 mg potahované tablety

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ristaben 25 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje sitagliptini phosphas monohydricus odpovídající sitagliptinum 25 mg.
Ristaben 50 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje sitagliptini phosphas monohydricus odpovídající sitagliptinum 50 mg.
Ristaben 100 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje sitagliptini phosphas monohydricus odpovídající sitagliptinum 100 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta Ristaben 25 mg potahované tablety
Kulatá, růžová potahovaná tableta na jedné straně označená “221”.
Ristaben 50 mg potahované tablety
Kulatá, světle béžová potahovaná tableta na jedné straně označená “112”.
Ristaben 100 mg potahované tablety
Kulatá, béžová potahovaná tableta na jedné straně označená “277”.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

U dospělých pacientů s diabetem mellitem 2. typu je Ristaben indikován ke zlepšení kontroly
glykemie:
v monoterapii:
• u pacientů, u kterých úprava stravy a cvičení samotné neposkytují dostatečnou kontrolu
glykemie a u kterých metformin není vhodný v důsledku kontraindikací nebo nesnášenlivosti.
v dvojkombinační perorální terapii v kombinaci:
• s metforminem v případech, kdy úprava stravy a cvičení při současném užívání metforminu
samotného nezajistí dostatečnou úpravu glykemie.
• s derivátem sulfonylmočoviny v případech, kdy úprava stravy a cvičení při současném užívání
maximální tolerované dávky derivátu sulfonylmočoviny samotného nezajistí dostatečnou
úpravu glykemie a kdy je metformin nevhodný kvůli kontraindikacím nebo nesnášenlivosti.
• s agonistou receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem gama plus agonista PPAR samotné neposkytují dostatečnou kontrolu glykemie.
v trojkombinační perorální terapii v kombinaci:
• s derivátem sulfonylmočoviny a metforminem v případech, kdy úprava stravy a cvičení při
dvojkombinační terapii těmito léčivými přípravky nezajistí dostatečnou úpravu glykemie.
• s agonistou PPAR a metforminem, kdy použití agonisty PPAR je vhodné a kdy úprava stravy
a cvičení plus dvojkombinační terapie těmito léčivými přípravky neposkytuje dostatečnou
kontrolu glykemie.
Přípravek Ristaben je rovněž indikován jako dodatečná terapie k léčbě inzulinem nebo bez nějkontrolu glykemie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávka je 100 mg sitagliptinu jednou denně. Pokud se používá v kombinaci s metforminem a/nebo
agonistou PPAR, je nutno zachovat dávku metforminu a/nebo agonisty PPAR a přípravek Ristaben
podávat souběžně.
Jestliže je Ristaben užíván v kombinaci s derivátem sulfonylmočoviny nebo s inzulinem, pak je možné
zvážit nižší dávku derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu, aby se snížilo riziko hypoglykemie bod 4.4Při vynechání dávky přípravku Ristaben je třeba ji užít co nejdříve po tom, co si to pacient uvědomí.
V jeden den se nesmí užít dvojitá dávka.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Při zvažování použití sitagliptinu v kombinaci s jiným antidiabetikem je nutno zkontrolovat podmínky
použití takového antidiabetika u pacientů s poruchou funkce ledvin.
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin < 90 ml/minU pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin upravovat.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin Ristaben 50 mg jednou denně.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin onemocnění ledvin peritoneální dialýzu je dávka přípravku Ristaben 25 mg jednou denně. Léčbu lze podávat bez ohledu
na načasování dialýzy.
Protože dávka se s ohledem na funkci ledvin upravuje, doporučuje se před zahájením a pravidelně
v průběhu léčby přípravkem Ristaben vyšetření funkce ledvin.
Porucha funkce jate
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat.
Podávání přípravku Ristaben pacientům s těžkou poruchou funkce jater nebylo hodnoceno a je třeba
opatrnost Nicméně protože je sitagliptin primárně eliminován ledvinami, nepředpokládá se, že by těžká porucha
funkce jater ovlivňovala farmakokinetiku sitagliptinu.
Starší pacienti
Dávku není nutno podle věku nijak upravovat.

Pediatrická populace

Sitagliptin nemá být používán u dětí a dospívajících ve věku od 10 do 17 let z důvodu nedostatečné
účinnosti. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2. Sitagliptin nebyl
hodnocen u pediatrických pacientů ve věku do 10 let.
Způsob podání
Přípravek Ristaben lze užívat spolu s jídlem nebo bez něj.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou
v bodě 6.1

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně
Přípravek Ristaben se nemá podávat pacientům s diabetem 1. typu nebo používat k léčbě diabetické
ketoacidózy.
Akutní pankreatitida
Užívání inhibitorů DPP-4 je spojováno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienty je nutno
poučit o charakteristickém symptomu akutní pankreatitidy: přetrvávající, těžké bolesti břicha. Po
vysazení sitagliptinu byly hlášeny velmi vzácné případy nekrotizující nebo hemoragické pankreatitidy a/nebo úmrtí.
V případě podezření na pankreatitidu se musí přípravek Ristaben a další potenciálně podezřelé léčivé
přípravky vysadit; pokud je akutní pankreatitida potvrzena, přípravek Ristaben nesmí být znovu
nasazen. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze je nutno postupovat opatrně.
Hypoglykemie při kombinovaném podávání s jinými antidiabetiky
V klinických hodnoceních přípravku Ristaben jako monoterapie a jako součásti kombinované léčby
s léčivými přípravky, o nichž není známo, že by jejich podávání vedlo k hypoglykemii a/nebo agonista PPARčetnostem u pacientů užívajících placebo. Byla pozorována hypoglykemie, pokud byl sitagliptin
používán v kombinaci s inzulinem nebo derivátem sulfonylmočoviny. Ke snížení rizika hypoglykemie
lze tudíž zvážit podávání nižších dávek derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu Porucha funkce ledvin
Sitagliptin se vylučuje ledvinami. K dosažení obdobných plazmatických koncentrací sitagliptinu jako
u pacientů s normální funkcí ledvin se u pacientů s GFR < 45 ml/min včetně pacientů s ESRD, kteří
vyžadují hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu, doporučuje nižší dávkování Při zvažování použití sitagliptinu v kombinaci s jiným antidiabetikem je nutno zkontrolovat podmínky
použití takového antidiabetika u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Hypersenzitivní reakce
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sitagliptinem hlášeny závažné hypersenzitivní
reakce. Tyto reakce zahrnují anafylaxi, angioedém a kožní exfoliativní stavy včetně Stevens-
Johnsonova syndromu. Propuknutí těchto reakcí nastalo během prvních 3 měsíců po zahájení léčby,
několik hlášení se vyskytlo po první dávce přípravku. Jestliže je podezření na hypersenzitivní reakci,
užívání přípravku Ristaben je nutno přerušit. Je třeba zhodnotit další možné příčiny této příhody
a zahájit jinou léčbu diabetu.
Bulózní pemfigoid
Po uvedení na trh byl u pacientů užívajících inhibitory DPP-4 včetně sitagliptinu hlášen bulózní
pemfigoid. Jestliže je podezření na bulózní pemfigoid, přípravek Ristaben se má vysadit.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léků na sitagliptin
Dále popsané klinické údaje naznačují, že riziko klinicky významných interakcí při podávání
sitagliptinu je nízké.
Studie in vitro ukázaly, že odpovědnost za omezený metabolismus sitagliptinu má primárně enzym
CYP3A4 za přispění CYP2C8. U pacientů s normální funkcí ledvin hraje metabolismus včetně cesty
CYP3A4 pouze malou roli v clearance sitagliptinu. Metabolismus může hrát důležitější roli
v eliminaci sitagliptinu v souboru pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v terminálním stádiu
onemocnění ledvin sitagliptinu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo ESRD. Účinky účinných inhibitorů
CYP3A4 v souboru pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly v klinické studii hodnoceny.
Studie transportu in vitro ukázaly, že sitagliptin je substrátem pro p-glykoprotein a transportér
organických aniontů – 3 probenecidem, avšak riziko klinicky významných interakcí je považováno za nízké. Společné
podávání inhibitorů OAT3 nebylo in vivo hodnoceno.
Metformin: Současné opakované podávání metforminu v dávce 1000 mg dvakrát denně spolu se
sitagliptinem v dávce 50 mg dvakrát denně nevedlo u pacientů s diabetem 2. typu k významné změně
farmakokinetiky sitagliptinu.
Cyklosporin: Byla provedena studie s cílem posoudit účinek cyklosporinu, který je účinným
inhibitorem p-glykoproteinu, na farmakokinetiku sitagliptinu. Současné perorální podání jediné
100mg dávky sitagliptinu a jediné 600mg perorální dávky cyklosporinu zvýšilo hodnotu AUC
sitagliptinu přibližně o 29 % a Cmax sitagliptinu přibližně o 68 %. Tyto změny ve farmakokinetice
sitagliptinu nebyly považovány za klinicky významné. Nedošlo k významné změně renální clearance
sitagliptinu. Proto se ani u jiných inhibitorů p-glykoproteinu nepředpokládají významné interakce.
Účinky sitagliptinu na jiné léčivé přípravky
Digoxin: Sitagliptin měl malý vliv na plazmatické koncentrace digoxinu. Při podávání digoxinu
v dávce 0,25 mg současně se 100 mg sitagliptinu denně po dobu 10 dní se hodnota AUC digoxinu
v plazmě zvýšila v průměru o 11 % a hodnota Cmax v plazmě v průměru o 18 %. Nedoporučuje se
žádná úprava dávky digoxinu. Přesto pacienti s rizikem toxicity digoxinu by měli být sledováni
v případě, že se sitagliptin a digoxin podávají současně.
Údaje in vitro naznačují, že sitagliptin neinhibuje ani neindukuje isoenzymy CYP450. V klinických
studiích neměnil sitagliptin významným způsobem farmakokinetiku metforminu, glyburidu,
simvastatinu, rosiglitazonu, warfarinu ani perorálních kontraceptiv, byly tak in vivo získány důkazy
velmi nízké tendence k vyvolávání interakcí se substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 a s organickým
kationtovým transportérem inhibitorem p-glykoproteinu in vivo.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
K dispozici není dostatek údajů o podávání sitagliptinu těhotným ženám. Studie se zvířaty prokázaly
reprodukční toxicitu při vysokých dávkách Vzhledem k nedostatku údajů týkajících se použití u člověka se Ristaben nesmí během těhotenství
užívat.
Kojení
Není známo, zda se sitagliptin vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie se zvířaty prokázaly
vylučování sitagliptinu do mateřského mléka. Během kojení se Ristaben nesmí užívat.
Fertilita
Údaje získané z experimentů na zvířatech nenaznačují žádné účinky léčby sitagliptinem na fertilitu
samců ani sam ic. Údaje týkající se lidí nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Ristaben nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při
řízení nebo obsluze strojů by však mělo být přihlédnuto k tomu, že byly hlášeny závrať a ospalost.
Kromě toho musí být pacienti upozorněni na riziko hypoglykemie, pokud se přípravek Ristaben
používá v kombinaci se sulfonylmočovinou nebo s inzulinem.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, včetně pankreatitidy a hypersenzitivních reakcí. V kombinaci
se sulfonylmočovinou a inzulinem byla hlášena hypoglykemie sulfonylmočoviny, 9,6 % u inzulinuTabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou uvedeny dále Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté Tabulka 1. Frekvence výskytu nežádoucích účinků zjištěných v placebem kontrolovaných
klinických studiích se sitagliptinem v monoterapii a po uvedení přípravku na trh
Nežádoucí účinekČetnost nežádoucího účinku
Poruchy krve a lymfatického systému
trombocytopenieVzácné
Poruchy imunitního systému
hypersenzitivní reakce včetně anafylaktických
reakcí*,†
Četnost není známa
Poruchy metabolismu a výživy
hypoglykemie†Časté
Poruchy nervového systému
bolest hlavyČasté
závraťMéně časté
Nežádoucí účinekČetnost nežádoucího účinku
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
intersticiální plicní nemoc*Četnost není známa
Gastrointestinální poruchy
zácpaMéně časté
zvracení*Četnost není známa
akutní pankreatitida*,†,‡Četnost není známa
fatální a nefatální hemoragická a nekrotizující
pankreatitida*,†
Četnost není známa
Poruchy kůže a podkožní tkáně
pruritus*Méně časté
angioedém*,†Četnost není známa
vyrážka*,†Četnost není známa
urtikarie*,†Četnost není známa
kožní vaskulitida*,†Četnost není známa
exfoliativní kožní stavy včetně Stevens-Johnsonova
syndromu*,†Četnost není známa
bulózní pemfigoid*Četnost není známa
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové
tkáně
artralgie*Četnost není známa
myalgie*Četnost není známa
bolest zad*Četnost není známa
artropatie*Četnost není známa
Poruchy ledvin a močových cest
porucha funkce ledvin*Četnost není známa
akutní selhání ledvin*Četnost není známa
* Nežádoucí účinky byly zaznamenány po uvedení na trh.†
Viz bod 4.4. ‡
Viz níže Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS
Popis vybraných nežádoucích účinků
Kromě výše uvedených nežádoucích účinků souvisejících s léčivem, nežádoucí účinky hlášené
bez ohledu na kauzální souvislost s medikací a objevující se alespoň u 5 % pacientů léčených
sitagliptinem nebo častěji zahrnovaly infekci horních cest dýchacích a nasofaryngitidu. Další
nežádoucí účinky hlášené bez ohledu na kauzální souvislost s medikací, které se objevovaly častěji
u pacientů léčených sitagliptinem u sitagliptinu než v kontrolní skupiněNěkteré nežádoucí účinky byly pozorovány častěji ve studiích kombinovaného použití sitagliptinu
s jinými antidiabetickými léčivými přípravky, než ve studiích se sitagliptinem v monoterapii. Tyto
nežádoucí účinky zahrnovaly hypoglykemii sulfonylmočoviny a metforminemnějs metforminem nebo pioglitazonemmetforminema metforminem

Pediatrická populace

V klinických studiích se sitagliptinem u pediatrických pacientů s diabetem mellitem 2. typu ve věku
od 10 do 17 let byl profil nežádoucích účinků srovnatelný s profilem pozorovaným u dospělých.
Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS
Studie hodnotící výskyt kardiovaskulárních příhod při léčbě sitagliptinem v populaci všech zařazených subjektů 7 332 pacientů léčených sitagliptinem v dávce 100 mg denně
339 pacientů léčených placebem. V obou skupinách byla léčba přidána k běžné léčbě se zaměřením
na standardní hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Celková incidence závažných
nežádoucích účinků byla u pacientů se sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem.
V populaci všech zařazených pacientů byla mezi pacienty, kteří při zahájení studie používali insulin
a/nebo derivát sulfonylmočoviny, incidence závažné hypoglykemie 2,7 % u pacientů se sitagliptinem a
2,5 % u pacientů s placebem. Mezi pacienty, kteří při zahájení studie nepoužívali insulin a/nebo
derivát sulfonylmočoviny, byla incidence závažné hypoglykemie 1,0 % u pacientů se sitagliptinem a
0,7 % u pacientů s placebem. Incidence případů pankreatidy potvrzených posouzením byla 0,3 %
u pacientů se sitagliptinem a 0,2 % u pacientů s placebem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V kontrolovaných klinických studiích se zdravými dobrovolníky byly podávány jednorázové dávky až
800 mg sitagliptinu. Minimální zvýšení QTc, nepovažované za klinicky významné, bylo pozorováno
v jedné studii se sitagliptinem v dávce 800 mg. S dávkami nad 800 mg nejsou z klinických studií
žádné zkušenosti. Ve studiích fáze I s opakovanými dávkami nebyly u sitagliptinu v dávkách do
600 mg za den podávaných po dobu až 10 dní a v dávkách až 400 mg za den podávaných po dobu až
28 dní pozorovány žádné na dávce závislé nežádoucí účinky.
V případě předávkování je vhodné použít obvyklých podpůrných opatření, např. odstranit
nevstřebanou látku z trávicího ústrojí, zahájit klinické monitorování elektrokardiogramuSitagliptin je v malé míře dialyzovatelný. V klinických studiích se přibližně během 3–4hodinové
dialýzy z organismu odstranilo přibližně 13,5 % dávky. Pokud by z klinického hlediska byla vhodná
delší dialýza, lze o ní uvažovat. Není známo, zda lze sitagliptin dialyzovat peritoneální dialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 ATC kód: A10BHMechanismus účinku
Ristaben patří do skupiny perorálních antidiabetik označovaných jako inhibitory dipeptidyl peptidázy
zprostředkováno zvýšením koncentrace aktivních inkretinových hormonů. Inkretinové hormony
včetně glukagonu podobného peptidu 1 inzulinotropního polypeptidu v reakci na jídlo zvyšují. Inkretiny jsou součástí endogenního systému podílejícího se na fyziologické
regulaci glukózové homeostázy. Při normálních nebo zvýšených koncentracích glukózy v krvi zvyšují
GLP-1 a GIP syntézu inzulinu a jeho uvolňování z pankreatických beta-buněk nitrobuněčnými
signálními dráhami zahrnujícími cyklický AMP. U zvířecích modelů diabetu 2. typu se ukázalo, že
podávání GLP-1 nebo inhibitorů DPP-4 zlepšuje odpověď beta-buněk na glukózu a podporuje
biosyntézu a uvolňování inzulinu. Při vyšších koncentracích inzulinu se zvyšuje vychytávání glukózy
tkáněmi. Navíc GLP-1 snižuje sekreci glukagonu z alfa-buněk pankreatu. Snížené koncentrace
glukagonu spolu s vyššími koncentracemi inzulinu vedou ke snížení produkce glukózy játry
s výsledným poklesem koncentrace glukózy v krvi. Účinky GLP-1 a GIP jsou závislé na glukóze, a to
tak, že při nízkých koncentracích glukózy v krvi není stimulace uvolňování inzulinu ani potlačování
sekrece glukagonu ze strany GLP-1 pozorováno. Pro GLP-1 i GIP platí, že stimulace uvolňování
inzulinu je zesílena při vzestupu glukózy nad normální koncentrace. Dále platí, že GLP-1 neovlivňuje
negativně normální odpověď glukagonu na hypoglykemii. Účinek GLP-1 a GIP je omezován
enzymem DPP-4, který rychle rozkládá inkretinové hormony za vzniku neúčinných produktů.
Sitagliptin zabraňuje hydrolýze inkretinových hormonů enzymem DPP-4 a zvyšuje tak plazmatické
koncentrace účinných forem GLP-1 a GIP. Zvyšováním koncentrací účinných inkretinů zvyšuje
sitagliptin uvolňování inzulinu a snižuje koncentrace glukagonu v závislosti na hodnotách glukózy.
U diabetiků 2. typu s hyperglykemií vedou tyto změny v koncentracích inzulinu a glukagonu k nižším
hodnotám hemoglobinu A1c Glukózo−dependentní mechanismus sitagliptinu je odlišný od mechanismu účinku derivátů
sulfonylmočoviny, která zvyšuje sekreci inzulinu i při nízké koncentraci glukózy, a může tak
u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a u zdravých jedinců způsobovat hypoglykemii. Sitagliptin je
silným a vysoce selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž v terapeutických koncentracích
neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 a DPP-Ve dvoudenní studii na zdravých dobrovolnících sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace aktivního
GLP-1, zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního a celkového GLP-1 podobnou
měrou. Současné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace aktivního
GLP-1. Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace aktivního GIP.
Klinická účinnost a bezpečnost
Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované léčbě
u dospělých pacientů s diabetem 2. typu Byly provedeny dvě studie s cílem zhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu v monoterapii.
Podávání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně v monoterapii vedlo ve dvou studiích, jedné
trvající 18 týdnů a druhé trvající 24 týdnů, ke statisticky významnému zlepšení hodnot HbA1c,
koncentrací glukózy v plazmě nalačno beta-buněk, včetně HOMA-β a měření odpovědi beta-buněk v testu tolerance jídla s častým odběrem vzorků meal tolerance testu placeba. V žádné z obou studií nedošlo při užívání sitagliptinu ke zvýšení tělesné hmotnosti oproti
výchozí hodnotě a to v porovnání s malým snížením pozorovaným u pacientů užívajících placebo.
Ve dvou 24týdenních studiích sitagliptinu jako dodatečné léčby, jednou v kombinaci s metforminem
a jednou v kombinaci s pioglitazonem, poskytl sitagliptin v dávce 100 mg jednou denně v porovnání
s placebem významná zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné hmotnosti v porovnání
s výchozími hodnotami byla u pacientů léčených sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem.
V těchto studiích byla u pacientů léčených sitagliptinem a placebem podobná incidence hlášených
hyperglykemií.
Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti
sitagliptinu v kombinaci s metforminem. Přidání sitagliptinu buď ke glimepiridu samotnému nebo ke glimepiridu
a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. Pacienti léčení sitagliptinem
zaznamenali v porovnání s pacienty léčenými placebem mírné zvýšení tělesné hmotnosti.
Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu sitagliptinu k pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů.
Změny výchozích hodnot tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených sitagliptinem v porovnání
s pacienty léčenými placebem podobné. Incidence hypoglykemie byla u pacientů léčených
sitagliptinem nebo placebem rovněž podobná.
Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu s metforminem nebo bez něj průměrná denní dávka 70,9 U/den. U pacientů užívajících nepremixovaný inzulin
poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. V žádné ze skupin nedošlo k významné změně
výchozích hodnot tělesné hmotnosti.
Ve 24týdenní placebem kontrolované faktoriální studii zahajovací léčby sitagliptin 50 mg dvakrát
denně v kombinaci s metforminem s každou s terapií samotnou významná zlepšení glykemických parametrů. Pokles tělesné hmotnosti
u kombinace sitagliptinu a metforminu byl podobný poklesu pozorovanému u metforminu samotného
nebo u placeba; u pacientů na sitagliptinu samotném nedošlo v porovnání s výchozími hodnotami
k žádné změně. Incidence hypoglykemie byla ve všech léčebných skupinách podobná.
Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích monoterapie a kombinované
léčby*
Studie
Střední
hodnota
výchozí
hladiny
HbA1c Střední hodnota změny
oproti výchozí hladině
HbA1c Dle placeba korigovaná střední
hodnota změny HbA1c Studie monoterapie
Sitagliptin 100 mg
jednou denně §
jednou denně
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný ke
stávající léčbě
metforminem
jednou denně přidaný ke
stávající léčbě
pioglitazonem
jednou denně přidaný ke
stávající léčbě
glimepiridem
Střední
hodnota
výchozí
hladiny
HbA1c Střední hodnota změny
oproti výchozí hladině
HbA1c Dle placeba korigovaná střední
hodnota změny HbA1c Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný ke
stávající léčbě
glimepiridem +
metforminem
jednou denně přidán ke
stávající léčbě
pioglitazonem +
metforminem #
Sitagliptin 50 mg +
metformin 500 mg
Sitagliptin 50 mg +
metformin 1000 mg
jednou denně přidán ke
stávající léčbě inzulinem
† Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené s ohledem na stav před antihyperglykemickou léčbou a na
výchozí hodnotu.‡
p<0,001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinační léčbou.
§ HbA1c HbA1c # HbA1c ¶ Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání metforminu při Návštěvě 1 inzulinu při Návštěvě 1 Interakce podle strata léčby Byla navržena 24týdenní aktivním komparátorem účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně s metforminem a cvičení a neléčených antidiabetiky metforminu byla přibližně 1 900 mg za den. Snížení HbA1c ze střední hodnoty výchozích hodnot
7,2 % bylo -0,43 % u sitagliptinu a -0,57 % u metforminu Protocol Analysissouvisející s léčivem u pacientů léčených sitagliptinem byla 2,7 % v porovnání s 12,6 % u pacientů
léčených metforminem. Incidence hypoglykemie nebyla mezi léčenými skupinami významně odlišná
hodnot Ve studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání 100 mg sitagliptinu jednou denně nebo glipizidu
monoterapii byl při snižování HbA1c sitagliptin podobný glipizidu. Střední hodnota použité dávky
glipizidu ve srovnávací skupině byla během studie 10 mg za den s přibližně 40 % pacientů, kteří
vyžadovali dávku glipizidu  5 mg/den. Ve skupině léčené sitagliptinem však léčbu kvůli nedostatečné
účinnosti ukončilo více pacientů než ve skupině léčené glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem
vykazovali významnou střední hodnotu poklesu tělesné hmotnosti oproti jejím výchozím hodnotám,
zatímco u pacientů léčených glipizidem došlo k významnému zvýšení tělesné hmotnosti +1,1 kginzulinu, zlepšen u léčby sitagliptinem a zhoršen u léčby glipizidem. Incidence hypoglykemie ve
skupině léčené sitagliptinem Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem vyhodnotit
inzulin šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu glargin s metforminem Výchozí hodnota HbA1c byla 8,74 % a základní dávka inzulinu byla 37 IU/den. Pacienti byli
instruováni, aby titrovali svou dávku inzulinu glargin na základě hodnot glukózy nalačno získaných
z testů krve odebrané z prstu. Ve 24. týdnu bylo zvýšení denní dávky inzulinu o 19 IU/den u pacientů
léčených sitagliptinem a o 24 IU/den u pacientů léčených placebem. Snížení HbA1c u pacientů
léčených sitagliptinem a inzulinem u pacientů léčených placebem a inzulinem [95% interval spolehlivosti: -0,60, -0,29]. Incidence hypoglykemie byla 25,2 % u pacientů léčených
sitagliptinem a inzulinem inzulinem ve skupině užívající placebo, kteří zaznamenali 3 a více případů hypoglykemie Nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výskytu závažné hypoglykemie.
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin byla provedena studie porovnávající
sitagliptin v dávce 25 nebo 50 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až 20 mg/den. Tato studie
zahrnovala 423 pacientů s chronickou poruchou funkce ledvin filtrace < 50 ml/minu sitagliptinu a -0,64 % u glipizidu Analysisdenně obecně podobný profilu pozorovanému v jiných studiích monoterapie u pacientů s normální
funkcí ledvin. Incidence hypoglykemie ve skupině léčené sitagliptinem než ve skupině léčené glipizidem jde o změnu výchozí tělesné hmotnosti Jiná studie porovnávající sitagliptin v dávce 25 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až
20 mg/den byla provedena u 129 pacientů s ESRD, kteří byli na dialýze. Po 54 týdnech byla střední
hodnota snížení výchozích hodnot HbA1c -0,72 % u sitagliptinu a -0,87 % u glipizidu V této studii byl
profil účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 25 mg jednou denně obecně podobný profilu
pozorovanému v jiných studiích monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin. Incidence
hypoglykemie se mezi léčenými skupinami významně nelišila V další studii zahrnující 91 pacientů s diabetem typu 2 a chronickou poruchou funkce ledvin
50 mg jednou denně obecně podobná jako u placeba. Navíc po 12 týdnech byly střední hodnoty
snížení HbA1c placebo -3,0 mg/dlledvin Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14 671 pacientů s HbA1c mezi
6,5 % a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům byl podáván sitagliptin
≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2standardní hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR
< 30 ml/min/1.73 m2 do studie nemohli být zařazeni. Populace zařazená do studie zahrnovala
004 pacientů ve věku ≥ 75 let a 3 324 pacientů s poruchou funkce ledvin
V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA1c mezi skupinami se sitagliptinem
a placebem 0,29 % myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris.
Sekundární kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt jednotlivých složek primárního složeného
cíle; jakékoli úmrtí; hospitalizaci pro městnavé srdeční selhání.
Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání
s běžnou léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu riziko závažných
kardiovaskulárních nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů
Sitagliptin 100 mg Placebo
Hazard ratio
Incidence na
100 paciento-roků*
N Incidence na
100 paciento-roků*
Analýza v populaci všech zařazených pacientů
Počet pacientů 7 3327 0,nefatální infarkt myokardu,
nefatální cévní mozková
příhoda nebo hospitalizace
pro nestabilní anginu
pectorisnefatální infarkt myokardu
nebo nefatální cévní mozková příhoda
Kardiovaskulární úmrtí 380 évní mozková příhoda
anginu pectoris 116 selhání‡ 228 o-roků následného sledování Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu non-inferiority,který měl ukázat, že hazard ratio je
nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle odpovídá p-hodnota testu rozdílů v hazard ratio.‡
Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení studie.

Pediatrická populace

Byla provedena 54týdenní dvojitě zaslepená studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu
v dávce 100 mg jednou denně u pediatrických pacientů kteří nebyli léčeni anti-hyperglykemickou terapií po dobu minimálně 12 týdnů do 10 %Pacienti byli randomizováni do léčebných skupin užívajících sitagliptin 100 mg jednou denně nebo
placebo po dobu 20 týdnů.
Střední hodnota výchozí hladiny HbA1c byla 7,5 %. Léčba sitagliptinem v dávce 100 mg neposkytla
po 20 týdnech signifikantní zlepšení HbA1c. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem -0,7; 0,3Absorpce
Následně po perorálním podání 100mg dávky zdravým dobrovolníkům byl sitagliptin rychle vstřebán,
s vrcholem plazmatické koncentrace sitagliptinu v plazmě byla 8,52 μM•hod, Cmax bylo 950 nM. Absolutní biologická dostupnost
sitagliptinu je přibližně 87 %. Protože současná konzumace vysoce tučného jídla a sitagliptinu nemá
vliv na farmakokinetiku, lze uvedený přípravek užívat spolu s jídlem nebo bez něj.
Hodnota AUC v plazmě rostla v závislosti s dávkou. Závislost na dávce nebyla prokázána pro Cmax
a C24hod Distribuce
Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu po jediné 100mg intravenózní dávce sitagliptinu
zdravým dobrovolníkům je přibližně 198 litrů. Podíl sitagliptinu reverzibilně vázaného na bílkoviny
v plazmě je nízký Biotransformace
Sitagliptin se vylučuje v nezměněné podobě převážně močí a metabolismus představuje méně
důležitou cestu. Přibližně 79 % sitagliptinu se vylučuje v nezměněné podobě močí.
Po perorální dávce radioaktivně označeného [14C]sitagliptinu se přibližně 16 % vyloučilo ve formě
metabolitů sitagliptinu. Ve stopových koncentracích bylo zjištěno šest metabolitů a nepředpokládá se,
že by přispívaly k inhibičnímu účinku sitagliptinu na DPP-4 v plazmě. Studie in vitro prokázaly, že
hlavním enzymem odpovídajícím za omezený metabolismus sitagliptinu je CYP3A4 s přispěním
CYP2CÚdaje in vitro ukázaly, že sitagliptin není inhibitorem CYP izoenzymů CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2C19 nebo 2B6 a neindukuje CYP3A4 a CYP1AEliminace
Po podání perorální dávky radioaktivně označeného [14C]sitagliptinu zdravým dobrovolníkům se
přibližně 100 % podaného přípravku během jednoho týdne vyloučilo stolicí Zdánlivý terminální poločas t1/2 po 100mg perorální dávce sitagliptinu byl přibližně 12,4 hodin.
Sitagliptin se při opakovaném dávkování hromadí pouze minimálně. Rychlost vylučování ledvinami
představovala přibližně 350 ml/min.
Sitagliptin se vylučuje převážně ledvinami, a to aktivní tubulární sekrecí. Sitagliptin je substrátem
lidského transportéru organických aniontů může podílet na vylučování sitagliptinu ledvinami. Klinický význam hOAT-3 v transportu sitagliptinu
zatím nebyl stanoven. Sitagliptin je i substrátem p-glykoproteinu, který se může podílet na
zprostředkovávání vylučování sitagliptinu ledvinami. Cyklosporin, který je inhibitorem
p-glykoproteinu, však rychlost vylučování sitagliptinu ledvinami nesnížil. Sitagliptin není substrátem
pro OCT2 a OAT1 nebo PEPT1/2 transportéry. In vitro sitagliptin neinhibuje OAT3 nebo p-glykoprotein koncentracích. V klinické studii měl sitagliptin malý vliv na plazmatické koncentrace digoxinu,
ukazující, že sitagliptin může být mírným inhibitorem p-glykoproteinu.
Charakteristiky u pacientů
Farmakokinetika sitagliptinu byla všeobecně podobná u zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetem
2. typu.
Porucha funkce ledvin
Byla provedena otevřená studie s jednorázovou dávkou s cílem stanovit farmakokinetiku snížené
dávky sitagliptinu s normálními zdravými kontrolními jedinci. Do studie byli zařazeni pacienti s mírnou, středně těžkou a
těžkou poruchou funkce ledvin, včetně pacientů s ESRD, kteří vyžadují hemodialýzu. Navíc byl
prostřednictvím populačních farmakokinetických analýz hodnocen vliv poruchy funkce ledvin na
farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů s diabetem 2. typu a mírnou, středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce ledvin Ve srovnání s normálními zdravými kontrolními subjekty byla plazmatická AUC sitagliptinu přibližně
1,2krát vyšší u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin 1,6krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou ledvin zvýšení tohoto rozsahu nejsou klinicky relevantní, úprava dávkování u těchto pacientů není nutná.
Plazmatická AUC sitagliptinu byla přibližně 2krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce
ledvin odstraňoval z organismu hemodialýzou po podání dávkys normální funkcí ledvin se u pacientů s GFR < 45 ml/min doporučuje nižší dávkování Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater dávku přípravku Ristaben upravovat. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater > 9ledvinami, nepředpokládá se, že by těžká porucha funkce jater farmakokinetiku sitagliptinu nějak
ovlivňovala.
Starší pacienti
Úprava dávky podle věku není nutná. Podle údajů z populační farmakokinetické analýzy studií fáze I
a II neměl věk na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky významný vliv. Ve srovnání s mladšími
jedinci byly u starších jedinců přibližně o 19 %.

Pediatrická populace

Farmakokinetika sitagliptinu u pediatrických pacientů upravená na dávku byla u této populace o přibližně 18 % nižší v porovnání s dospělými pacienty
s diabetem 2. typu užívajícími 100mg dávku. Toto není považováno za klinicky významný rozdíl při
srovnání s dospělými pacienty vzhledem k ploché závislosti PK/PD mezi dávkami 50 mg a 100 mg.
U pediatrických pacientů ve věku < 10 let nebyly provedeny žádné studie se sitagliptinem.
Další skupiny pacientů
Úprava dávky podle pohlaví, věku, rasy ani indexu tělesné hmotnosti nutná. Podle souhrnné analýzy farmakokinetických údajů ze studií fáze I a analýzy
farmakokinetických údajů z populačních studií fáze I a II neměly tyto charakteristiky na
farmakokinetiku sitagliptinu žádný významný vliv.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Renální a hepatická toxicita byla pozorována u hlodavců po systémové expozici 58násobně vyšší než
je expozice u člověka, přičemž žádný účinek nebyl zjištěn při 19násobné expozici u člověka. Ve
14týdenní studii u potkanů byl abnormální vývoj řezáků pozorován u potkanů při expozici 67krát
vyšší než je hodnota v klinické praxi; žádný účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při 58násobně vyšší
expozici. Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Přechodné fyzické známky v souvislosti
s léčbou, z nichž některé naznačují neurální toxicitu, jako dýchání s otevřenými ústy, slinění, zvracení
bílé pěny, ataxie, třes, snížená aktivita a/nebo shrbený postoj byly pozorovány u psů při expozici
přibližně 23násobně vyšší než v klinické praxi. Při dávkách vedoucích k systémové expozici přibližně
23krát vyšší než je expozice u člověka prokázalo navíc histologické vyšetření i velmi mírnou až
mírnou degeneraci kosterního svalu. Žádný účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při expozici 6krát
vyšší než je hodnota expozice v klinické praxi.
V preklinických studiích se neprokázala genotoxicita sitagliptinu. U myší neměl sitagliptin
kancerogenní účinky. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence jaterních adenomů a karcinomů
při systémové expozici 58krát vyšší než je expozice u člověka. Protože se prokázalo, že u potkanů
hepatotoxicita koreluje s indukcí jaterní neoplazie, byla zvýšená incidence jaterních nádorů u potkanů
nejspíše důsledkem chronické jaterní toxicity při uvedené vysoké dávce. Vzhledem k velkému
prostoru z hlediska bezpečnosti změny považovány za významné pro člověka.
U samců ani samic potkanů, jimž se podával sitagliptin před pářením a při něm, nebyly zjištěny žádné
nežádoucí účinky na plodnost.
Ve studii vývoje před narozením a po narození u potkanů nebyly prokázány žádné nežádoucí účinky
sitagliptinu.
Studie reprodukční toxicity prokázaly mírně zvýšenou incidenci malformací žeber plodů hypoplastická nebo zvlněná žebrasystémové expozice 29krát vyšší než je expozice u člověka. U králíků byla toxicita u matek
pozorována při více než 29krát vyšší expozici, než s jakou se počítá u člověka. Vzhledem k velkému
rozsahu z hlediska bezpečnosti nesvědčí uvedená zjištění o významném riziku pro lidskou reprodukci.
Sitagliptin se vylučuje ve značném množství do mléka kojících potkanů

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
mikrokrystalická celulóza natrium-stearyl-fumarát
propyl-gallát
Potah tablety:
polyvinylalkohol
makrogol mastek oxid titaničitý Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Neprůhledné blistry tabletách a 50 x 1 potahovaná tableta v perforovaném jednodávkovém blistru.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Ristaben 25 mg potahované tablety
EU/1/10/EU/1/10/EU/1/10/EU/1/10/EU/1/10/EU/1/10/EU/1/10/EU/1/10/Ristaben 50 mg potahované tablety
EU/1/10/EU/1/10/EU/1/10/EU/1/10/EU/1/10/EU/1/10/EU/1/10/EU/1/10/Ristaben 100 mg potahované tablety
EU/1/10/EU/1/10/EU/1/10/EU/1/10/EU/1/10/EU/1/10/EU/1/10/EU/1/10/9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 15. března Datum posledního prodloužení registrace: 16. prosince 10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
•Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
•Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
VNĚJŠÍ KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Ristaben 25 mg potahované tablety
sitagliptinum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje sitagliptini phosphas monohydricus odpovídající sitagliptinum 25 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
14 potahovaných tablet
28 potahovaných tablet
30 potahovaných tablet
56 potahovaných tablet
84 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet
98 potahovaných tablet
50 x 1 potahovaná tableta
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/10/621/001 14 potahovaných tablet
EU/1/10/621/002 28 potahovaných tablet
EU/1/10/621/019 30 potahovaných tablet
EU/1/10/621/003 56 potahovaných tablet
EU/1/10/621/004 84 potahovaných tablet
EU/1/10/621/020 90 potahovaných tablet
EU/1/10/621/005 98 potahovaných tablet
EU/1/10/621/006 50 x 1 potahovaná tableta
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Ristaben 25 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTRY
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Ristaben 25 mg tablety
sitagliptinum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
MSD
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
VNĚJŠÍ KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Ristaben 50 mg potahované tablety
sitagliptinum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje sitagliptini phosphas monohydricus odpovídající sitagliptinum 50 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
14 potahovaných tablet
28 potahovaných tablet
30 potahovaných tablet
56 potahovaných tablet
84 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet
98 potahovaných tablet
50 x 1 potahovaná tableta
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/10/621/007 14 potahovaných tablet
EU/1/10/621/008 28 potahovaných tablet
EU/1/10/621/021 30 potahovaných tablet
EU/1/10/621/009 56 potahovaných tablet
EU/1/10/621/010 84 potahovaných tablet
EU/1/10/621/022 90 potahovaných tablet
EU/1/10/621/011 98 potahovaných tablet
EU/1/10/621/012 50 x 1 potahovaná tableta
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Ristaben 50 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTRY
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Ristaben 50 mg tablety
sitagliptinum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
MSD
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
VNĚJŠÍ KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Ristaben 100 mg potahované tablety
sitagliptinum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje sitagliptini phosphas monohydricus odpovídající sitagliptinum 100 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
14 potahovaných tablet
28 potahovaných tablet
30 potahovaných tablet
56 potahovaných tablet
84 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet
98 potahovaných tablet
50 x 1 potahovaná tableta
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/10/621/013 14 potahovaných tablet
EU/1/10/621/014 28 potahovaných tablet
EU/1/10/621/023 30 potahovaných tablet
EU/1/10/621/015 56 potahovaných tablet
EU/1/10/621/016 84 potahovaných tablet
EU/1/10/621/024 90 potahovaných tablet
EU/1/10/621/017 98 potahovaných tablet
EU/1/10/621/018 50 x 1 potahovaná tableta
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Ristaben 100 mg
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTRY
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Ristaben 100 mg tablety
sitagliptinum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
MSD
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
Ristaben 25 mg potahované tablety
Ristaben 50 mg potahované tablety
Ristaben 100 mg potahované tablety
sitagliptinum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Ristaben a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Ristaben užívat
3. Jak se přípravek Ristaben užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Ristaben uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Ristaben a k čemu se používá
Přípravek Ristaben obsahuje léčivou látku sitagliptin, která patří do skupiny léků nazývaných
inhibitory DPP-4 snižují hladinu cukru v krvi.
Tento lék pomáhá zvyšovat hladiny inzulinu produkovaného po jídle a snižuje množství cukru
vytvářeného tělem.
Váš lékař Vám předepsal tento lék, aby pomohl Vašemu tělu snížit hladinu cukru v krvi, kterou máte
kvůli cukrovce 2. typu příliš vysokou. Tento lék lze užívat samotný nebo v kombinaci s některými
jinými léky snižujícími hladinu cukru v krvi glitazonyCo je cukrovka 2. typu?
Cukrovka 2. typu je onemocnění, při němž organismus nevytváří dostatečné množství inzulinu
a inzulin vytvořený organismem nepůsobí tak, jak by měl. Vaše tělo může vytvářet i příliš mnoho
cukru. V takovém případě dochází k hromadění cukru závažné zdravotní problémy jako onemocnění srdce, onemocnění ledvin, slepota a amputace.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Ristaben užívat
Neužívejte přípravek Ristaben
- jestliže jste alergickýUpozornění a opatření
U pacientů léčených přípravkem Ristaben byly hlášeny případy zánětu slinivky břišní Pokud zaznamenáte puchýře na kůži, může se jednat o známku stavu nazývaného bulózní pemfigoid.
Váš lékař Vás může požádat, abyste přípravek Ristaben přestalSdělte svému lékaři, jestliže máte nebo jste měl- onemocnění slinivky břišní - žlučníkové kameny, závislost na alkoholu nebo velmi vysokou hladinu triglyceridů v krvi. Tyto stavy mohou zvýšit riziko pankreatitidy - cukrovku 1. typu
- diabetickou ketoacidózu ztrátou hmotnosti, nevolností nebo zvracením)
- jakékoli dřívější i současné problémy s ledvinami
- alergické reakce na přípravek Ristaben hladina cukru nízká, tento lék nepracuje. Pokud se však tento lék používá v kombinaci s lékem
ze skupiny derivátů sulfonylmočoviny nebo inzulinem, může se u Vás nízká hladina cukru v krvi
inzulinu snížit.
Děti a dospívající
Děti a dospívající mladší 18 let tento léčivý přípravek nemají užívat. Přípravek není účinný u dětí a
dospívajících ve věku od 10 do 17 let. Není známo, zda je tento léčivý přípravek u dětí mladších 10 let
bezpečný a účinný.
Další léčivé přípravky a přípravek Ristaben
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalZejména informujte svého lékaře, jestliže užíváte digoxin srdečního rytmu a jiných srdečních problémůhladina digoxinu v krvi, pokud užíváte současně přípravek Ristaben.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Tento lék nesmíte v těhotenství užívat.
Není známo, zda tento lék přechází do mateřského mléka. Jestliže kojíte nebo plánujete kojit, nesmíte
tento lék užívat.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Tento lék nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Byla však
hlášena závrať a ospalost, což může mít vliv na Vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Užívání tohoto léku v kombinaci s léky nazývanými deriváty sulfonylmočoviny nebo s inzulinem
může vést k hypoglykemii nebo pracovat bez bezpečné opory.
Přípravek Ristaben obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.

3. Jak se přípravek Ristaben užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.
Obvyklá doporučená dávka je:
− jedna 100mg potahovaná tableta
− jednou denně
− ústy
Pokud máte problémy s ledvinami, může Vám lékař předepsat nižší dávku 50 mgTento lék můžete užívat s jídlem a pitím nebo bez.
Váš lékař Vám může předepsat tento lék samotný nebo spolu s některými dalšími léky snižujícími
hladinu cukru v krvi.
Dieta a cvičení mohou pomoci Vašemu tělu zlepšit využívání cukru v krvi. Je důležité pokračovat
v dietě a cvičení, které Vám doporučil Váš lékař, i během užívání přípravku Ristaben.
Jestliže jste užilJestliže si vezmete větší než předepsanou dávku tohoto léku, okamžitě vyhledejte svého lékaře.
Jestliže jste zapomnělJestliže si zapomenete vzít dávku, vezměte si ji, jakmile si to uvědomíte. Pokud si vzpomenete až před
další dávkou, zapomenutou dávku vynechejte a vraťte se k pravidelnému užívání. Nezdvojnásobujte
následující dávku, abyste nahradilJestliže jste přestalTento lék užívejte tak dlouho, jak Vám jej lékař bude předepisovat, aby Vám pomáhal zvládat hladinu
cukru v krvi. Bez předchozí porady s lékařem byste tento lék nemělMáte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
PŘESTAŇTE užívat přípravek Ristaben a okamžitě kontaktujte lékaře, jestliže zaznamenáte některý
z následujících závažných nežádoucích účinků:
• Silná a přetrvávající bolest břicha s nevolností a zvracením nebo bez, protože se může jednat o známky zánětu slinivky břišní
Jestliže máte závažnou alergickou reakci na kůži/olupování kůže a otok obličeje, rtů, jazyka a hrdla, který může způsobovat potíže s dýcháním
nebo polykáním, přestaňte tento přípravek užívat a ihned zavolejte svému lékaři. Váš lékař Vám může
předepsat lék k léčbě alergické reakce a jiný lék na cukrovku.
U některých pacientů se po přidání sitagliptinu k metforminu vyskytly následující nežádoucí účinky:
Časté Méně časté U některých pacientů se po zahájení užívání kombinace sitagliptinu a metforminu objevily různé
druhy žaludečních potíží U některých pacientů užívajících sitagliptin spolu s derivátem sulfonylmočoviny a metforminem se
vyskytly následující nežádoucí účinky:
Velmi časté Časté: zácpa
U některých pacientů užívajících sitagliptin a pioglitazon se vyskytly následující nežádoucí účinky:
Časté: plynatost, otok rukou nebo nohou
U některých pacientů se během užívání sitagliptinu v kombinaci s pioglitazonem a metforminem
vyskytly následující nežádoucí účinky:
Časté: otok rukou nebo nohou
U některých pacientů se během užívání sitagliptinu v kombinaci s inzulinem bez nějČasté: chřipka
Méně časté: sucho v ústech
U některých pacientů užívajících v klinických studiích sitagliptin samotný nebo po uvedení na trh
užívajících sitagliptin samotný a/nebo v kombinaci s jinými léky proti cukrovce se vyskytly
následující nežádoucí účinky:
Časté: nízká hladina cukru v krvi, bolest hlavy, infekce horních cest dýchacích, ucpaný nos nebo výtok
z nosu a bolest v krku, osteoartritida, bolest rukou nebo nohou
Méně časté: závrať, zácpa, svědění
Vzácné: snížení počtu krevních destiček
Četnost není známa: problémy s ledvinami svalů, bolest zad, intersticiální plicní nemoc, bulózní pemfigoid Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5. Jak přípravek Ristaben uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na blistru a krabičce za „EXP“.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.

6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Ristaben obsahuje
- Léčivou látkou je sitagliptinum:
o Jedna Ristaben 25 mg potahovaná tableta monohydricus odpovídající sitagliptinum 25 mg.
o Jedna Ristaben 50 mg potahovaná tableta monohydricus odpovídající sitagliptinum 50 mg.
o Jedna Ristaben 100 mg potahovaná tableta monohydricus odpovídající sitagliptinum 100 mg.
- Pomocnými látkami jsou:
o Jádro tablety: mikrokrystalická celulóza sodná sůl kroskarmelózy propyl-gallát.
o Potah tablety: polyvinylalkohol, makrogol 3350, mastek červený oxid železitý Jak přípravek Ristaben vypadá a co obsahuje toto balení
- Ristaben 25 mg potahované tablety jsou kulaté, růžové tablety na jedné straně označené “221”.
- Ristaben 50 mg potahované tablety jsou kulaté, světle béžové potahované tablety na jedné straně
označené “112”.
- Ristaben 100 mg potahované tablety jsou kulaté, béžové potahované tablety na jedné straně
označené “277”.
Neprůhledné blistry tabletách a 50 x 1 potahovaná tableta v perforovaných jednodávkových blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
Belgique/België/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32 Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 msd_lietuva@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 info-msdbg@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél: +32 Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 dpoc_czechslovak@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 hungary_msd@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 4482 dkmail@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel.: 0800 9999000 Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel: +372 6144 msdeesti@merck.com
Norge
MSD Tlf: +47 32 20 73 msdnorge@msd.no
Eλλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ: + 30 210 98 97 dpoc_greece@merck.com
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 msd_info@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 msdpolska@merck.com
France
MSD France
Tél: + 33 Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 inform_pt@merck.com
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 66 11 croatia_info@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: +4021 529 29 msdromania@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland Limited
Tel: +353 Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204 msd_slovenia@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 dpoc_czechslovak@merck.com
Ιtalia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 medicalinformation.it@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ: 80000 673 Sverige
Merck Sharp & Dohme Tel: +46 77 medicinskinfo@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 msd_lv@merck.com
United Kingdom Merck Sharp & Dohme Ireland HealthTel: +353 Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.