RILUZOL PMCS - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Riluzol PMCS 50 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje riluzolum 50 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Téměř bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 8 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Riluzol PMCS je indikován k prodloužení života nebo období bez nutnosti mechanické ventilace
nemocných s amyotrofickou laterální sklerózou (ALS).
V klinických studiích se prokázalo, že riluzol prodlužuje přežívání nemocných s ALS (viz bod 5.1).
Přežití bylo definováno jako doba, po kterou pacienti přežívali bez intubace z důvodu mechanické
ventilace a bez tracheostomie. Neexistují důkazy o tom, že by riluzol měl terapeutický vliv na
motorické funkce, plicní funkce, fascikulace, svalovou sílu a motorické symptomy. Neprokázala se
účinnost riluzolu v pozdních stadiích ALS.
Bezpečnost a účinnost riluzolu byla hodnocena pouze u ALS. Riluzol proto nelze podávat u jiných
forem onemocnění motorického neuronu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu riluzolem může zahájit pouze specialista se zkušeností s terapií onemocnění motorického
neuronu.

Dávkování
Doporučená denní dávka u dospělých nebo starších pacientů je 100 mg (50 mg každých 12 hodin). Od
zvýšení denní dávky nelze očekávat významnější zlepšení účinku.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Riluzol se nedoporučuje k použití v pediatrické populaci z důvodu nedostatku údajů o bezpečnosti a
účinnosti riluzolu při neurodegenerativních onemocněních vyskytujících se u dětí nebo dospívajících.

Porucha funkce ledvin
Riluzol se nedoporučuje k léčbě nemocných s poruchou renálních funkcí, neboť studie s opakovaným
podáváním dávek u této populace nebyly provedeny (viz bod 4.4).

Starší pacienti
Z farmakokinetických údajů nevyplývají žádné zvláštní pokyny pro použití riluzolu u této populace.


Porucha funkce jater
Viz body 4.3, 4.4 a 5.2.

Způsob podání
Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Jaterní onemocnění nebo výchozí hodnoty jaterních transamináz vyšší, než je trojnásobek horní
hranice normálu.
Pacientky, které jsou těhotné nebo kojí.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce jater
Riluzol je třeba předepisovat s opatrností u nemocných s anamnézou abnormální jaterní funkce nebo
u pacientů s mírným zvýšením sérových hladin transamináz (ALT/SGPT; AST/SGOT do hodnoty
trojnásobku horní hranice normálu, ULN-upper limit of the normal range), bilirubinu a/nebo
gamaglutamyltransferázy (GGT). Výchozí zvýšení některých jaterních testů (zvláště zvýšený
bilirubin) zcela vylučuje podání riluzolu (viz bod 4.8).
Kvůli riziku hepatitidy mají být před zahájením a v průběhu terapie riluzolem stanovovány sérové
transaminázy včetně ALT. ALT je třeba kontrolovat během prvních tří měsíců terapie každý měsíc a
dále každé 3 měsíce do konce prvního roku terapie. V dalším období jsou vhodné periodické kontroly.
Častější kontroly hladin ALT jsou nutné u nemocných, u kterých došlo ke zvýšení hladin ALT.
Při vzestupu hladin ALT na více než pětinásobek ULN je nutno terapii riluzolem přerušit. Nejsou
zkušenosti se snížením dávky nebo s opakovaným nasazením u pacientů se vzestupem ALT na
pětinásobek ULN. U těchto pacientů se nedoporučuje znovu zahájit podávání riluzolu.

Neutropenie
Pacienty je třeba upozornit, aby hlásili jakékoliv febrilní onemocnění svému lékaři. Zpráva o febrilním
onemocnění musí lékaře okamžitě vést k vyšetření počtu leukocytů a v případě neutropenie
k přerušení podávání riluzolu (viz bod 4.8).

Intersticiální plicní onemocnění
U pacientů léčených riluzolem byly hlášeny případy výskytu intersticiálního plicního onemocnění,
z nichž některé byly závažné (viz bod 4.8). Pokud se vyskytnou respirační příznaky, jako je suchý
kašel a/nebo dyspnoe, je třeba provést radiografické vyšetření hrudníku a v případě nálezu
naznačujícího intersticiální plicní onemocnění (tj. bilaterální difúzní zastínění plic) má být riluzol
okamžitě vysazen. Ve většině hlášených případů příznaky odezněly po ukončení podávání přípravku a
po symptomatické léčbě.

Porucha funkce ledvin
Studie s opakovaným podáváním dávek u pacientů s poruchou renálních funkcí nebyly provedeny (viz
bod 4.2).

Riluzol PMCS obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Klinické studie hodnotící interakce riluzolu s jinými léčivými přípravky nebyly provedeny.
Studie in vitro s použitím lidských jaterních mikrosomálních preparátů ukazují, že hlavním
isoenzymem, který je zapojen do iniciálního oxidativního metabolizmu riluzolu, je CYP 1A2.
Inhibitory CYP 1A2 (např. kofein, diklofenak, diazepam, nicergolin, klomipramin, imipramin,
fluvoxamin, fenacetin, theofylin, amitriptylin a chinolony) mohou potenciálně snížit rychlost

vylučování riluzolu, zatímco induktory CYP 1A2 (např. cigaretový kouř, potraviny připravované na
dřevěném uhlí, rifampicin a omeprazol) mohou rychlost vylučovaní zvýšit.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Riluzol je kontraindikován v těhotenství (viz body 4.3 a 5.3). Klinické zkušenosti s podáváním
riluzolu gravidním ženám chybí.

Kojení
Riluzol je kontraindikován u kojících žen (viz body 4.3 a 5.3). Není známo, zda riluzol přechází do
lidského mateřského mléka.

Fertilita
Studie fertility u laboratorních potkanů odhalily mírnou poruchu reprodukčního chování a fertility
v dávkách 15 mg/kg/den (což převyšuje terapeutickou dávku), pravděpodobně v důsledku sedace a
letargie.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienty je nutno upozornit na možnost závratí nebo vertiga a doporučit jim, aby při výskytu těchto
příznaků neřídili ani neobsluhovali stroje.
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
V klinických studiích fáze III prováděných u pacientů s ALS léčených riluzolem byly nejčastějšími
nežádoucími účinky astenie, nauzea a abnormální výsledky jaterních testů.

Seznam nežádoucích účinků
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti za použití
následujících pravidel: velmi časté (1/10), časté (1/100 až <1/10), méně časté (1/1 000 až <1/100),
vzácné (1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze
určit).

Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté: anemie
Není známo: těžká neutropenie (viz bod 4.4)

Poruchy imunitního systému
Méně časté: anafylaktoidní reakce, angioedém

Poruchy nervového systému
Časté: bolest hlavy, závrať, parestezie kolem úst a somnolence

Srdeční poruchy
Časté: tachykardie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: intersticiální plicní onemocnění (viz bod 4.4)

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: nauzea
Časté: průjem, bolest břicha, zvracení
Méně časté: pankreatitida


Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté: abnormální výsledky jaterních testů*. Zvýšení alaninaminotransferázy se většinou
objevilo během 3 měsíců po začátku terapie riluzolem; obvykle bylo přechodné, a pokud léčba
pokračovala, hladiny se po 2 až 6 měsících vrátily na hodnotu pod dvojnásobek ULN. Tato zvýšení
mohou být doprovázena žloutenkou. U pacientů (n=20) v klinických studiích s hodnotami ALT
zvýšenými více než pětinásobně nad ULN byla léčba přerušena a hladiny během 2 až 4 měsíců ve
většině případů opět poklesly na méně než dvojnásobek ULN (viz bod 4.4).
Není známo: hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo: vyrážka

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: astenie
Časté: bolest.

* Údaje ze studií ukázaly, že pacienti asijské rasy mohou být náchylnější k abnormalitám testů
jaterních funkcí – 3,2 % (194/5995) pacientů asijské rasy a 1,8 % (100/5641) pacientů kavkazské rasy.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

V ojedinělých případech byly zaznamenány neurologické a psychiatrické symptomy, akutní toxická
encefalopatie se stuporem, kóma a methemoglobinemie.
V případě předávkování je terapie symptomatická a podpůrná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná léčiva nervového systému, ATC kód: N07XX02.

Mechanismus účinku
Přestože není patogeneze ALS úplně objasněna, předpokládá se, že glutamát (primární excitační
neurotransmiter v centrální nervové soustavě) hraje roli v buněčné smrti u tohoto onemocnění.
Předpokládaným účinkem riluzolu je inhibice procesů, do kterých je zapojen glutamát. Mechanismus
účinku není jasný.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studii bylo randomizováno 155 pacientů do skupiny s riluzolem v dávce 100 mg/den (50 mg
dvakrát denně) nebo do skupiny s placebem. Pacienti byli sledováni po dobu 12 až 21 měsíců. Přežití
definované v druhém odstavci bodu 4.1, bylo ve skupině léčené riluzolem signifikantně delší ve
srovnání s pacienty léčenými placebem. Medián doby přežití byl 17,7 měsíce u riluzolu oproti 14,měsíce u placeba.
Ve studii, která sloužila ke stanovení dávkovacího rozmezí, bylo 959 pacientů s ALS randomizováno
do jedné ze čtyř terapeutických skupin: riluzol v dávce 50, 100, 200 mg/den nebo placebo, sledování
trvalo 18 měsíců. U pacientů léčených riluzolem v dávce 100 mg/den bylo přežití výrazně delší ve
srovnání s pacienty léčenými placebem. Účinek dávky 50 mg/den nebyl statisticky významný proti

placebu a účinek dávky 200 mg/den byl v podstatě srovnatelný s dávkou 100 mg/den. Medián doby
přežití se blížil 16,5 měsíce pro riluzol v dávce 100 mg/den proti 13,5 měsíce pro placebo.
Ve studii s paralelními skupinami, vytvořenými ke stanovení účinnosti a bezpečnosti riluzolu
u pacientů v pozdním stadiu tohoto onemocnění, se doba přežití a motorická funkce při terapii
riluzolem signifikantně nelišila od placeba. V této studii bylo procento vitální kapacity u většiny
pacientů menší než 60 %.
Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii navržené ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti
riluzolu u japonských pacientů byli 204 pacienti randomizováni do skupiny s riluzolem v dávce
100 mg/den (50 mg dvakrát denně) nebo do skupiny s placebem a byli sledováni po dobu 18 měsíců.
V této studii byla účinnost hodnocena podle neschopnosti samostatné chůze, ztráty funkce horních
končetin, tracheostomie, potřeby umělé ventilace, výživy gastrickou sondou nebo úmrtí. Přežívání bez
tracheostomie u pacientů léčených riluzolem se významně nelišilo od placeba. Nicméně možnost této
studie odhalit rozdíly mezi léčenými skupinami byla nízká. Metaanalýzy zahrnující tuto studii a výše
popsané studie ukazují méně výrazný účinek riluzolu na přežití v porovnání k placebu, ačkoliv rozdíly
zůstaly statisticky významné.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika riluzolu byla sledována u zdravých dobrovolníků mužů po jednorázovém perorálním
podání dávky 25 až 300 mg a po opakovaném perorálním podání dávky 25 až 100 mg dvakrát denně.
Plazmatické hladiny vzrůstají lineárně s dávkou a farmakokinetický profil je na dávce nezávislý. Při
opakovaném podávání (10 dní léčby dávkou 50 mg dvakrát denně) se nezměněný riluzol kumuluje
v plazmě zhruba do dvojnásobku a ustálený stav je dosažen za méně než 5 dní.

Absorpce
Riluzol je po perorálním podání rychle absorbován s maximálními plazmatickými koncentracemi za
60 až 90 minut (Cmax=173 ± 72 (SD) ng/ml). Absorbováno je 90 % podané dávky s absolutní hodnotou
biologické dostupnosti 60 ± 18 %.
Rychlost a stupeň absorpce se snižují při současném podání s jídlem s vysokým obsahem tuku (pokles
Cmax o 44 % a pokles AUC o 17 %).

Distribuce
Riluzol je extenzivně distribuován do celého těla a prokázalo se, že prostupuje hematoencefalickou
bariérou. Distribuční objem riluzolu je přibližně 245 ± 69 l (3,4 l/kg). Riluzol je z 97 % vázán na
bílkoviny a váže se hlavně na sérový albumin a lipoproteiny.

Biotransformace
Hlavní plazmatickou komponentu představuje nezměněný riluzol, který je z velké míry metabolizován
cytochromem P450 a následně glukuronizován. Studie s lidskými jaterními preparáty in vitro
prokázaly, že cytochrom P450 1A2 je hlavním isoenzymem účastnícím se metabolismu riluzolu.
Metabolity zjištěné v moči jsou 3 fenolové deriváty, jeden ureidový derivát a nezměněný riluzol.
Primární cesta metabolismu riluzolu je iniciální oxidace cytochromem P450 1A2 za vzniku hlavního
aktivního metabolitu riluzolu N-hydroxyriluzol (RPR112512). Ten je poté rychle konjugován s
glukuronidem na O- a N-glukuronidy.

Eliminace
Poločas eliminace kolísá od 9 do 15 hodin. Riluzol je vylučován hlavně močí. Celková močová
exkrece představuje kolem 90 % dávky. Glukuronidy tvoří více než 85 % močových metabolitů.
Pouze 2 % dávky riluzolu byla v moči zjištěna ve formě nezměněného přípravku.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
Po jednorázové perorální dávce 50 mg riluzolu není ve farmakokinetických parametrech významný
rozdíl mezi pacienty se středně těžkou nebo těžkou chronickou renální insuficiencí (clearance
kreatininu mezi 10 a 50 ml.min-1) a zdravými dobrovolníky.

Starší pacienti

Farmakokinetické parametry riluzolu po opakovaném podání dávky (4,5 dne léčby při 50 mg riluzolu
dvakrát denně) nejsou u starších pacientů (>70 let) ovlivněny.

Porucha funkce jater
AUC riluzolu se po jednorázové perorální dávce 50 mg zvýší asi 1,7násobně u pacientů s lehkou
chronickou jaterní insuficiencí a asi trojnásobně u pacientů se středně těžkou chronickou jaterní
insuficiencí.

Rasa
Klinická studie provedená kvůli hodnocení farmakokinetiky riluzolu a jeho metabolitu
N-hydroxyriluzolu po opakovaném perorálním podání dvakrát denně po dobu 8 dnů 16 zdravým
dospělým japonským mužům a 16 mužům kavkazské rasy ukázala u japonské skupiny nižší expozici
riluzolu (Cmax 0,85 [90% CI 0,68-1,08] a AUCinf 0,88 [90% CI 0,69-1,13]) a podobnou expozici jeho
metabolitu. Klinický význam těchto výsledků není znám.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Riluzol nevykázal žádný kancerogenní potenciál u potkanů ani u myší.
Standardní genotoxické testy prováděné s riluzolem byly negativní. Testy s hlavním aktivním
metabolitem riluzolu dávaly pozitivní výsledky u dvou in vitro testů. Intenzívní testování v sedmi
dalších standardních in vitro nebo in vivo testech neprokázalo žádný genotoxický potenciál metabolitu.
Na základě těchto údajů a při uvážení negativních výsledků studií kancerogenity riluzolu u myší a
potkanů není považován genotoxický účinek metabolitu za významný u člověka.
Zhoršení parametrů erytrocytů a/nebo porucha jaterních funkcí byly nezávisle zaznamenány u studií
na subakutní a chronickou jaterní toxicitu u potkanů a opic. U psů byla pozorována hemolytická
anemie.
Ve studii jednorázové toxicity byla popsána absence corpora lutea v ovariích léčených samic potkanů
s vyšší incidencí než u kontrolních potkanů. Tyto izolované nálezy nebyly zjištěny v žádné jiné studii
nebo u jiného druhu.
Všechny tyto nálezy byly zjištěny při dávkách, které byly 2-10krát vyšší než dávka používaná
u člověka, tj. 100 mg/den.
U březích samic potkanů byl zjištěn přechod riluzolu, značeného 14C, přes placentu do plodu. U samic
potkanů riluzol snižoval počet gravidit a počet implantací vajíčka při expozičních hladinách nejméně
dvakrát vyšších, než je systémová expozice u člověka při terapeutických dávkách. V průběhu
reprodukčních studií se zvířaty nebyly zjištěny malformace.
U samic potkanů s laktací byl riluzol značený 14C zjištěn v mateřském mléce.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Hydrogenfosforečnan vápenatý
Granulovaná mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potahová vrstva:
Hypromelosa
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.


6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC//Al blistr nebo jednodávkový blistr, krabička.
Velikost balení: 10, 30, 50, 56, 60, 90 nebo 100 potahovaných tablet.
(1×10, 3×10, 5×10, 4×14 nebo 8×7, 6×10, 9×10 a 10×10 potahovaných tablet.)
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PRO.MED.CS Praha a.s., Telčská 377/1, Michle, 140 00 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

06/152/12-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. 2. Datum posledního prodloužení registrace: 15. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

22. 12.