RAVATA - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ravata 2 mg sublingvální tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna sublingvální tableta obsahuje buprenorphinum 2 mg (jako buprenorphini hydrochloridum 2,mg).

Pomocná látka se známým účinkem: 1 sublingvální tableta obsahuje 19 mg laktosy (jako monohydrátu
laktosy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Sublingvální tableta

Téměř bílé až světle hnědé, oválné, ploché sublingvální tablety s délkou 10 mm a šířkou 5 mm, bez
označení.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Substituční léčba závislosti na opioidech v rámci specializované medicínské, sociální a psychologické
péče. Léčba přípravkem Ravata je určena pro užití u dospělých a dospívajících ve věku od 15 let,
souhlasících s léčbou své závislosti na opioidech.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou závislosti/návyku na opioidech.

Doporučuje se, aby léčba buprenorfinem byla stanovena jako součást komplexního řízení závislosti na
opioidech. Výsledek léčby závisí na předepsaném dávkování, jakož i na kombinaci lékařských,
psychologických, sociálních a výchovných opatřeních, přijatých v průběhu monitorování pacienta.

Opatření před zahájením léčby

Před zahájením léčby má být stanoven typ závislosti na opioidech (tj. dlouhodobě nebo krátkodobě
působící opioid), doba od posledního užití opioidu a stupeň závislosti na opioidu. Pro zabránění
urychlení abstinenčního syndromu má být provedena indukce buprenorfinem, když jsou objektivní a
jasné známky abstinenčního syndromu zřejmé (jak ukazuje např. skóre značící lehký až středně
závažný abstinenční syndrom podle schválené stupnice Clinical Opioid Withdrawal Scale; COWS).




U pacientů závislých na heroinu nebo krátkodobě působících opioidech, má být užita první dávka
buprenorfinu pouze tehdy, když se objeví známky abstinenčního syndromu, ale ne dříve, než 6 hodin
po užití poslední dávky opioidů.

U pacientů užívajících methadon má být dávka methadonu snížena na maximálně 30 mg/den před
zahájením léčby buprenorfinem. Při zahájení užívání buprenorfinu má být zvážen dlouhý poločas
rozpadu metadonu. První dávka buprenorfinu má být užita pouze tehdy, když se objeví známky
abstinenčního syndromu, ale ne dříve než 24 hodin po posledním užití methadonu. Buprenorfin může
uspíšit abstinenční příznaky u pacientů závislých na methadonu.

Dávkování

Zahájení léčby (indukce)
Doporučená zahajovací dávka u dospělých a dospívajících od 15 let věku je 2 – 4 mg jako jednorázová
denní dávka. Další dávka 2 - 4 mg může být podána první den v závislosti na individuálních potřebách
pacienta.
Při zahájení léčby se doporučuje každodenní dohled při podávání dávky pro zajištění správného
sublingválního umístění tablety a sledování reakce pacienta na léčbu jako návod pro účinnou titraci
dávky podle klinického účinku.

Úprava dávkování a udržovací léčba
Po indukci léčby první den má být pacient stabilizovaný na udržovací dávce během dalších několika
dnů pomocí progresivní úpravy dávky podle klinického účinku u jednotlivého pacienta. Dávka se
titruje v krocích po 2-8 mg buprenorfinu podle opakovaného hodnocení klinického a psychického
stavu pacienta a nemá překročit maximální jednorázovou denní dávku 24 mg buprenorfinu.
Doporučuje se denní přidělování buprenorfinu, zejména v počátcích léčby. Po stabilizaci je pak
možno dát pacientovi množství léku postačující pro několik dní léčby. Doporučuje se však přidělit
omezené množství léku na dobu maximálně 7 dní.

Nižší než denní dávkování
Po dosažení uspokojivé stabilizace může být frekvence podávání snížena na dvojnásobnou
individuálně titrovanou denní dávku podávanou obden. Například pacient stabilizovaný na denní
dávce 8 mg buprenorfinu může dostávat 16 mg buprenorfinu obden bez podání dávky v jiných dnech.
U některých pacientů může být frekvence podávání po dosažení uspokojivé stabilizace snížena na
podávání 3krát týdně (například v pondělí, středu a pátek). Pondělní a středeční dávka má být
dvojnásobná individuálně titrovaná denní dávka a páteční dávka má být trojnásobná individuálně
titrovaná denní dávka bez podání dávky v jiných dnech. Avšak dávka podaná v jednom dni nesmí
překročit 24 mg buprenorfinu. Pro pacienty vyžadující titrovanou denní dávku > 8 mg buprenorfinu
/den nemusí být tento režim vhodný.

Snížení dávky a ukončení léčby (Medical taper)
Když klinické hodnocení a vůle pacienta vedou k přerušení léčby, musí se postupovat s opatrností.
Rozhodnutí přerušit léčbu buprenorfinu po udržovacím období nebo po krátké stabilizaci má být
provedeno jako součást komplexního léčebného plánu. Aby se předešlo abstinenčním příznakům a
možnému relapsu užívání nelegálních drog, může se v příznivých případech dávka buprenorfinu v
průběhu času postupně snižovat, než léčba může být přerušena. Poté, co se podaří dosáhnout
uspokojivě dlouhého období stabilizace a pokud pacient souhlasí, může být dávka buprenorfinu
postupně redukována; pokud je to v některých případech vhodné, může být léčba přerušena.
Skutečnost, že tablety přípravku Ravata jsou k dispozici v silách 2 mg a 8 mg, umožňuje titraci
směrem k nižším dávkám. Po ukončení léčby buprenorfinem je třeba pacienty sledovat vzhledem k
potenciálnímu riziku relapsu.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti


Bezpečnost a účinnost buprenorfinu u starších pacientů nad 65 let nebyly stanoveny.
Není možné doporučit žádné dávkování.

Porucha funkce jater
Před zahájením léčby se doporučuje provést testy jaterní funkce a zdokumentovat stav s ohledem na
virovou hepatitidu.
V postmarketingové studii byl hodnocen vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku buprenorfinu.
Buprenorfin je v játrech rozsáhle metabolizován a u pacientů s poruchou funkce jater byly zjištěny
vyšší plazmatické hladiny buprenorfinu. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater je systémová
expozice nepatrně zvýšená a není nutná žádná úprava dávky. Po podání jednorázové dávky 2 mg se
celková systémová expozice významně zvýšila u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater
(1,6krát) a s těžkou poruchou funkce jater (2,8krát) ve srovnání se zdravými jedinci. U pacientů mají
být sledovány příznaky a projevy vyvolané toxicitou nebo předávkováním způsobeným zvýšenými
hladinami buprenorfinu. Ravata má být užívána s opatrností u pacientů se středně těžkou až těžkou
poruchou funkce jater a má se zvážit snížení počáteční a udržovací dávky. S ohledem na výrazně
vyšší expozici u pacientů s těžkou poruchou a potenciál pro větší akumulaci po opakovaném podání
dávky přípravku Ravata nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce jater. (viz body 4.3 a 5.2).
U pacientů, kteří mají pozitivní výsledky na virovou hepatitidu, je při současném užívání léčivých
přípravků (viz bod 4.5) a / nebo při stávající poruše funkce jater zvýšené riziko urychlení poškození
jater. Před zahájením léčby se doporučuje stanovení výchozích hodnot jaterních testů a dokumentace
stavu s ohledem na virovou hepatitidu. Je doporučeno pravidelné sledování funkce jater (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Úprava dávky buprenorfinu není obecně obvykle nutná u pacientů s poruchou funkce ledvin. Při
dávkování u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje opatrnost (clearance kreatininu
<30 ml / min) (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost buprenorfinu u dětí a dospívajících mladších 15 let nebyly stanoveny. Nejsou k
dispozici žádné údaje.
Vzhledem k nedostatku údajů u dospívajících (ve věku 15-17) má být tato věková skupina v průběhu
léčby více pečlivě sledována.

Způsob podání

Lék se aplikuje pod jazyk: Lékař musí pacienta důkladně poučit, že podání pod jazyk je jediným
účinným a bezpečným způsobem podání léku. Tableta musí být držena pod jazykem, dokud se úplně
nerozpustí, což obvykle trvá 5 až 10 minut. Pacienti nemají polykat nebo konzumovat jídlo nebo pití,
dokud se tableta úplně nerozpustí.
Dávka se skládá z několika tablet přípravků Ravata 2 mg a Ravata 8 mg, které mohou být umístěny
pod jazyk všechny najednou nebo ve dvou rozdělených dávkách; druhá dávka má být umístěna pod
jazyk ihned po rozpuštění první dávky. Specifické instrukce o dávkování v průběhu zahájení léčby,
stabilizace a udržovací terapie, naleznete v bodě pod názvem „Zahájení léčby (Indukce)“ a „Úprava
dávkování a udržovací léčba“.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Děti a dospívající do 15 let.
- Závažná respirační insuficience.
- Těžká porucha funkce jater.
- Akutní alkoholismus nebo delirium tremens.
- Kombinace s methadonem, opioidními analgetiky stupně III, naltrexonem, nalmefenem (viz
bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tento léčivý přípravek je doporučen pouze pro léčbu závislosti na drogách opioidního typu.

Použití u dospívajících
Vzhledem k nedostatku údajů u dospívajících (ve věku 15 - 17) mají být pacienti v této věkové
skupině v průběhu léčby více pečlivě sledováni.

Doporučuje se též, aby léčbu předepsal lékař, který zajistí úplnou kontrolu léčby pacienta závislého na
opioidech.

Nesprávné použití, zneužití a jiné odchýlení od použití
Podobně jako jiné opioidy, legální i nelegální, může být buprenorfin zneužit. Některá rizika
nesprávného použití a zneužití zahrnují předávkování, šíření krví přenosných virových nebo
lokalizovaných a systémových infekcí, respirační deprese a poškození jater. Zneužití buprenorfinu
někým jiným, než určeným pacientem představuje další riziko nově závislých jedinců, kteří užívají
buprenorfin jako primární zneužívanou drogu, k tomu může dojít, pokud je lék distribuován pro
nedovolené použití přímo určeným pacientem, nebo když lék není chráněn proti krádeži.
V případě intravenózního používání drog byly hlášeny lokální reakce, někdy septické (absces,
celulitida), a potenciálně závažné akutní hepatitidy a jiné akutní infekce, jako je pneumonie a
endokarditida.

Suboptimální léčba buprenorfinem může podnítit zneužití léku pacientem, což vede k předávkování
nebo vysazení léčby. Pacient, který je poddávkován buprenorfinem, může v reakci na nekontrolované
abstinenční příznaky pokračovat jejich samoléčením opiáty, alkoholem nebo jinými sedativy-
hypnotiky, jako jsou benzodiazepiny.

Aby se minimalizovalo riziko zneužití, špatného užití a jiného použití, má lékař při předepisování a
výdeji buprenorfinu přijmout vhodná opatření, jako je nepředepisovat více balení na začátku léčby a
má provádět sledování pacienta při návštěvách s klinickým monitorováním, podle potřeb pacienta.

Poruchy dýchání spojené se spánkem
Opioidy mohou způsobovat poruchy dýchání spojené se spánkem včetně centrální spánkové apnoe
(CSA) a hypoxemie spojené se spánkem. Používání opioidů zvyšuje riziko CSA v závislosti na dávce.
Je třeba zvážit snížení celkové dávky opioidů u pacientů, u nichž se projevuje CSA.

Respirační deprese
Bylo hlášeno několik případů úmrtí v důsledku respirační deprese, zejména při podání buprenorfinu v
kombinaci s benzodiazepiny (viz bod 4.5), nebo pokud nebyl buprenorfin užíván tak, jak je
předepsáno. Úmrtí byla rovněž hlášena v souvislosti se současným podáváním buprenorfinu a dalších
tlumivých látek, jako je alkohol nebo jiné opioidy. Pokud je buprenorfin podán některým jedincům
bez závislosti na opioidech, kteří nejsou tolerantní na účinky opioidů, může potenciálně dojít k fatální
respirační depresi.
Tento přípravek má být používán s opatrností u pacientů s astmatem nebo respirační nedostatečností
(např chronická obstrukční plicní nemoc, cor pulmonale, snížená respirační rezerva, hypoxie,
hyperkapnie, preexistující respirační deprese nebo kyfoskolióza (zakřivení páteře vedoucí k
potenciální dušnosti)),
Pacienti s fyzickými a / nebo farmakologickými rizikovými faktory uvedenými výše mají být
monitorováni a může být zváženo snížení dávky.
Buprenorfin může v případě náhodného nebo úmyslného požití způsobit závažné, i fatální, respirační
deprese u dětí a osob bez závislosti. Pacienti musí být upozorněni, aby uložili blistr bezpečně, aby
nikdy neotvírali blistr předem, aby udržovali přípravek mimo dosah dětí a dalších členů domácnosti a
neužívali tento přípravek před dětmi. V případě náhodného požití nebo podezření na požití je třeba
okamžitě kontaktovat lékařskou pohotovost.



Útlum CNS
Buprenorfin může způsobit ospalost, zvláště při použití společně s alkoholem nebo látkami tlumícími
centrální nervový systém (jako benzodiazepiny, uklidňující léčiva, sedativa nebo hypnotika) (viz bod
4.5 a 4.7).

Riziko souběžného používání sedativ jako jsou benzodiazepiny nebo příbuzné léčivé přípravky
Souběžné používání buprenorfinu a sedativ jako jsou benzodiazepiny nebo obdobné léčivé přípravky
může vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a úmrtí. Vzhledem k těmto rizikům je souběžné
předepisování s těmito sedativy vyhrazeno pro pacienty, u nichž není možná alternativní léčba. Pokud
dojde k rozhodnutí předepsat buprenorfin souběžně se sedativy, má být použita nejnižší účinná dávka
sedativ a délka léčby má být co nejkratší. Pacienti mají být pečlivě sledováni ohledně známek a
příznaků respirační deprese a sedace. V tomto ohledu se důrazně doporučuje informovat pacienty a
jejich pečovatele, aby o těchto příznacích věděli (viz bod 4.5).

Serotoninový syndrom
Souběžné podávání přípravku Ravata a dalších serotonergních látek, např. inhibitorů MAO,
selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitorů zpětného vychytávání
serotoninu a norepinefrinu (SNRI) nebo tricyklických antidepresiv, může vést k serotoninovému
syndromu, což je potenciálně život ohrožující onemocnění (viz bod 4.5).
Pokud je souběžná léčba dalšími serotonergními látkami klinicky opodstatněná, doporučuje se
pacienta pečlivě sledovat, a to zejména při zahájení léčby a zvýšení dávky.
Symptomy serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny duševního stavu, autonomní
nestabilitu, neuromuskulární abnormality a/nebo gastrointestinální symptomy.
V případě podezření na serotoninový syndrom je třeba v závislosti na závažnosti symptomů zvážit
snížení dávky nebo přerušení léčby.

Závislost
Studie na zvířatech, stejně jako klinické zkušenosti ukázaly, že buprenorfin, částečný agonista
receptoru μ opiátů, může při dlouhodobém podávání vyvolat závislost, ale v menší míře než plný
agonista (např. morfin).
Náhlé přerušení léčby může vyvolat abstinenční syndrom, který může mít opožděný nástup.

Hepatitida a poruchy jaterních funkcí
Byly hlášeny závažné případy akutního poškození jater v souvislosti s nesprávným užíváním, zvláště
při užívání intravenózně (viz bod 4.8). Tato poškození jater byla pozorována hlavně při vysokých
dávkách a mohou být způsobena mitochondriální toxicitou. V mnoha případech přítomnost
preexistujícího mitochondriálního poškození (genetické nemoci, abnormality jaterních enzymů,
infekce virem hepatitidy B nebo C, nadměrná konzumace alkoholu, anorexie, současné užívání jiných
potenciálně hepatotoxických léků) a pokračování v injekční aplikaci drog může mít kauzální nebo
napomáhající roli. Pacienti, kteří mají pozitivní testy týkající se virové hepatitidy, při současném
užívání léčivých přípravků (viz bod 4.5) a / nebo při stávající poruše funkce jater mají větší riziko
poškození jater, a tyto faktory je nutné brát v úvahu před předepsáním buprenorfinu a v průběhu léčby
(viz bod 4.2).
V případě podezření na případ jaterního poškození se vyžadují další biologická a etiologická
vyhodnocení. Podle výsledku může být přípravek postupně vysazen tak, aby se předešlo
abstinenčnímu syndromu a opětovnému nezákonnému užití drog. Pokud se v léčbě pokračuje, je nutné
pečlivě sledovat jaterní funkce.

Uspíšení opioidního abstinenčního syndromu
Při zahájení léčby buprenorfinem si musí být lékař vědom částečného agonistického profilu
buprenorfinu, který může uspíšit abstinenční syndrom u pacientů závislých na opioidech, zvláště je-li
podáván po méně než 6 hodinách po poslední dávce heroinu nebo jiného krátkodobě působícího
opioidu nebo pokud je podáván po méně než 24 až 48 hodinách po poslední dávce methadonu (podle
dlouhého poločasu rozpadu methadonu). Pacienti mají být během převádění z methadonu na
buprenorfin dobře monitorováni, protože byly zaznamenány abstinenční příznaky. Aby se zabránilo


urychlení abstinenčnímu syndromu má být indukce buprenorfinu provedena, když jsou patrné
objektivní známky lehkého abstinenčního syndromu (viz bod 4.2).
Abstinenční příznaky mohou být také spojeny se suboptimálním dávkováním.

Alergické reakce
V klinických studiích i po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy akutní a chronické
přecitlivělosti na buprenorfin. Nejčastější projevy a příznaky zahrnují vyrážku, kopřivku a svědění.
Byly hlášeny případy bronchospasmu, angioedému a anafylaktického šoku. Kontraindikací k užívání
buprenorfinu je anamnéza hypersenzitivity na buprenorfin.

Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku buprenorfinu byl hodnocen v postmarketingové studii s
podáním jednorázové dávky. Vzhledem k tomu, že buprenorfin je rozsáhle metabolizován, byly
zjištěny vyšší plazmatické hladiny buprenorfinu u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou
funkce jater. U pacientů mají být sledovány známky a příznaky vyvolané toxicitou nebo
předávkováním způsobeným zvýšenými hladinami buprenorfinu. Ravata má být užívána s opatrností
u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je
užívání přípravku Ravata kontraindikováno (viz body 4.3 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
Renální eliminace může být prodloužena, protože 30 % podané dávky se vylučuje ledvinami. U
pacientů se selháním ledvin dochází k hromadění metabolitů buprenorfinu. U pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml / min) se doporučuje opatrnost při dávkování
(viz body 4.2 a 5.2).

Obecná upozornění u opioidů
Opioidy mohou způsobit ortostatickou hypotenzi.
Opioidy mohou zvýšit tlak mozkomíšního moku, což může způsobit záchvaty. Stejně jako u jiných
opioidů, je vyžadována opatrnost u pacientů užívajících buprenorfin s poraněním hlavy,
intrakraniálními lézemi a zvýšeným intrakraniálním tlakem nebo záchvaty v anamnéze.
Mióza vyvolaná opioidy, změny v úrovni vědomí nebo změny ve vnímání bolesti jako příznak
onemocnění mohou interferovat s hodnocením pacienta nebo ztížit diagnózu nebo zakrýt klinický
průběh souběžného onemocnění.
Opiody mají být užívány s opatrností u pacientů s myxedémem, hypotyreózou nebo nedostatečností
kůry nadledvin (např Addisonova nemoc).
Opioidy mají být užívány s opatrností u pacientů s hypotenzí, hypertrofií prostaty nebo striktury
uretry. Bylo prokázáno, že opiody zvyšují intracholedochální tlak a mají být užívány s opatrností u
pacientů s dysfunkcí žlučových cest.
Opioidy mají být podávány s opatrností u starších nebo oslabených pacientů.

Sportovci mají být upozorněni na to, že tento léčivý přípravek může vyvolat pozitivní reakci na
„antidopingové testy.“
Následující kombinace s buprenorfinem se nedoporučují: analgetika stupně II, ethylmorfin a alkohol
(viz bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kontraindikované kombinace (viz bod 4.3)
• Methadon: snížení účinku methadonu kompetitivní blokádou receptorů, s rizikem navození
abstinenčního syndromu.
• Opioidní analgetika stupně III: u pacientů užívajících analgetika stupně III může docházet ke
snížení analgetického účinku morfinomimetik, kompetitivní blokádou receptorů, s rizikem
navození abstinenčního syndromu.


• Naltrexon a nalmefen: naltrexon a nalmefen jsou antagonisty opioidů, kteří mohou blokovat
farmakologické účinky buprenorfinu. Současné podávání během léčby buprenorfinu je
kontraindikováno vzhledem k potenciálně nebezpečné interakci, která může urychlit náhlý nástup
dlouhých a intenzivních opiátových abstinenčních příznaků.

Nedoporučované kombinace
• Analgetika stupně II (tramadol, kodein a dihydrokodein): snížení analgetického účinku
morfinomimetik kompetitivní blokáda receptorů, s rizikem navození abstinenčního syndromu.
• Ethylmorfin: u pacientů užívajících ethylmorfin může docházet ke snížení analgetického účinku
morfinomimetik kompetitivní blokádou receptorů, s rizikem navození abstinenčního syndromu
• Alkohol: Alkohol zvyšuje sedativní účinek buprenorfinu, proto řízení motorových vozidel a
obsluha strojů může být nebezpečná. Je třeba se vyvarovat užívání přípravku Ravata v kombinaci
s alkoholickými nápoji nebo s léky obsahujícími alkohol.

Buprenorfin má být užíván s opatrností při souběžném podávání se:
• Sedativy, např. benzodiazepiny nebo příbuznými léčivými přípravky:
souběžné používání opioidů a sedativ jako jsou benzodiazepiny nebo příbuzné léčivé
přípravky, zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a úmrtí z důvodu přídavného
tlumícího účinku na CNS. Dávka a trvání souběžného používání sedativ má být omezená (viz
bod 4.4). Pacienti mají být upozorněni na mimořádné nebezpečí samovolného užití
benzodiazepinů bez lékařského předpisu v průběhu užívání tohoto přípravku a na to, že v
případě souběžného používání benzodiazepinů s tímto přípravkem musí léčba probíhat pouze
podle pokynů ošetřujícího lékaře (viz bod 4.4).

• Ostatními léky s tlumícími účinky na centrální nervový systém
Ostatní opioidní deriváty (analgetika a antitusika); některá antidepresiva, sedativní antagonisté
H1-receptorů, benzodiazepiny, anxiolytika jiná než benzodiazepiny, neuroleptika, klonidin a
příbuzné látky. Tyto kombinace zvyšují útlum centrálního nervového systému. Snížená
pozornost může zvýšit riziko při řízení motorových vozidel a obsluhy strojů. Kromě toho
barbituráty zvyšují riziko respirační deprese.
• Serotonergními léčivými látkami, např. inhibitory MAO, selektivními inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu
(SNRI) nebo tricyklickými antidepresivy, neboť dochází ke zvýšení rizika serotoninového
syndromu, což je potenciálně život ohrožující onemocnění (viz bod 4.4).
• Inhibitory CYP3A4
Studie interakce buprenorfinu s ketokonazolem (účinným inhibitorem CYP3A4) měly za
následek zvýšení Cmax a AUC (plocha pod křivkou) buprenorfinu (přibližně o 50 %,
respektive 70 %) a v menší míře norbuprenorfinu. Pacienti užívající přípravek Ravata mají být
pečlivě monitorováni a v případě, že užívají účinné inhibitory CYP3A4 (např. inhibitory
proteázy jako ritonavir, nelfinavir nebo indinavir, nebo azolová antimykotika jako
ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol nebo posakazol) může být žádoucí snížení dávky (viz
bod 4.4).
• Induktory CYP3AV klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících, kombinace buprenorfinu buď s
rifampicinem nebo rifabutinem ukazuje snížení plazmatických hladin buprenorfinu o 70 %
respektive o 35 % a nástup abstinenčních příznaků u 50 % z 12 dobrovolníků. Je doporučeno
pečlivé monitorování pacientů, kteří užívají současně buprenorfin a induktory (např.
fenobarbital, karbamazepin, fenytoin, rifampicin) a může být nutné odpovídajícím způsobem
upravit dávkování buprenorfinu nebo CYP3A4 induktorů.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství


Vzhledem k dostupným údajům a prospěchu pro matku/plod lze buprenorfin užívat v těhotenství. Pro
udržení účinnosti léčby však může být potřebná úprava denní dávky. Chronické užívání buprenorfinu
matkou na konci těhotenství, v jakékoliv dávce, může způsobit abstinenční syndrom u novorozence
(pronikavý křik, špatné kojení, abnormální spánek, podrážděnost, třes, hypertonie, myoklonus nebo
křeče). Tento syndrom nastupuje zpravidla po několika hodinách až několika dnech po narození. Také
byly hlášeny případy respiračních onemocnění u novorozenců. Je-li matka léčena až do konce
těhotenství má být novorozenec sledován během prvních dnů po porodu.

Kojení
Do mateřského mléka přecházejí velmi malá množství buprenorfinu a jeho metabolitu. Tato množství
nestačí k prevenci abstinenčního syndromu, který u kojených dětí může nastupovat opožděně. Po
zhodnocení individuálních rizikových faktorů lze u pacientek léčených buprenorfinem zvážit kojení.

Fertilita
Ve studii u myší byla při farmakologických dávkách u studovaných zvířat doložena atrofie a tubulární
mineralizace varlete.
Ve studiích u potkanů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu; nicméně byly
zaznamenány potíže při porodu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Buprenorfin má mírný až střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje při podávání pacientům
závislým na opioidech. Ravata může způsobit ospalost, závratě nebo poruchu myšlení, a to zejména
v průběhu indukce léčby a úpravy dávkování. Pokud je užit spolu s alkoholem nebo s látkami
tlumícími centrální nervový systém, účinek bude pravděpodobně výraznější (viz body 4.4 a 4.5).
Pacienti mají být upozorněni ohledně řízení motorových vozidel nebo obsluhy nebezpečných strojů, v
případě, že buprenorfin může ovlivnit jejich schopnost provádět tyto činností.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou, které byly hlášeny během pivotní klinické
studie, byly ty, které souvisejí s abstinenčními příznaky (např. nespavost, bolest hlavy, nauzea,
pocení).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Tabulka 1 shrnuje nežádoucí účinky hlášené s vyšší incidencí u pacientů léčených buprenorfinem (n =
103), během pivotní klinické studie v porovnání s placebem (n = 107).
Četnost možných nežádoucích účinků uvedených níže je definována podle následující konvence:
Velmi časté (≥1 / 10), časté (≥1 / 100 až <1/10), méně časté (≥1 / 1 000 až <1/100), vzácné (≥1 / 000 až <1 / 1 000), velmi vzácné (<1 / 10 000).

Tabulka 1 zachycuje také nejčastější nežádoucí účinky hlášené RBP globální bezpečnostní databází
určené pro všechny ostatní klinické zkušenosti a hodnocení po uvedení na trh. Četnost výskytu není
známa, kde v pivotní klinické studii nebyl nežádoucí účinek identifikován

Tabulka 1: Nežádoucí účinky pozorované v pivotní klinické studii a / nebo
postmarketingovém sledování podle orgánových systémů
Třída orgánových
systémů
Velmi časté Časté Vzácné Není známo
Infekce a infestace Infekce Faryngitida
Psychiatrické
poruchy
Insomnie Agitovanost
Úzkost
Nervozita
Halucinace


Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy Migréna
Parestezie
Somnolence
Synkopa
Vertigo
Hyperkineze

Cévní poruchy Ortostatická
hypotenze

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dušnost Respirační
deprese
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea
Bolest břicha
Zácpa
Zvracení

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Hyperhidróza


Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Svalové
křeče


Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Dysmenorea
leukorea

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Abstinenční
syndrom

Astenie

Neonatální
abstinenční
syndrom2
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivní
reakce 3

Poruchy jater Zvýšení hladin
aminotransferáz,
hepatitida se
žloutenkou4


Popis vybraných nežádoucích účinků
Následuje souhrn postmarketingových hlášení nežádoucích účinků, které jsou považovány za závažné
nebo jinak pozoruhodné:
1Výskyt respirační deprese. Úmrtí v důsledku respirační deprese se vyskytla, zejména pokud byl
buprenorfin užíván v kombinaci s benzodiazepiny (viz bod 4.5) nebo pokud nebyl buprenorfin užíván,
jak je předepsáno. Úmrtí byla rovněž hlášena v souvislosti se současným podáváním buprenorfinu a
jiných látek tlumících CNS, jako je alkohol nebo jiné opioidy (viz body 4.4 a 4.5).
2Neonatální abstinenční syndrom byl hlášen u novorozenců žen, které užívaly buprenorfin během
těhotenství. Syndrom může být mírnější a déle trvající než u krátkodobých úplných μ-opioidních
agonistů. Povaha syndromu se může měnit v závislosti na anamnéze užívání léku u matky (viz bod
4.6).
3Mezi nejčastější příznaky a projevy hypersenzitivity patří vyrážka, kopřivka a svědění. Byly hlášeny
případy bronchospamu, respirační deprese, angioedému a anafylaktického šoku.
4Došlo ke zvýšení hladin jaterních aminotransferáz a výskytu hepatitidy se žloutenkou, které byly úspěšně řešeny (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova

100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Buprenorfin má široký bezpečnostní profil vzhledem ke svým částečným agonistickým vlastnostem
ve vztahu k opioidům.

Příznaky
Hlavním symptomem, vyžadujícím zákrok v případě předávkování, je respirační deprese v důsledku
deprese centrálního nervového systému, protože může vést k respirační zástavě a úmrtí (viz bod 4.4).
Příznaky předávkování mohou zahrnovat také útlum, miózu, hypotenzi, nauzeu a zvracení.

Léčba předávkování
V případě předávkování má být zavedena podpůrná opatření včetně pečlivého sledování dýchání a
srdeční funkce pacienta.
Je třeba provádět symptomatickou terapii respirační deprese s následnou standardní intenzivní péčí.
Musí být zajištěna průchodnost dýchacích cest pacienta a asistované nebo kontrolované dýchání.
Pacient má být přemístěn tam, kde je k dispozici kompletní vybavení pro resuscitaci. V případě, že
pacient zvrací, je třeba dbát na to, aby se zabránilo aspiraci zvratků. Doporučuje se injekční použití
antagonistů opioidů (např. naloxonu), i když mohou mít částečný vliv na navrácení respiračních
symptomů buprenorfinu; buprenorfin se vysoce váže na morfiové receptory.

Pokud se podává naloxon, je nutno vzít v úvahu dlouhé trvání účinku buprenorfinu při určování délky
léčby a je nutný lékařský dohled pro odvrácení účinků z předávkování. Naloxon může být vyloučen
rychleji než buprenorfin, což umožňuje návrat dříve kontrolovaných příznaků z předávkování
buprenorfinem, takže pokračující infuze může být nezbytná. Rychlost probíhající i.v. infuze má být
titrována podle odpovědi pacienta. Jestliže podání infuze není možné, je nutné opakované podání
naloxonu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii závislosti na opioidech, ATC kód: N07BC01

Buprenorfin je opioidní částečný agonista/antagonista, který se váže na  a  receptory mozku. Jeho
aktivita v opioidní odvykací léčbě je dána pomalým reverzibilním uvolňováním jeho vazby na 
receptory, která u závislého pacienta po relativně dlouhou dobu minimalizuje potřebu další dávky
drogy.

Buprenorfin má široký bezpečnostní profil, a to vzhledem ke své částečné agonistické aktivitě, která
omezuje jeho účinky zejména na pokles srdečních a respiračních funkcí. Bezpečnostní profil
buprenorfinu se může zúžit, pokud se kombinuje s benzodiazepiny nebo je-li buprenorfin zneužíván.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Při perorálním podání prochází buprenorfin významnou přeměnou při prvním průchodu játry, spolu s
N-dealkylací a glukurokonjugací v tenkém střevu a játrech. Perorální podávání tohoto léku není proto
vhodné.



Při podání pod jazyk není absolutní biologická dostupnost buprenorfinu zcela známá, ale byla
odhadnuta mezi 15 – 30 %. Maximálních plazmatických koncentrací se dosahuje během 90 minut po
podání pod jazyk a vztah mezi maximální dávkou a koncentrací je lineární, v rozmezí 2 mg – 16 mg.

Distribuce
Po absorpci prochází buprenorfin rychlou distribuční fází. Jeho poločas eliminace činí 2 - 5 hodin.

Biotransformace a eliminace
Buprenorfin je metabolizován v procesu 14-N-dealkylace a konjugace originální molekuly a
dealkylovaného metabolitu s kyselinou glukuronovou. Výsledky klinických studií potvrzují, že
CYP3A4 je zodpovědný za N-dealkylaci buprenorfinu.
N-dealkybuprenorfin je  agonista s jen slabou vlastní aktivitou.
Eliminace buprenorfinu má bi- nebo triexponenciální charakter s dlouhým terminálním eliminačním
poločasem v trvání 20 - 25 hodin, a to zčásti v důsledku jeho reabsorpce po intestinální hydrolýze
konjugovaného derivátu, a zčásti v důsledku vysoce lipofilního charakteru jeho molekuly.
Buprenorfin se vylučuje převážně ve stolici prostřednictvím žlučové exkrece metabolitů
konjugovaných s kyselinou glukuronovou (70 %); zbytek se vylučuje močí.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku buprenorfinu a naloxonu byl hodnocen v
postmarketingové studii s podáním jednorázové dávky.

Tabulka 2 shrnuje výsledky klinického hodnocení, ve kterém byla stanovena expozice buprenorfinu
po podání přípravku buprenorfin/naloxon 2,0/0,5 mg sublingvální tableta u zdravých jedinců a u
pacientů s poruchou funkce jater.

Tabulka 2: Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetické parametry buprenorfinu po podání
buprenorfinu a naloxonu (změna oproti zdravým jedincům)
PK parametr Lehká porucha funkce
jater
(Child-Pugh třída A)
(n=9)
Středně těžká porucha
funkce jater
(Child-Pugh třída B)
(n=8)
Těžká porucha funkce
jater
(Child-Pugh třída C)
(n=8)
Buprenorfin
Cmax 1,2krát vyšší 1,1krát vyšší 1,7krát vyšší
AUClast Podobné jako
kontrolní
1,6krát vyšší 2,8krát vyšší

Celkově lze říci, že po podání 2 mg v jednorázové dávce se expozice buprenorfinu v plazmě u
pacientů s těžkou poruchou funkce jater zvýšila přibližně 3krát.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Chronická toxicita studovaná u čtyř druhů (hlodavců a nehlodavců) a při čtyřech odlišných cestách
podání neukázala žádné klinicky relevantní prvky. V jedné roční studii u psů při perorálním podání
byla pozorována hepatická toxicita při velmi vysoké dávce (75 mg/kg).

Studie teratogenních účinků u potkanů a králíků umožňují udělat závěr, že buprenorfin není
embryotoxický ani teratogenní. U potkanů nebyl zaznamenán žádný vliv na fertilitu, nicméně u těchto
druhů při podání intramuskulárně a perorálně byla pozorována vysoká peri- a postnatální úmrtnost,
způsobená obtížným porodem a snížením mateřské laktace.

Ve standardní sérii testů nebyl prokázán žádný genotoxický potenciál.



Studie karcinogenity u myší a potkanů ukazují, že nejsou rozdíly v incidenci různých typů tumoru
mezi zvířaty léčenými buprenorfinem a kontrolními zvířaty. Avšak ve studii u myší s podáváním
farmakologických dávek byla prokázána u léčených zvířat atrofie a tubulární mineralizace varlete.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, povidon K 29/32, mannitol, kyselina citronová, dihydrát
natrium-citrátu, kyselina askorbová, kyselina edetová, magnesium-stearát.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

tablet, bílý neprůhledný blistr z PVC/PVDC-Al, krabička
14 tablet, bílý neprůhledný blistr z PVC/PVDC-Al, krabička
28 tablet, bílý neprůhledný blistr z PVC/PVDC-Al, krabička
70 tablet, bílý neprůhledný blistr z PVC/PVDC-Al, krabička
280 tablet, bílý neprůhledný blistr z PVC/PVDC-Al, krabička

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

HEATON k.s.
Na Pankráci 140 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

19/489/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE



Datum první registrace: 23.11.Datum posledního prodloužení registrace: 23. 6.
10. DATUM REVIZE TEXTU

23. 6.