RAMOMARK - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ramomark 5 mg/5 mg tvrdé tobolky
Ramomark 5 mg/10 mg tvrdé tobolky
Ramomark 10 mg/5 mg tvrdé tobolky
Ramomark 10 mg/10 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ramomark 5 mg/5 mg:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje ramiprilum 5 mg a amlodipini besilas odpovídající amlodipinum 5 mg.
Ramomark 5 mg/10 mg:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje ramiprilum 5 mg a amlodipini besilas odpovídající amlodipinum 10 mg.
Ramomark 10 mg/5 mg:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje ramiprilum 10 mg a amlodipini besilas odpovídající amlodipinum 5 mg.
Ramomark 10 mg/10 mg:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje ramiprilum 10 mg a amlodipini besilas odpovídající amlodipinum
10 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Ramomark 5 mg/5 mg: tvrdé želatinové tobolky o délce 19 mm, s neprůhledným růžovým víčkem a
neprůhledným tělem bílé barvy, obsahující bílý nebo téměř bílý prášek.

Ramomark 5 mg/10 mg: tvrdé želatinové tobolky o délce 19 mm, s neprůhledným červeno-hnědým
víčkem a neprůhledným tělem bílé barvy, obsahující bílý nebo téměř bílý prášek.

Ramomark 10 mg/5 mg: tvrdé želatinové tobolky o délce 19 mm, s neprůhledným tmavě růžovým
víčkem a neprůhledným tělem bílé barvy, obsahující bílý nebo téměř bílý prášek.

Ramomark 10 mg/10 mg: tvrdé želatinové tobolky o délce 19 mm, s neprůhledným hnědým víčkem a
neprůhledným tělem bílé barvy, obsahující bílý nebo téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba hypertenze u dospělých.

Ramomark je indikován jako substituční léčba u pacientů, jejichž krevní tlak je dostatečně kontrolován
ramiprilem a amlodipinem podávaným souběžně ve stejných dávkách.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Ramomark se nemá používat k zahájení léčby hypertenze. Dávka každé složky musí být individuální v
závislosti na profilu a krevním tlaku pacienta.

Je-li nutná úprava dávkování, má se provádět pouze u jednosložkových přípravků amlodipinu a
ramiprilu a jakmile budou nastaveny dávky, lze přejít na přípravek Ramomark.

Doporučená denní dávka je jedna tobolka. Maximální denní dávka je jedna tobolka o síle
10 mg/10 mg.

Zvláštní skupiny pacientů:

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Pro zjištění optimální počáteční a udržovací dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin je třeba dávku
pacientům individuálně upravit samostatnou titrací dávky ramiprilu a amlodipinu.
Ramipril je slabě dialyzovatelný, léčivý přípravek se má podávat několik hodin po hemodialýze.

Změny plazmatických koncentrací amlodipinu nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin, proto se
doporučuje normální dávkování. Amlodipin není dialyzovatelný.

Během léčby přípravkem Ramomark je třeba monitorovat renální funkce a hladinu draslíku v séru.
V případě zhoršení renálních funkcí je třeba podávání přípravku Ramomark ukončit a jeho jednotlivé
složky mají být podávány samostatně v adekvátně upravených dávkách.

Pacienti s poruchou funkce jater
Maximální denní dávka je 2,5 mg ramiprilu. Tento přípravek proto není vhodný pro pacienty
s poruchou funkce jater.

Starší pacienti
U starších pacientů je doporučena nižší počáteční dávka a zvyšování dávky má probíhat s opatrností.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Ramomark u dětí nebyla stanovena.
V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1, 5.2 a

5.3, ale na jejich základě nelze
učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání
Vzhledem k tomu, že jídlo nemá vliv na absorpci ramiprilu a amlodipinu, může být Ramomark užíván
nezávisle na jídle. Přípravek Ramomark se doporučuje užívat ve stejnou denní dobu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na ramipril, amlodipin, jakýkoli jiný inhibitor ACE (inhibitor angiotenzin
konvertujícího enzymu), deriváty dihydropyridinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v
bodě 6.1.

Vztahující se k ramiprilu:
- angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE
inhibitoru nebo AIIRA);
- extrakorporální léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitým povrchem (viz bod 4.5);
- signifikantní bilaterální renální arteriální stenóza anebo renální arteriální stenóza u jediné
funkční ledviny;
- druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6);
- nesmí se používat u pacientů s hypotenzí anebo hemodynamicky nestabilních pacientů;

- současné užívání přípravku Ramomark s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno
u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2)
(viz body 4.5 a 5.1).
- souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Přípravek Ramomark nesmí být nasazen dříve
než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).

Vztahující se k amlodipinu:
- závažná hypotenze;
- šok (včetně kardiogenního šoku);
- obstrukce levého ventrikulárního výtokového traktu (např. stenóza aorty vysokého stupně);
- hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Opatrnost se doporučuje u pacientů, kteří jsou současně léčeni diuretiky, neboť u těchto pacientů se
může vyskytnout deplece tekutin a/nebo solí. Je třeba monitorovat renální funkce a hladinu draslíku v
séru.

Vztahující se k ramiprilu:

Zvláštní skupiny pacientů

Těhotenství:
Léčba ACE inhibitory jako například ramiprilem nebo antagonisty receptoru pro angiotenzin II
(AIIRA) se nemá zahajovat v průběhu těhotenství. Pokud se pokračování léčby ACE inhibitory/
AIIRA nepovažuje za zcela nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na
alternativní antihypertenzní léčbu s prokázanou bezpečností pro používání v době těhotenství. Jestliže
je těhotenství prokázáno, má být léčba ACE inhibitory/AIIRA okamžitě ukončena, a pokud je to
vhodné, má být zahájena jiná léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Pacienti s vysokým rizikem hypotenze

• Pacienti s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem

U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje riziko
akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE inhibice,
především pokud je ACE inhibitor anebo diuretikum jako doprovodná léčba podáván poprvé anebo
pokud se podává poprvé zvýšená dávka.

U následujících pacientů je třeba předpokládat významnou aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového
systému a je zapotřebí lékařský dohled včetně sledování krevního tlaku:
- pacienti se závažnou hypertenzí;
- pacienti s dekompenzovaným městnavým srdečním selháním;
- pacienti s hemodynamicky významnou překážkou přítoku nebo odtoku v levé komoře (např. stenóza
aortální anebo mitrální chlopně);
- pacienti s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční;
- pacienti, kteří mají, anebo u nichž může vzniknout nedostatek tekutin a solí (včetně pacientů
užívajících diuretika);
- pacienti s cirhózou jater a/nebo s ascitem;
- pacienti podstupující velkou operaci nebo během anestezie látkami, které navozují hypotenzi.

Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolemii nebo depleci solí (u
pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko objemového
přetížení).


• Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

• Přechodné nebo trvalé selhávání srdce po infarktu myokardu.

• Pacienti s rizikem srdeční anebo mozkové ischemie v případě akutní hypotenze.

Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.

Starší pacienti
Viz bod 4.2.

Operace
Je-li to možné, doporučuje se přerušit léčbu inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, jako je
např. ramipril, jeden den před operací.

Sledování renálních funkcí
Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledovány funkce
ledvin a popřípadě upraveno dávkování. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou
funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým
srdečním selháním anebo po transplantaci ledviny.

Hypersenzitivita/angioedém
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8).

Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
ramiprilu. Léčbu ramiprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu
(viz body 4.3 a 4.5).

Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest
nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již
užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu

V případě angioedému musí být ramipril vysazen.
Pacient musí být okamžitě léčen v nemocnici. Musí zde zůstat na pozorování nejméně 12 až 24 hodin
a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen intestinální angioedém (viz bod 4.8).
U takových pacientů se objevily bolesti břicha (s nauzeou nebo se zvracením anebo bez těchto
příznaků).

Anafylaktické reakce během desenzibilizace

Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny
se v důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby
ramiprilem.

Monitoring elektrolytů: hyperkalemie
Sérové kalium
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalemii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s
normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin, starších
pacientů (> 70 let), nekontrolovaným diabetem mellitem a/nebo u pacientů užívajících doplňky stravy
obsahující kalium (včetně náhražek soli), kalium šetřící diuretika, trimethoprim nebo kotrimoxazol
(trimethoprim/sulfamethoxazol), a zejména antagonisty aldosteronu nebo blokátory receptorů
angiotensinu se ale hyperkalemie může objevit. U pacientů užívajících ACE inhibitory mají být proto
kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a má být kontrolována
hladina draslíku v séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).

Monitoring elektrolytů: hyponatremie
U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu (SIADH) a následná hyponatremie. U starších pacientů a pacientů, u nichž
existuje riziko hyponatremie, je doporučeno pravidelně monitorovat hladinu sodíku v séru.

Neutropenie/agranulocytóza
Vzácně byla pozorována neutropenie/agranulocytóza, a také trombocytopenie a anemie, a rovněž byl
hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit
možnou leukopenii. Častější kontroly jsou doporučeny v počátečních fázích léčby a u pacientů s
poruchami funkce ledvin, u pacientů, kteří mají současně onemocnění pojiva (např. lupus
erythematodes nebo sklerodermie) a u pacientů léčených jinými přípravky, které mohou navozovat
změny krevního obrazu (viz body 4.5 a 4.8).

Etnické rozdíly
ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u černošských pacientů v porovnání s jinými
rasami.

Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku u
černošských pacientů, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu v
černošské populaci s hypertenzí.

Kašel
Při užívání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Kašel je charakteristicky neproduktivní, přetrvávající a
vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba zvážit v rámci diferenciální
diagnostiky kašle.

Vztahující se k amlodipinu:

Bezpečnost a účinnost amlodipinu při hypertenzní krizi nebyla stanovena.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti se srdečním selháním
Pacienty se srdečním selháním je třeba léčit s opatrností. V dlouhodobé, placebem kontrolované studii
u pacientů s těžkým srdečním selháním (NYHA třída III a IV) byl hlášen vyšší výskyt plicního edému
ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině léčené placebem (viz bod 5.1). Blokátory kalciových
kanálů, včetně amlodipinu, mají být u pacientů s městnavým srdečním selháním podávány s
opatrností, z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod a mortality.

Pacienti s poruchou funkce jater

Eliminační poločas amlodipinu je prodloužen a hodnoty AUC jsou vyšší u pacientů s poruchou funkce
jater; doporučení pro dávkování nebyla stanovena. Podávání amlodipinu proto má být zahájeno na
spodní hranici dávkového rozpětí a je třeba opatrnosti jak na začátku léčby, tak při zvyšování dávky. U
pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné pomalé titrování dávky a pečlivé sledování.

Starší pacienti
U starších pacientů je třeba dávku zvyšovat s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U těchto pacientů lze použít amlodipin v normálním dávkování. Změny plazmatických koncentrací
amlodipinu nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V souvislosti s ramiprilem:

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Kontraindikované kombinace

Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo
hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např.
polyakrylonitrilové membrány) a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou s dextran-sulfátem z důvodu
zvýšeného rizika závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je nutné
uvážit použití jiného typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny
antihypertenziv.

Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).

Upozornění pro použití

Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).

Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky, které mohou snižovat krevní tlak (např. nitráty,
tricyklická antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin,
tamsulosin, terazosin): je třeba očekávat zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika).

Vazopresorická sympatomimetika a další látky (např. isoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin),
které mohou snižovat antihypertenzní účinek ramiprilu: doporučuje se sledovat krevní tlak.

Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou
měnit počet krvinek: zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).

Soli lithia: ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia vyšší.
Hladina lithia musí být sledována.

Antidiabetika včetně inzulinu: mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Doporučuje se sledovat
hladinu glukosy v krvi.


Nesteroidní protizánětlivé látky a kyselina acetylsalicylová: je třeba očekávat oslabení
antihypertenzního účinku ramiprilu. Současné podání ACE inhibitorů a NSAID může mimoto vést ke
zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení hladiny draslíku v krvi.

Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium:
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě
přípravkem Ramomark objevit hyperkalemie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren
nebo amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést k
významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání přípravku Ramomark společně s dalšími
látkami, které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol
(trimethoprim/sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se
chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid. Proto není kombinace přípravku Ramomark s výše
zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je současné podávání indikováno, je třeba je podávat s
opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru.

Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.


V souvislosti s amlodipinem:

Účinky jiných léčivých přípravků na amlodipin

Inhibitory CYP3A4:
Současné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory
proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo
diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu. Klinické důsledky těchto farmakokinetických
odchylek mohou být výraznější u starších pacientů. Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a
dávku upravit.

Induktory CYP3A4:
Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace
amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např.
rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Současné podávání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože u
některých pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu působící větší pokles
krevního tlaku.

Dantrolen (infuze): U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány
letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu
možného rizika hyperkalemie se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby
maligní hypertermie doporučuje vyvarovat se souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je
amlodipin.

Účinky amlodipinu na jiné léčivé přípravky

Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku zesiluje účinky jiných léčivých přípravků s
antihypertenzními vlastnostmi.


Takrolimus
Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi, ale
farmakokinetický mechanismus této interakce není zcela objasněn. Aby se zamezilo toxicitě
takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při současném podávání amlodipinu třeba monitorovat
hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby úpravit dávkování takrolimu.

Inhibitory mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin)
Inhibitory mTOR, jako je sirolimus, temsirolimus a everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je
slabý inhibitor CYP3A. Při současném použití inhibitorů mTOR může amlodipin zvýšit expozici
inhibitorům mTOR.

Cyklosporin
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých dobrovolníků
nebo jiných populací vyjma pacientů po renální transplantaci, u nichž byla pozorována variabilní
zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (v průměru 0 % – 40 %). Je třeba uvážit sledování
hladin cyklosporinu u pacientů po renální transplantaci léčených amlodipinem a podle potřeby snížit
dávku cyklosporinu.

Simvastatin
Současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu a 80 mg simvastatinu vedlo k 77% zvýšení
expozice simvastatinu ve srovnání se simvastatinem samotným. Proto je nutné omezit dávku
simvastatinu na 20 mg denně u pacientů užívajících amlodipin.

V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani
warfarinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Vzhledem k účinkům jednotlivých složek v tomto kombinovaného přípravku na těhotenství a kojení:
Ramomark se nedoporučuje používat během prvního trimestru těhotenství a používání je
kontraindikováno během druhého a třetího trimestru těhotenství.

Ramomark se nedoporučuje používat během kojení. Při rozhodování o tom, zda v kojení pokračovat
nebo kojení ukončit, nebo zda pokračovat v léčbě přípravkem Ramomark nebo zda jej vysadit, je třeba
vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos terapie amlodipinem pro matku.

Těhotenství

Vztahující se k ramiprilu

Nedoporučuje se používat Ramomark v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4) a je
kontraindikován v druhém a třetím trimestru těhotenství (viz bod 4.3).

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru
těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba
ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, mají být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny
na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství,
je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou.

Jsou-li ACE inhibitory podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu
(snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální
selhání, hypotenzi, hyperkalemii) (Viz bod 5.3). Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům po druhém
trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly
v těhotenství ACE inhibitory, musí být sledovány pro možnou hypotenzi, oligurii a hyperkalemii (viz
body 4.3 a 4.4).

Vztahující se k amlodipinu

Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena.
Ve studiích na zvířatech byla při vysokých dávkách pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3).
Použití v těhotenství se doporučuje pouze v případě, že neexistuje bezpečnější alternativa a pokud
vlastní onemocnění představuje větší riziko pro matku a plod.

Kojení

Vztahující se k ramiprilu

Vzhledem k nedostatku údajů ohledně použití ramiprilu během kojení (viz bod 5.2) se ramipril
nedoporučuje a je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený bezpečnostní profil během
kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti

Vztahující se k amlodipinu

Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad
interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není
známý. Při rozhodování o tom, zda v kojení pokračovat nebo kojení ukončit nebo zda pokračovat v
léčbě amlodipinem nebo zda ji vysadit, je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos terapie
amlodipinem pro matku.

Fertilita

Vztahující se k amlodipinu
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické
změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné.
V jedné studii na potkanech byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ramomark má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Některé nežádoucí
účinky (např. příznaky sníženého krevního tlaku, jako je závrať, bolest hlavy, únava) mohou zhoršit
schopnost pacienta soustředit se a reagovat, a proto představují riziko v situacích, kdy jsou tyto
schopnosti zvláště důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů).

Může k tomu dojít především na začátku léčby anebo při převádění z jiných léčivých přípravků.
Opatrnost se doporučuje zvláště na počátku léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil ramiprilu zahrnuje přetrvávající suchý kašel a nežádoucí účinky v důsledku
hypotenze. Závažné nežádoucí účinky zahrnují angioedém, hyperkalemii, poruchy funkce ledvin nebo
jater, pankreatitidu, těžké kožní reakce a neutropenii/agranulocytózu.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v průběhu léčby amlodipinem jsou ospalost, závratě, bolesti
hlavy, palpitace, zrudnutí, bolesti břicha, nauzea, otoky kotníků, edémy a únava.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Frekvence výskytu nežádoucích účinků je definována podle následující konvence:
Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).


Následující nežádoucí účinky byly hlášeny během léčby ramiprilem a amlodipinem samostatně:
Třída orgánových
systémů
Frekvence Ramipril Amlodipin
Poruchy krve a
lymfatického systému
Méně časté Eozinofilie
Vzácné Snížený počet bílých
krvinek (včetně
neutropenie nebo
agranulocytózy), snížený
počet červených krvinek,
pokles hemoglobinu,
snížený počet krevních
destiček

Velmi vzácné Leukopenie,
trombocytopenie
Není známo Selhání kostní dřeně,
pancytopenie, hemolytická
anemie

Poruchy imunitního
systému
Velmi vzácné Alergické reakce
Není známo Anafylaktické nebo
anafylaktoidní reakce,
zvýšené antinukleární
protilátky

Endokrinní poruchy Není známo Syndrom nepřiměřené
sekrece antidiuretického
hormonu (SIADH)

Poruchy metabolismu a
výživy
Časté Zvýšená hladina draslíku v
krvi

Méně časté Anorexie, snížená chuť k
jídlu

Velmi vzácné Hyperglykemie
Není známo Snížená hladina sodíku v
krvi

Psychiatrické poruchy Méně časté Depresivní nálada, úzkost,
nervozita, neklid, poruchy
spánku včetně somnolence
Deprese, změny nálady
(včetně úzkosti), nespavost
Vzácné Stav zmatenosti Zmatenost
Není známo Poruchy pozornosti
Poruchy nervového
systému
Časté

Bolest hlavy, závratě Ospalost, závratě, bolest
hlavy (zejména na počátku
léčby)
Méně časté Vertigo, parestezie, ztráta
chuti, porucha vnímání
chuti
Třes, porucha vnímání
chuti, synkopa, hypestezie,
parestezie
Vzácné Třes, poruchy rovnováhy
Velmi vzácné

Hypertonie, periferní
neuropatie
Není známo Mozková ischemie včetně
ischemické cévní mozkové
příhody a tranzitorní
ischemické ataky, zhoršené
psychomotorické
schopnosti, pocit pálení,
Extrapyramidová porucha

parosmie
Poruchy oka Časté Poruchy vidění (včetně
diplopie)
Méně časté Poruchy zraku včetně
rozmazaného vidění

Vzácné Zánět spojivek
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté Tinnitus
Vzácné Porucha sluchu, tinnitus
Srdeční poruchy Časté Palpitace
Méně časté Ischemie myokardu včetně
anginy pectoris nebo
infarktu myokardu,
tachykardie, arytmie,
palpitace, periferní edém
Arytmie (včetně
bradykardie, ventrikulární
tachykardie a atriální
fibrilace)
Velmi vzácné

Infarkt myokardu
Cévní poruchy Časté Hypotenze, snížený
ortostatický krevní tlak,
synkopa
Zrudnutí
Méně časté Zrudnutí Hypotenze
Vzácné Vaskulární stenóza,
hypoperfuze, vaskulitida

Velmi vzácné Vaskulitida
Není známo Raynaudův syndrom
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Neproduktivní dráždivý
kašel, bronchitida,
sinusitida, dušnost
Dušnost
Méně časté Bronchospasmus včetně
zhoršení astmatu, nosní
kongesce
Kašel, rýma
Gastrointestinální
poruchy
Časté Gastrointestinální zánět,
zažívací obtíže, břišní
diskomfort, dyspepsie,
průjem, nauzea, zvracení
Bolest břicha, nauzea,
dyspepsie, změna způsobu
vyprazdňování stolice
(včetně průjmu a zácpy)
Méně časté Pankreatitida (při užívání
ACE inhibitorů byly velmi
výjimečně hlášeny případy
s fatálním průběhem),
zvýšené hladiny
pankreatických enzymů,
angioedém tenkého střeva,
bolest v horní části břicha
včetně gastritidy, zácpa,
sucho v ústech
Zvracení, sucho v ústech
Vzácné Glositida
Velmi vzácné Pankreatitida, gastritida,
hyperplazie dásní
Není známo Aftózní stomatitida
Poruchy jater a žlučových
cest
Méně časté Zvýšené hladiny jaterních
enzymů a/nebo
konjugovaného bilirubinu

Vzácné Cholestatická žloutenka,

poškození jaterních buněk
Velmi vzácné Hepatitida, žloutenka,
zvýšené hodnoty jaterních
enzymů*
Není známo Akutní selhání jater,
cholestatická nebo
cytolytická hepatitida
(velmi výjimečně s
fatálním průběhem)

Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Časté Vyrážka, hlavně
makulopapulární

Méně časté Angioedém; velmi
výjimečně může být
obstrukce dýchacích cest v
důsledku angioedému
fatální; svědění,
hyperhidróza
Alopecie, purpura, změny
zabarvení kůže,
hyperhidróza, svědění,
vyrážka, exantém,
kopřivka
Vzácné Exfoliativní dermatitida,
kopřivka, onycholýza

Velmi vzácné Fotosenzitivní reakce Angioedém, erythema
multiforme, exfoliativní
dermatitida, Stevens-
Johnsonův syndrom,
Quinckeho edém,
fotosenzitivita
Není známo Toxická epidermální
nekrolýza, Stevens-
Johnsonův syndrom,
erythema multiforme,
pemfigus, zhoršení
psoriázy, psoriatiformní
dermatitida, pemfigoidní
nebo lichenoidní exantém
nebo enantém, alopecie
Toxická epidermální
nekrolýza (TEN)
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Časté Svalové křeče, bolest svalů Otoky kotníků, svalové
křeče
Méně časté Bolesti kloubů Bolesti kloubů, bolesti
svalů, bolesti zad
Poruchy ledvin a
močových cest
Méně časté Porucha funkce ledvin
včetně akutního selhání
ledvin, zvýšené vylučování
moči, zhoršení
preexistující proteinurie,
zvýšená hladina močoviny
v krvi, zvýšená hladina
kreatininu v krvi
Poruchy močení, noční
močení, zvýšená frekvence
močení
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Méně časté Přechodná erektilní
impotence, snížené libido
Impotence, gynekomastie
Není známo Gynekomastie
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté Otoky
Časté Bolest na hrudi, únava Únava, slabost
Méně časté Pyrexie Bolest na hrudi, bolest,
malátnost

Vzácné Slabost
Vyšetření Méně časté Zvýšení nebo snížení
tělesné hmotnosti
*Nejčastěji s cholestázou

Související s ramiprilem

Pediatrická populace:

Bezpečnost použití ramiprilu byla sledována ve dvou klinických studiích u 325 dětí a dospívajících ve
věku mezi 2-16 lety. Zatímco povaha a intenzita výskytu nežádoucích účinků byly podobné jako u
dospělých, četnost následujících nežádoucích účinků byla u dětí vyšší:

Tachykardie, nazální překrvení a rýma „časté“ (≥ 1/100 až < 1/10) u dětí a „méně časté“ (≥ 1/1 000 až
< 1/100) u dospělých.

Záněty spojivek „časté“ (≥ 1/100 až < 1/10) u dětí a „vzácné“ (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) u dospělých.

Třes a kopřivka „méně časté“ (≥ 1/1 000 až < 1/100) u dětí a „vzácné“ (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) u
dospělých.

Celkový bezpečnostní profil ramiprilu u pediatrických pacientů se významně neliší od bezpečnostního
profilu u dospělých.

Související s amlodipinem
Byly hlášeny výjimečné případy extrapyramidového syndromu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

V souvislosti s ramiprilem:

Příznaky
K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit výrazná periferní vazodilatace (s
výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů a selhání ledvin.

Léčba
Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření
zahrnují primární detoxifikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu
hemodynamické stability, včetně podání alfa1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II
(angiotenzinamid). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou odstraňuje z krevního
oběhu obtížně.

V souvislosti s amlodipinem:

U lidí existují jen omezené zkušenosti s úmyslným předávkováním.


Příznaky
Dostupné údaje naznačují, že silné předávkování může způsobit nadměrnou periferní vazodilataci a
pravděpodobně i reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná a pravděpodobně dlouhodobá systémová
hypotenze vedoucí až k šoku s fatálním koncem.
Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná
resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být
spouštějící faktory.

Léčba
Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní podporu
kardiovaskulárních funkcí, včetně monitorování srdeční a respirační funkce, elevace dolních končetin
a zvýšené pozornosti cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči.
Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky, pokud
ovšem jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů je
užitečné podat intravenózně kalcium-glukonát.
V některých případech může být užitečný výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků bylo prokázáno,
že užití aktivního uhlí až do 2 hodin po podání 10 mg amlodipinu snižuje absorpci amlodipinu.
Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny krevní plazmy, dialýza nemá při
předávkování větší význam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a blokátory kalciových kanálů
ATC kód: C09BB
Ramipril

Mechanismus účinku
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I
(synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a ve tkáních tento enzym
katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní
vazodilatátor bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vedou k
vazodilataci.
Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u černošské
(afrokaribské) populace s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u jiné
populace.

Farmakodynamické účinky
Antihypertenzní vlastnosti
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým
změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům s
hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vestoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence.
U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku
během 1 až 2 hodin, maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin. Antihypertenzní
účinek jedné dávky obvykle trvá 24 hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až
týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu let. Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.

Selhání srdce

Kromě konvenční léčby diuretiky a volitelnými srdečními glykosidy byla prokázána účinnost
ramiprilu u pacientů s funkční třídou New York Heart Association II-IV. Lék měl prospěšné účinky na
hemodynamiku srdce (snížený plnicí tlak levé a pravé komory, snížená celková periferní vaskulární
rezistence, zvýšený srdeční výdej a zlepšení srdečního indexu). Také byla snížena neuroendokrinní
aktivace.

Klinická účinnost a bezpečnost
Kardiovaskulární prevence
Byla provedena preventivní placebem kontrolovaná studie (studie HOPE), která zahrnovala více než
200 pacientů, jimž byl ke standardní léčbě přidáván ramipril. Do studie byli zařazeni pacienti se
zvýšeným kardiovaskulárním rizikem buď po aterotrombotickém kardiovaskulárním onemocnění
(ischemická choroba srdeční, cévní mozková příhoda nebo onemocnění periferních cév v anamnéze),
anebo s diabetem mellitem a nejméně ještě jedním přídatným rizikovým faktorem (prokázaná
mikroalbuminurie, hypertenze, zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízká hladina HDL
cholesterolu anebo kouření cigaret).
Studie prokázala, že ramipril statisticky významně snižuje incidenci infarktu myokardu, úmrtí z
kardiovaskulárních příčin a z důvodu cévní mozkové příhody, samotných a kombinovaných (primární
kombinované události).

Studie HOPE: hlavní výsledky
Ramipril
%
Placebo
%
Relativní riziko
(95% interval
spolehlivosti
p-hodnota
Všichni pacienti n=4645 N=4652
Primární kombinované
události
14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,Infarkt myokardu 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,Úmrtí z
kardiovaskulárních
příčin
6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,Cévní mozková příhoda 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,Sekundární cílové
parametry

Úmrtí z jakékoli příčiny 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,Nutnost revaskularizace 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,Hospitalizace kvůli
nestabilní
angině pectoris
12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS
Hospitalizace kvůli
selhání srdce
3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,Komplikace související
s diabetem
6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,
Studie MICRO-HOPE, předdefinovaná podstudie studie HOPE, zkoumala účinek přidání ramiprilu
10 mg k současnému léčebnému režimu v porovnání s placebem u 3 577 pacientů ve věku ≥ 55 let
(bez omezení horní hranice věku) s převahou pacientů s diabetem 2. typu (a alespoň jedním dalším
kardiovaskulárním rizikovým faktorem), s normálním anebo s vysokým tlakem.
Primární analýza ukázala, že u 117 (6,5 %) pacientů, kteří ve studii užívali ramipril, a u 149 (8,4 %)
pacientů užívajících placebo se rozvinula zjevná nefropatie, což odpovídalo RRR 24 %; 95% CI [40], p = 0,027.

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie REIN se
dvěma paralelními skupinami byla zaměřena na vyhodnocení účinku léčby ramiprilem na rychlost
poklesu glomerulární filtrace (GFR). Studie zahrnovala 352 normotenzních nebo hypertenzních

pacientů (ve věku 18-70 let), kteří měli mírnou (tj. průměrnou exkreci proteinu v moči > 1 a < g/24 h) nebo těžkou proteinurii (≥ 3 g/24 h) zapříčiněnou chronickou nediabetickou nefropatií. Obě
skupiny pacientů byly prospektivně stratifikovány.

Základní analýza pacientů s nejtěžší proteinurií (v této skupině pacientů byla studie předčasně
ukončena kvůli benefitu ve skupině s ramiprilem) ukázala, že průměrná rychlost poklesu GFR za
měsíc byla nižší při užívání ramiprilu v porovnání s placebem; -0,54 (0,66) proti -0,88 (1,03)
ml/min/měsíc, p = 0,038. Rozdíl mezi skupinami byl 0,34 [0,03-0,65] za měsíc a kolem 4 ml/min/rok;
23,1 % pacientů ve skupině s ramiprilem dosáhlo kombinovaný sekundární cílový parametr
zdvojnásobení výchozí koncentrace kreatininu v séru a/nebo konečného stádia onemocnění ledvin
(“end-stage renal disease” - ESRD) (potřeba dialýzy nebo transplantace ledvin), zatímco ve skupině s
placebem to bylo 45,5 % pacientů (p = 0,02).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu
Do studie AIRE bylo zařazeno více než 2 000 pacientů s přechodnými/přetrvávajícimi klinickými
známkami srdečního selhání po zjištěném infarktu myokardu. Léčba ramiprilem byla zahájena 3 až dní po akutním infarktu myokardu. Studie ukázala, že po uplynutí času sledování v průměru 15 měsíců
byla mortalita u pacientů léčených ramiprilem 16,9 % oproti 22,6 % u pacientů, kteří dostávali
placebo. Znamená to, že absolutní snížení mortality bylo 5,7 % a snížení relativního rizika 27 % (95%
CI [11-40 %]).

Pediatrická populace

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii zahrnující pediatrických pacientů s hypertenzí (73 % s primární hypertenzí) ve věku 6-16 let dostávali pacienti
buď nízkou, střední či vysokou dávku ramiprilu pro dosažení plazmatické koncentrace ramiprilátu
odpovídající rozmezí dávek u dospělých 1,25 mg; 5 mg a 20 mg dle tělesné hmotnosti. Na konci
4týdenního období podávání ramiprilu nebylo dosaženo cíle sledování ve snížení systolického

krevního tlaku, ale při nejvyšší dávce se snížil diastolický krevní tlak. Střední i vysoká dávka
ramiprilu vykázaly významné snížení jak systolického, tak i diastolického krevního tlaku u dětí
s potvrzenou hypertenzí.

Tento účinek nebylo možné pozorovat během 4týdenní dávku zvyšující, randomizované, dvojitě
zaslepené studie u 218 pediatrických pacientů ve věku mezi 6–16 lety (75 % s primární hypertenzí),
kdy následně byl přípravek vysazen. Oba krevní tlaky, systolický i diastolický, vykázaly nízký
rebound, ale ne statisticky významný návrat k základní hodnotě, při všech třech velikostech zkoušené
dávky ramiprilu [nízká dávka (0,625 mg – 2,5 mg); střední dávka (2,5 mg – 10 mg); vysoká dávka (mg – 20 mg)] v závislosti na tělesné hmotnosti. Ramipril nevykázal lineární odpověď na dávku u
studované pediatrické populace.

Amlodipin
Mechanismus účinku
Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů ze skupiny dihydropyridinů (blokátorem
pomalých kalciových kanálů neboli antagonistou kalciových iontů) a inhibuje tedy transmembránový
transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.
Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí,
nebyl dosud zcela poznán, avšak je známo, že amlodipin snižuje celkovou ischemickou zátěž dvěma
mechanismy:

1) Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tím redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti
níž musí srdce přečerpávat krev. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence při tom zůstává stabilní, toto
odlehčení srdce snižuje spotřebu energie a kyslíkových nároků v myokardu.

2) Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních
tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených oblastech. Důsledkem
této dilatace je zlepšená dodávka kyslíku k myokardu u pacientů s koronárními spasmy
(Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).

Amlodipin při dávkování jednou denně u pacientů s hypertenzí klinicky významně snižuje krevní tlak
vleže i vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání amlodipinu
nevede k akutní hypotenzi.

U pacientů s anginou pectoris se při podávání amlodipinu jednou denně prodlužuje celková doba
tolerance tělesné zátěže a oddaluje se nástup anginózní bolesti a doba do vzniku deprese ST úseku o mm a snižuje se dále jak frekvence výskytu záchvatů anginy, tak spotřeba tablet glycerol-trinitrátu.

Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky na lipidy ani změny jejich
plazmatických koncentrací; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.

Použití u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS)
Účinnost amlodipinu v prevenci klinických příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS)
byla hodnocena v nezávislé, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
studii u 1997 pacientů: Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis
(CAMELOT).

Z těchto pacientů bylo 663 léčeno 5–10 mg amlodipinu, 673 bylo léčeno 10–20 mg enalaprilu a pacientům bylo podáváno placebo, navíc ke standardní léčbě statiny, beta-blokátory, diuretiky a
kyselinou acetylsalicylovou, po dobu 2 let. Klíčové výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 1.
Výsledky ukazují, že léčba amlodipinem byla spojena s menším počtem hospitalizací z důvodu anginy
a revaskularizae u pacientů s ICHS.

Tabulka 1. Incidence významných klinických výstupů studie CAMELOT

Míra kardiovaskulárních příhod
počet (%) Amlodipin vs. placebo
Výstupy Amlodipin Placebo Enalapril Poměr rizik (95% CI) p hodnota
Primární cílový parametr
Nežádoucí kardiovaskulární
příhody 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) 0,Jednotlivé složky
Koronární revaskularizace 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) 0,Hospitalizace z důvodu anginy 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) 0,Nefatální IM 14 (2,1) 19 (2.9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) 0,Cévní mozková příhoda nebo
TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) 0,Kardiovaskulární úmrtí 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) 0,Hospitalizace z důvodu
městnavého srdečního selhání 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0.6) 0,59 (0,14-2,47) 0,Resuscitovaná srdeční zástava 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,Nový výskyt onemocnění
periferních cév 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) 0,Zkratky: CI, interval spolehlivosti; IM, infarkt myokardu; TIA, tranzitorní ischemická ataka.

Použití u pacientů se srdečním selháním
Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie, při nichž pacienti se srdečním selháním
NYHA třídy II-IV podstoupili zátěžový test, prokázaly, že amlodipin nevedl ke klinickému zhoršení,
hodnoceného tolerancí fyzické zátěže, ejekční frakcí levé komory a klinickou symptomatologií.

Studie kontrolovaná placebem (PRAISE) určená k hodnocení pacientů se srdečním selháním NYHA
třídy III-IV, kteří dostávali digoxin, diuretika a inhibitory ACE, ukázala, že amlodipin nevedl ke
zvýšení rizika úmrtnosti nebo kombinované úmrtnosti a morbidity se srdečním selháním.

V následné, dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se
srdečním selháním NYHA třídy III a IV bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu
svědčícího pro probíhající ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitalisu
nebo diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné skupině
pacientů bylo užívání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem plicního edému.

Studie hodnotící preventivní léčbu infarktu myokardu (ALLHAT)
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, studie morbidity a mortality ALLHAT (Antihypertensive and
Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), sledovala srovnání léčby novějšími léky:
amlodipin 2,5-10 mg/den (blokátor kalciového kanálu), lisinopril 10-40 mg/den (ACE inhibitor), jako
léčba první volby s léčbou thiazidovým diuretikem, chlortalidonem 12,5-25 mg/den při léčbě mírné až
středně těžké hypertenze.
Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let nebo starších bylo randomizováno a následně
sledováno průměrně 4,9 roku. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ICHS, včetně: IM
nebo cévní mozkové příhody v anamnéze (> 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiné
dokumentované aterosklerotické onemocnění (celkem 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), HDL
cholesterol < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofii levé komory diagnostikovanou na EKG či
echokardiografií (20,9 %), současné kouření cigaret (21,9 %).

Primární cílový parametr byl souborem fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů myokardu.
V tomto sledovaném parametru nebyl statisticky významný rozdíl mezi léčbou amlodipinem a

chlortalidonem: RR 0,98 95% CI [0,90-1,07] p=0,65. Mezi sekundárními cílovými parametry byla
incidence srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového parametru)
významně vyšší ve skupině užívající amlodipin v porovnání se skupinou užívající chlortalidon (10,2 %
vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nicméně, nebyl zjištěn žádný statisticky významný
rozdíl v celkové mortalitě při léčbě amlodipinem a chlortalidonem. RR 0,96 95% CI [0,89-1,02]
p=0,20.

Pediatrická populace (ve věku 6 let a starší)

Ve studii zahrnující 268 dětí ve věku 6-17 let s predominantní sekundární hypertenzí bylo prokázáno,
že obě dávky amlodipinu, 2,5 mg a 5 mg, snižovaly systolický krevní tlak významně více než placebo.
Rozdíl mezi oběma dávkami nebyl statisticky významný.

Dlouhodobý účinek amlodipinu na růst, dospívání a celkový vývoj nebyl studován. Dlouhodobá
účinnost léčby amlodipinem v dětství na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti
nebyla rovněž vyhodnocena.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Ramomark u všech podskupin pediatrické populace ve schválených indikacích
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ramipril

Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální
plazmatické koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy
moče je rozsah absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v
gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním
podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.

Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo
2-4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití
obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.

Distribuce
Na sérové proteiny se váže přibližně 73 % ramiprilu a asi 56 % ramiprilátu.

Biotransformace
Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu
diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace
Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.

Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na
ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi
nízkých plazmatických koncentracích.
Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace
ramiprilátu 13-17 hodin po dávkách 5-10 mg a delší po nižších dávkách 1,25-2,5 mg. Tento rozdíl
souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)

U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance
ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou
koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené
aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální
koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.

Kojení
Při jednorázové perorální dávce ramiprilu je hladina ramiprilu a jeho metabolitu v mateřském mléku
nedetekovatelná. Účinek opakovaných dávek však není znám.

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil ramiprilu byl studován u 30 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku 16 let s tělesnou hmotností ≥ 10 kg. Při dávkách mezi 0,05 až 0,2 mg/kg byl ramipril rychle a ve velké
míře metabolizován na ramiprilát. Maximální koncentrace ramiprilátu v plazmě bylo dosaženo za 3 hodiny.

Clearance ramiprilátu vysoce koreluje s logaritmem tělesné hmotnosti (p<0,01) stejně jako s dávkou
(p<0,001). Clearance a distribuční objem se zvýšily se zvyšujícím se věkem dětí v každé dávkovací
skupině. Po dávce 0,05 mg/kg u dětí bylo dosaženo porovnatelné úrovně expozice jako u dospělých po
dávce 5 mg ramiprilu. Po dávce 0,2 mg/kg u dětí byla úroveň expozice vyšší než maximální
doporučená dávka 10 mg na den u dospělých.

Amlodipin

Absorpce, distribuce a vazba na plazmatické bílkoviny
Po perorálním podání v terapeutických dávkách je amlodipin dobře absorbován s dosažením vrcholové
plazmatické koncentrace za 6–12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost se pohybuje v
rozmezí 64–80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro prokázaly, že přibližně
97,5 % cirkulujícího amlodipinu je navázáno na plazmatické bílkoviny.

Příjem potravy neovlivňuje biologickou dostupnost amlodipinu.

Biotransformace/eliminace
Terminální plazmatický eliminační poločas činí 35–50 hodin a je při podávání jedné denní dávky
konzistentní. Amlodipin je ve značné míře metabolizován na inaktivní metabolity v játrech. Močí se
vylučuje z 10 % v podobě nezměněné substance a ze 60 % ve formě metabolitů.

Porucha funkce jater
O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje.
Pacienti s jaterní nedostatečností mají sníženou clearance amlodipinu, což má za následek delší
poločas a nárůst AUC o přibližně 40-60 %.

Starší pacienti
Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších
subjektů obdobná. Clearance amlodipinu se snižuje, což má za následek zvýšení AUC a prodloužení
eliminačního poločasu u starších pacientů. Podle očekávání došlo u studované věkové skupiny
pacientů s městnavým srdečním selháním ke zvýšení AUC a eliminačního poločasu.

Pediatrická populace

Populační farmakokinetická studie byla provedena se 74 hypertenzními dětmi ve věku 1-17 let (z toho
34 pacientů bylo ve věku 6-12 let a 28 pacientů ve věku 13-17 let), které užívaly dávku 1,25 mg až
20 mg amlodipinu, buď v jedné či dvou dávkách denně. U dětí ve věku 6 až 12 let a u dospívajících ve

věku 13-17 let byla typická hodnota perorální clearance (CL/F) 22,5 resp. 27,4 l/h u chlapců, a 16,resp. 21,3 l/h u dívek. Byla zjištěna velká variabilita v expozici amlodipinu mezi jedinci. Existují
pouze omezené údaje hlášené u dětí ve věku do 6 let.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
V souvislosti s ramiprilem

Po perorálním podání ramiprilu nebyla prokázána akutní toxicita u hlodavců a psů.
Studie s chronickým perorálním podáváním byly prováděny na potkanech, psech a opicích.
U těchto tří druhů byly zjištěny změny hodnot plazmatických elektrolytů a změny krevního obrazu.
V důsledku farmakodynamické aktivity ramiprilu bylo zaznamenáno výrazné zvětšení
juxtaglomerulárního aparátu u psa a opice, od denních dávek 250 mg/kg/den.
Potkani tolerovali denní dávky 2 mg/kg/den, psi 2,5 mg/kg/den a opice 8 mg/kg/den bez škodlivých
účinků.
Studie reprodukční toxicity u potkana, králíka a opice neprokázaly žádné teratogenní vlastnosti.
Fertilita nebyla zhoršená u samic ani u samců potkanů.

Podání ramiprilu samicím potkanů v denních dávkách 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo vyšších ve
fetálním období a v období laktace způsobilo ireverzibilní poškození ledvin (dilatace ledvinné
pánvičky) u mláďat.

Rozsáhlé testování mutagenity s použitím několika testovacích systémů neprokázalo mutagenní ani
genotoxické vlastnosti ramiprilu.

Nevratné poškození ledvin bylo pozorováno u velmi mladých potkanů při jednorázové dávce
ramiprilu.

V souvislosti s amlodipinem

Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení
přežití mláďat při dávkách přibližně 50x vyšších než je maximální doporučené dávkování pro člověka
stanovené dle mg/kg.

Porucha fertility
Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dnů a
samice po dobu 14 dnů před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8x* vyšší než je maximální
doporučená dávka u člověka 10 mg na základě mg/m2).

V další studii na potkanech, kde samci byli léčeni amlodipin-besilátem po dobu 30 dnů v dávkách
srovnatelných s dávkou pro člověka, stanovených dle mg/kg, byly pozorovány snížené plazmatické
hladiny folikuly-stimulujícího hormonu a testosteronu a rovněž snížení hustoty spermií a počtu zralých
spermatid a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze/mutageneze
U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let, v koncentracích odpovídajících
denním dávkám 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg, nebyla prokázána kancerogenita. Nejvyšší dávka (u myší
obdobná a u potkanů dvojnásobná*, než je maximální doporučená klinická dávka 10 mg na základě
mg/m2), byla blízko maximální tolerované dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné s lékem související účinky na genové ani na chromozomální
úrovni.
*Při tělesné hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:
Mikrokrystalická celulosa,
Hydrogenfosforečnan vápenatý
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Natrium-stearyl-fumarát

Tobolky (5 mg/5 mg, 10 mg/5 mg, 5 mg/10 mg):
Červený oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Želatina

Tobolky (10 mg/10 mg):
Žlutý oxid železitý (E172)
Černý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Želatina

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30° C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PA/Al/PVC//Al blistry.
Velikost balení: 28, 30, 32, 56, 60, 90, 91, 96, 98, 100 tvrdých tobolek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvězdova 1716/2b
140 78 Praha
Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Ramomark 5 mg/5 mg: 58/281/14-C
Ramomark 5 mg/10 mg: 58/283/14-C
Ramomark 10 mg/5 mg: 58/282/14-C
Ramomark 10 mg/10 mg: 58/284/14-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. 8. 2014
Datum posledního prodloužení registrace: 24. 4.
10. DATUM REVIZE TEXTU

10. 2.