PROPANORM - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

PROPANORM 300 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje propafenoni hydrochloridum 300 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Téměř bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Symptomatické stavy tachykardiální supraventrikulární srdeční arytmie vyžadující léčbu,
tj. tachykardie atrioventrikulárního spojení, supraventrikulární tachykardie u Wolff-Parkinson-
Whiteova (WPW) syndromu nebo paroxysmální atriální fibrilace.
Závažná symptomatická ventrikulární tachyarytmie, je-li považována lékařem za stav ohrožující život.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělí
Pro fázi titrace dávek a pro udržovací léčbu pacientů s tělesnou hmotností cca 70 kg se doporučuje
denní dávka 450–600 mg propafenon-hydrochloridu (dále v textu propafenon) rozdělená do 2–jednotlivých dávek denně. Příležitostně může být nutné zvýšení denní dávky na 900 mg propafenonu.
U pacientů s nižší tělesnou hmotností je potřebné příslušným způsobem dávkování snížit. Ke zvýšení
dávky se nesmí přistupovat dříve než po 3–4 dnech léčby.
Pokud u pacientů dojde k významnému rozšíření komplexu QRS nebo ke vzniku AV bloku II. a III.
stupně, je třeba zvážit snížení dávky.
Individuální udržovací dávka se stanovuje pod kardiologickým dohledem zahrnujícím monitorování
EKG a opakované kontroly krevního tlaku (ve fázi titrace dávky).

Pediatrická populace

Pro fázi titrace dávky a pro udržovací léčbu u dětí se doporučuje denní dávka propafenonu 20 mg/kg tělesné hmotnosti rozdělená do 3–4 jednotlivých dávek denně.
Ke zvýšení dávky se nesmí přistupovat dříve než po 3–4 dnech léčby.
Individuální udržovací dávka se stanovuje pod kardiologickým dohledem zahrnujícím monitorování
EKG a opakované kontroly krevního tlaku (ve fázi titrace dávky).

Starší pacienti
U starších pacientů a pacientů s významným postižením funkce levé komory (ejekční frakce levé
komory nižší než 35 %) nebo se strukturálním onemocněním myokardu musí být léčba zahájena
pozvolna, se zvláštní opatrností a dávky musí být zvyšovány pouze po malých přírůstcích. Totéž se
týká udržovací léčby. Jakékoli nutné zvýšení dávky nesmí být provedeno dříve než po 5–8 dnech
léčby.

Porucha funkce jater a/nebo ledvin
U pacientů s poruchou funkce jater a/nebo ledvin může docházet ke kumulaci léčivé látky v organismu
i při podávání běžných terapeutických dávek. Titrační fázi propafenonem je možno zahájit i u těchto
pacientů při pečlivém monitorování EKG a plazmatických hladin.

Způsob podání
Vzhledem k hořké chuti a lokálnímu anestetickému účinku propafenonu se tablety mají polykat vcelku
bez rozkousání, po jídle a mají se zapít trochou tekutiny.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Brugada syndrom v anamnéze (viz bod

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

• Významné strukturální onemocnění myokardu jako:
- infarkt myokardu během posledních 3 měsíců,
- nekontrolované městnavé srdeční selhání, kde výdej levé srdeční komory je nižší než 35 %,
- kardiogenní šok, kromě šoku vyvolaného arytmií,
- těžká symptomatická bradykardie,
- syndrom chorého sinu, sinoatriální blokáda, AV blok II. a vyššího stupně, raménková nebo
intraventrikulární blokáda při nepřítomnosti kardiostimulátoru,
- těžká hypotenze.
• Manifestní nerovnováha elektrolytů (např. poruchy metabolismu draslíku).
• Těžká obstrukční plicní nemoc.
• Myasthenia gravis.
• Souběžná léčba ritonavirem.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Propafenon tak jako jiná antiarytmika může vyvolat proarytmogenní účinky, tj. může vyvolat vznik
nové arytmie nebo zhoršit existující arytmii (viz bod 4.8).

Před zahájením léčby i v jejím průběhu je nutné každého pacienta elektrokardiograficky i klinicky
sledovat, aby bylo možno zhodnotit odpověď na léčbu a rozhodnout o jejím dalším pokračování.

Po expozici propafenonem může být odhalen Brugadův syndrom nebo změny na elektrokardiogramu
(EKG) podobné Brugadově syndromu u do té doby asymptomatických nosičů syndromu. Po zahájení
léčby propafenonem má být provedeno vyšetření EKG, aby byly vyloučeny změny připomínající
Brugadův syndrom.

Léčba propafenonem může ovlivňovat jak rytmus, tak snímací práh kardiostimulátorů. Jejich činnost
se proto musí kontrolovat a v případě potřeby se musí přístroj přeprogramovat.

Existuje zde možnost konverze paroxysmální fibrilace síní na flutter síní s blokem vedení 2:1 nebo 1:(viz bod 4.8).

Podobně jako u ostatních antiarytmik třídy Ic mohou být pacienti s významným strukturálním
onemocněním myokardu predisponováni ke vzniku vážných nežádoucích účinků. U těchto pacientů je
propafenon kontraindikován (viz bod 4.3).

Vzhledem k účinku podobnému beta-blokátorům je třeba při léčbě pacientů s astmatem dbát
opatrnosti.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Hladinu propafenonu mohou zvyšovat látky inhibující aktivitu enzymů CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4,
např. ketokonazol, cimetidin a chinidin, erythromycin a grapefruitová šťáva. Je-li propafenon podáván
společně s inhibitory těchto enzymů, musí být zajištěno pečlivé monitorování pacientů a v případě
potřeby musí dojít i k úpravě dávkování.

Během současného podávání propafenonu a lidokainu nebyl pozorován žádný výrazný dopad na
farmakokinetiku těchto léků. Avšak při současném podávání propafenonu a lidokainu bylo
pozorováno zvýšené riziko nežádoucích účinků na centrální nervový systém působením lidokainu.

Kombinovaná terapie amiodaronu s propafenonem může ovlivnit vedení vzruchu a repolarizaci
a může vést k potencionálně proarytmickým abnormalitám. Je nutné upravit dávkování obou látek
v závislosti na terapeutické odpovědi.

Při současném podávání propafenonu s inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), např.
s paroxetinem a fluoxetinem, se mohou vyskytnout zvýšené plazmatické hladiny propafenonu.
Současné podávání propafenonu a fluoxetinu u rychlých metabolizátorů vede u S-propafenonu
k vzrůstu Cmax o 39 % a AUC o 50 % a u R-propafenonu k vzrůstu Cmax o 71 % a AUC o 50 %.
K dosažení požadované terapeutické odpovědi mohou být dostatečné nižší dávky propafenonu.

Při kombinaci propafenonu s lokálními anestetiky (např. při implantaci kardiostimulátorů nebo
u chirurgických a dentálních výkonů) a dalšími léčivy, která působí inhibičně na tepovou frekvenci
srdce a/nebo kontraktilitu myokardu (např. beta-blokátory, tricyklická antidepresiva), může dojít
k zesílení nežádoucích účinků.

Současné podávání propafenonu s léky metabolizovanými CYP2D6 (jako například venlafaxin) může
vést ke zvýšeným hladinám těchto léků. V průběhu léčby propafenonem bylo zaznamenáno zvýšení
koncentrací propranololu, metoprololu, desipraminu, cyklosporinu, theofylinu a digoxinu v plazmě
nebo krvi. Dávky těchto léčivých přípravků mají být sníženy, jestliže se objeví příznaky předávkování.

Současné podávání propafenonu s fenobarbitalem a/nebo rifampicinem (induktory CYP3A4) může
snižovat antiarytmickou účinnost propafenonu z důvodu snížení jeho plazmatické koncentrace. Proto
má být během současného chronického užívání fenobarbitalu a/nebo rifampicinu monitorována
odpověď na terapii propafenonem.

Jelikož propafenon může zvyšovat plazmatické hladiny perorálních antikoagulancií (např.
fenprokumonu, warfarinu) a tím vést k prodloužení protrombinového času, doporučuje se pečlivé
monitorování srážlivosti krve u pacientů, kteří tato léčiva ve vzájemné kombinaci užívají. V případě
potřeby musí dojít k úpravě dávkování.

Zvláštní skupiny populace

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Není známo, jestli rozsah interakcí pro
pediatrickou populaci je podobný jako u skupiny dospělých pacientů.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Adekvátní a dobře kontrolované studie na těhotných ženách nejsou k dispozici. Propafenon se smí
v průběhu těhotenství podat pouze v případě, kdy potenciální přínos léčby převýší možné riziko pro
plod.
Propafenon prochází přes placentární bariéru. Jeho koncentrace v pupečníkové krvi dosahuje přibližně
30 % koncentrace v krvi matky.

Kojení
Zda dochází k vylučování propafenonu do lidského mateřského mléka, nebylo zkoumáno. Omezené
údaje naznačují, že by k vylučování této látky do lidského mateřského mléka docházet mohlo. Proto je
nutno podávat propafenon kojícím matkám s opatrností.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rozmazané vidění, závratě, únava a posturální hypotenze mohou ovlivnit rychlost reakcí pacienta
a tím snížit jeho schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastějšími a velmi častými nežádoucími účinky hlášenými v souvislosti s léčbou propafenonem
jsou závratě, poruchy vedení srdečního vzruchu a palpitace.

Souhrn nežádoucích účinků
Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích a
postmarketingovém sledování propafenonu.
Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií byly zjištěny minimálně u jednoho z 885 pacientů
zařazených do 5 klinických studií fáze II a 2 studií fáze III s propafenonem s prodlouženým
uvolňováním. Předpokládá se, že výskyt nežádoucích účinků a jejich četnost bude obdobná také u
propafenonu s okamžitým uvolňováním.

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle terminologie MedDRA a četnosti výskytu za použití následující
konvence: velmi časté (1/10), časté (1/100 až 1/10), méně časté (1/1000 až 1/100), vzácné
(1/10000 až 1/1000), velmi vzácné (1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti, pokud závažnost
mohla být posouzena.

Třídy orgánových
systémů
Velmi
časté
Časté Méně časté Není známo
Poruchy krve a
lymfatického systému
Trombocytopenie Agranulocytóza,
leukopenie,
granulocytopenie
Poruchy imunitního
systému
HypersenzitivitaPoruchy metabolismu a
výživy
Snížená chuť
k jídlu

Psychiatrické poruchy Úzkost, poruchy
spánku
Noční můry Zmatenost
Poruchy nervového
systému
Závrať2 Bolest hlavy, dysgeuzie Synkopa, ataxie,
parestezie
Křeč,
extrapyramidové
symptomy, neklid
Poruchy oka Rozmazané vidění
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo
Srdeční poruchy Poruchy
vedení
srdečního
vzruchu3,
palpitace
Sinusová bradykardie,
bradykardie,
tachykardie, flutter síní
Komorová
tachykardie,
arytmieKomorové
fibrilace, srdeční
selhání5, snížení
tepové frekvence
Cévní poruchy Hypotenze Ortostatická
hypotenze
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Dyspnoe
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha, zvracení,
nauzea, průjem, zácpa,
sucho v ústech
Břišní distenze,
flatulence
Říhání,
gastrointestinální
poruchy
Poruchy jater a
žlučových cest
Poruchy funkce jater6 Hepatocelulární
poškození,
cholestáza,
hepatitida,
žloutenka
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Kopřivka, pruritus,
vyrážka, erytém
Akutní
generalizovaná
exantematózní
pustulóza
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Lupus-like
syndrom
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Erektilní
dysfunkce
Pokles počtu
spermiíCelkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Bolest na hrudi,
astenie, únava, horečka

Může se projevit jako cholestáza, krevní dyskrazie a vyrážka.
S výjimkou vertiga.
Včetně sinoatriální blokády, AV bloku a intraventrikulární blokády.
Propafenon může být spojen s proarytmickými účinky, které se projevují jako zrychlení srdeční
frekvence (tachykardie) nebo komorová fibrilace. Některé z těchto arytmií mohou být život ohrožující
a mohou vyžadovat resuscitaci, aby se zabránilo potenciálně fatálním následkům.
Může dojít ke zhoršení již existující srdeční nedostatečnosti.
Tento pojem zahrnuje abnormální hodnoty jaterních testů, jako například zvýšení
aspartátaminotransferázy (AST), zvýšení alaninaminotransferázy (ALT), zvýšení gama-
glutamyltransferázy (GMT) a zvýšení alkalické fosfatázy (ALP) v krvi.
Snížený počet spermií je reverzibilní po ukončení léčby propafenonem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10;
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky předávkování
Srdeční příznaky předávkování
Účinky předávkování propafenonem se v myokardu projeví vznikem vzruchů a poruchami vedení,
jako je například prodloužení intervalu PQ, rozšíření QRS, suprese automaticity sinusového uzlu, AV
blok, komorová tachykardie, flutter komor a komorová fibrilace a srdeční zástava. Snížení
kontraktility (negativní ionotropní účinek) může způsobit hypotenzi, která v závažných případech
může vést ke kardiovaskulárnímu šoku.

Jiné příznaky předávkování
Metabolická acidóza, bolesti hlavy, závratě, rozmazané vidění, parestezie, třes, nauzea, zácpa a sucho
v ústech byly hlášeny při předávkování. V extrémně vzácných případech byly při předávkování
hlášeny křeče. Bylo také hlášeno úmrtí.
V případech těžkých otrav se mohou objevit tonicko-klonické křeče, parestezie, somnolence, kóma
a zástava dechu.

Terapie při předávkování
Kromě obecných opatření první pomoci mají být v rámci intenzivní péče monitorovány vitální
parametry pacienta a podle potřeby upraveny.

Defibrilace stejně jako infuze dopaminu a isoproterenolu byly účinné při kontrole srdečního rytmu a
krevního tlaku. Křeče byly zmírněny po podání intravenózního diazepamu. Mohou být nezbytná
všeobecná podpůrná opatření, jako jsou mechanická podpora dýchání a vnější srdeční masáž.

Pokusy o eliminaci léčiva z organismu pomocí hemoperfúze mají jen omezenou účinnost. Z důvodu
silné vazby propafenonu na plazmatické proteiny ( 95 %) a velkého distribučního objemu je
hemodialýza neúčinná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiarytmika, třída Ic, ATC kód: C01BC03.

Propafenon-hydrochlorid je antiarytmikum třídy Ic s určitou podobností struktury s beta-blokátory.

Mechanismus účinku a farmakodynamické vlastnosti
Propafenon je antiarytmikum s membránu stabilizujícím a sodíkové kanály blokujícím účinkem (třída
Ic dle Vaughan-Williamsovy klasifikace). Látka také vykazuje slabý inhibiční účinek vůči beta
receptorům (třída II dle Vaughan-Williamsovy klasifikace). Propafenon snižuje rychlost nárůstu
akčního potenciálu a tak zpomaluje vedení impulzů (negativně dromotropní efekt); refrakterní fáze v
předsíních, atrioventrikulárním uzlu i komorách se působením této látky prodlužuje. Propafenon
prodlužuje refrakterní fázi akcesorních drah u pacientů trpících Wolff-Parkinson-Whiteovým (WPW)
syndromem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo 2–3 hodiny po podání propafenonu. Propafenon
je do značné míry presystémově metabolizován (účinkem CYP2D6 při prvním průchodu játry), takže
jeho absolutní biologická dostupnost je závislá na velikosti dávky i na způsobu podání. Přestože ve
studii s podáním jedné dávky potrava zvyšovala maximální plazmatické koncentrace a biologickou
dostupnost, tak při podávání více dávek propafenonu u zdravých jedinců potrava neměla na
biologickou dostupnost výrazný vliv.

Distribuce
Propafenon je rychle distribuován. Distribuční objem v ustáleném stavu se pohybuje mezi 1,9-3 l/kg.
Vazba na plazmatické proteiny je závislá na koncentraci a snižuje se z 97,3 % při 0,25 ng/ml až do
81,3 % při 100 ng/ml.

Biotransformace
Propafenon je metabolizován dvěma geneticky podmíněnými způsoby. U více než 90 % pacientů je
látka metabolizována rychle s poločasem eliminace 2–10 hodin (tzn. rychlí metabolizátoři). Dochází
přitom ke vzniku dvou aktivních metabolitů; účinkem CYP2D6 vzniká 5-hydroxypropafenon a
působením CYP3A4 a CYP1A2 vzniká N-depropylpropafenon (norpropafenon). U méně než 10 %
pacientů je metabolizmus propafenonu pomalejší, protože ke vzniku 5-hydroxypropafenonu nedochází
buď vůbec, nebo jen velmi omezeně (tzn. pomalí metabolizátoři).

Eliminace
Poločas eliminace kolísá mezi 2–10 hodinami u rychlých metabolizátorů, u pomalých metabolizátorů
se pohybuje od 10 do 32 hodin. Clearance propafenonu je 0,67 – 0,81 l/h/kg.

Linearita/nelinearita
U rychlých metabolizátorů je vlivem saturovatelné hydroxylace (CYP2D6) farmakokinetika
nelineární, u pomalých metabolizátorů je farmakokinetika lineární. Rovnovážného stavu je u všech
pacientů dosaženo za 3–4 dny, proto je doporučené dávkování propafenonu pro všechny pacienty
stejné, bez ohledu na jejich metabolický stav (pomalí versus rychlí metabolizátoři).

Inter/intra variabilita subjektů
Značná individuální proměnlivost farmakokinetiky propafenonu je dána velkou měrou efektem
prvního průchodu játry a nelineární farmakokinetikou u rychlých metabolizátorů. Vzhledem k velké
variabilitě hladin léčiva v krvi je nutné dávku velmi pečlivě titrovat a věnovat mimořádnou pozornost
možným klinickým a elektrokardiografickým známkám toxicity.

Zvláštní populace
Starší pacienti
Expozice starších subjektů s normální funkcí ledvin propafenonu byla vysoce proměnlivá a významně
se nelišila od zdravých mladých subjektů. Expozice 5-hydroxypropafenonu byla podobná, ale
expozice glukonoridu propafenonu byla dvojnásobná.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin byla expozice propafenonu a 5-hydroxypropafenonu podobná
jako u zdravých subjektů, ale bylo pozorováno hromadění metabolitů glukoronidu. Pacientům s
poruchou funkce ledvin by měl být propafenon podáván s opatrností.

Porucha funkce jater
Propafenon vykazuje zvýšenou perorální biologickou dostupnost a poločas u pacientů se sníženou
funkcí jater. Dávka musí být těmto pacientům upravena.

Pediatrická populace

Clearance propafenonu (zdánlivá) u batolat a dětí od 3 dní do 7,5 roku se pohybuje v rozmezí od 0,do 2,98 l/h/kg po intravenózním a perorálním podání, bez jasné vazby na věk. Koncentrace v
ustáleném stavu po perorálním podávání normalizovaných dávek propafenonu u 47 dětí ve věku od dne do 10,3 roku (medián 2,2 měsíců) byly o 45 % vyšší u dětí starších jednoho roku v porovnání s
těmi mladšími jednoho roku. Přestože zde byly velké rozdíly mezi jednotlivými subjekty, EKG
monitoring se jeví pro stanovení dávky vhodnější než plazmatické koncentrace propafenonu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Konvenční studie bezpečnosti, toxicity po opakovaných dávkách, genotoxicity, kancerogenního
potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádná zvláštní rizika pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro
Granulovaná mikrokrystalická celulóza
Kukuřičný škrob
Kopovidon
Sodná sůl kroskarmelózy
Magnesium-stearát
Natrium-lauryl-sulfát

Potahová vrstva
Hypromelóza
Oxid titaničitý
Makrogol
Simetikonová emulze

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Průhledný blistr PVC/Al, krabička.
Velikost balení: 50 nebo 100 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PRO.MED.CS Praha a.s., Telčská 377/1, Michle, 140 00 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

13/258/02-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. 10. Datum posledního prodloužení registrace: 7. 8.

10. DATUM REVIZE TEXTU

10. 3.