POSACONAZOLE ZENTIVA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls108434/2022

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Posaconazole Zentiva 100 mg enterosolventní tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna enterosolventní tableta obsahuje posaconazolum 100 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tableta.
Žlutá potahovaná tableta tvaru tobolky dlouhá cca 17,5 mm a široká 6,7 mm, s vyraženým „100P“ na
jedné straně a druhá strana je hladká.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Posaconazole Zentiva enterosolventní tablety je indikován k použití při léčbě následujících
mykotických infekcí u dospělých (viz body 4.2 a 5.1):
- Invazivní aspergilóza.

Přípravek Posaconazole Zentiva enterosolventní tablety je indikován k použití při léčbě následujících
mykotických infekcí u pediatrických pacientů od 2 let věku vážících více než 40 kg a u dospělých (viz
body 4.2 a 5.1):
- Invazivní aspergilóza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B nebo
itrakonazolu, nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerují;
- Fusarióza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B, nebo u pacientů, kteří
amfotericin B netolerují;
- Chromoblastomykóza a mycetom u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k itrakonazolu,
nebo u pacientů, kteří itrakonazol netolerují;
- Kokcidioidomykóza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B, itrakonazolu
nebo flukonazolu, nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerují.

Refrakterita je definována jako progrese infekce nebo nepřítomnost zlepšení po nejméně 7 dnech
předchozí účinné antimykotické terapie v terapeutických dávkách.


Přípravek Posaconazole Zentiva enterosolventní tablety je také indikován jako profylaxe invazivních
mykotických infekcí u následujících pediatrických pacientů od 2 let věku vážících více než 40 kg a
dospělých (viz body 4.2 a 5.1):
- Pacienti dostávající remisi indukující chemoterapii pro akutní myeloidní leukemii (AML) nebo
myelodysplastický syndrom (MDS), u kterých se očekává vyústění v protrahovanou neutropenii a
u kterých je vysoké riziko vzniku invazivních mykotických infekcí;
- Příjemci po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) podstupující
vysokodávkovou imunosupresivní terapii kvůli reakci štěpu proti hostiteli a u kterých je vysoké
riziko vzniku invazivních mykotických infekcí.

Ohledně podávání při orofaryngeální kandidóze viz Souhrn údajů o přípravku pro posakonazol ve formě
perorální suspenze.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou mykotických infekcí nebo s podpůrnou
léčbou u vysoce rizikových pacientů, pro které je posakonazol indikován z profylaktických důvodů.

Nezaměnitelnost mezi posakonazolem ve formě tablet a posakonazolem ve formě perorální suspenze
Tablety nejsou zaměnitelné s perorální suspenzí kvůli rozdílům mezi těmito dvěma lékovými formami ve
frekvenci dávkování, způsobu podávání s jídlem a dosažené plazmatické koncentraci léčiva. Proto pro
dávkování každé lékové formy dodržujte konkrétní doporučení pro danou lékovou formu.

Dávkování
Posakonazol je rovněž k dispozici jako perorální suspenze o koncentraci 40 mg/ml, 300 mg koncentrát pro
infuzní roztok a 300mg enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi. Posakonazol ve
formě tablet obecně poskytuje vyšší plazmatické expozice léčivu, než posakonazol ve formě perorální
suspenze za podmínek po jídle i nalačno. Proto jsou tablety upřednostňovanou lékovou formou k
optimalizaci plazmatických koncentrací.

Doporučené dávkování u pediatrických pacientů od 2 let věku vážících více než 40 kg a u dospělých je
uvedeno v tabulce 1.

Posakonazol ve formě enterosolventního prášku a rozpouštědlo pro perorální suspenzi je doporučen pro
perorální podání u pediatrických pacientů od 2 let věku a starších vážících 40 kg nebo méně. Další
informace o dávkování najdete v SmPC pro enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální
suspenzi.

Tabulka 1: Doporučené dávkování u pediatrických pacientů od 2 let věku vážících více než 40 kg a u
dospělých podle jednotlivých indikací
Indikace Dávkování a délka léčby
(Viz bod 5.2)
Léčba invazivní aspergilózy
(pouze pro dospělé)
Úvodní nasycovací dávka 300 mg (tři 100mg tablety nebo 300 mg
koncentrátu pro infuzní roztok) dvakrát denně první den, pak
300 mg (tři 100mg tablety nebo 300 mg koncentrátu pro infuzní
roztok) jednou denně.
Každou dávku tablety lze užít bez ohledu na příjem potravy.
Doporučená celková doba léčby je 6-12 týdnů.

Pokud je klinicky indikováno, je vhodné zaměnit podání
intravenózní a perorální.
Refrakterní invazivní mykotické
infekce (IMI)/Pacienti s IMI
s nesnášenlivostí léčby 1. linie
Úvodní dávka 300 mg (tři 100mg tablety) dvakrát denně první den,
pak 300 mg (tři 100mg tablety) jednou denně. Každou dávku lze užít
bez ohledu na příjem potravy. Délka léčby má být založena na
závažnosti primárního onemocnění, rychlosti úpravy imunosuprese a
klinické odpovědi.
Prevence invazivních
mykotických infekcí
Úvodní dávka 300 mg (tři 100mg tablety) dvakrát denně první den,
pak 300 mg (tři 100mg tablety) jednou denně. Každou dávku lze
užít bez ohledu na příjem potravy. Délka léčby závisí na rychlosti
úpravy neutropenie nebo imunosuprese. U pacientů s akutní
myeloidní leukemií nebo myelodysplastickým syndromem má
preventivní léčba posakonazolem začít několik dní před
očekávaným rozvojem neutropenie a má pokračovat ještě 7 dní
poté, co počet neutrofilů vzroste nad 500 buněk v mm3.

Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku posakonazolu se neočekává, není doporučena žádná
úprava dávek (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
Omezené údaje týkající se vlivu poruchy funkce jater (včetně třídy C klasifikace chronického onemocnění
jater dle Childa-Pugha) na farmakokinetiku posakonazolu ukazují zvýšení plazmatické expozice ve
srovnání se subjekty s normální funkcí jater, avšak nesvědčí pro to, že by byla nutná úprava dávky (viz
body 4.4 a 5.2). Doporučuje se postupovat opatrně vzhledem k potenciálu vyšší plazmatické expozice.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost posakonazolu u dětí ve věku do 2 let nebyla stanovena.
K dispozici nejsou žádné klinické údaje.

Způsob podání
Perorální podání.

Enterosolventní tablety lze užívat bez ohledu na jídlo (viz bod 5.2). Tablety je nutno polykat celé a zapíjet
vodou, přičemž se nesmějí drtit, žvýkat ani rozlamovat.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné podávání s námelovými alkaloidy (viz bod 4.5).

Současné podávání se substráty CYP3A4, jako jsou terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin
nebo chinidin, protože to může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto léčivých přípravků,

což může mít za následek prodloužení QTc intervalu a vzácně výskyt torsades de pointes (viz body 4.4 a
4.5).

Současné podávání s inhibitory HMG-CoA reduktázy simvastatinem, lovastatinem a atorvastatinem (viz
bod 4.5).

Současné podávání během zahajovací a titrační fáze dávky venetoklaxu u pacientů s chronickou
lymfocytární leukémií (CLL) (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita
Nejsou k dispozici informace týkající se zkřížené senzitivity mezi posakonazolem a ostatními azolovými
antimykotiky. Při předepisování posakonazolu pacientům s hypersenzitivitou na ostatní azolová
antimykotika se má postupovat se zvýšenou opatrností.

Jaterní toxicita
Během léčby posakonazolem byly hlášeny změny jaterních funkcí (např. mírné až střední zvýšení ALT,
AST, alkalické fosfatázy, celkového bilirubinu a/nebo rozvoj klinických projevů hepatitidy). Zvýšené
hodnoty testů jaterních funkcí se po přerušení terapie obvykle upravily a v některých případech se tyto
hodnoty testů upravily i bez přerušení léčby. Vzácně byly hlášeny závažnější jaterní reakce s fatálními
následky.
Posakonazol má být u pacientů s poruchou funkce jater užíván se zvýšenou opatrností vzhledem
k omezené klinické zkušenosti a možnosti, že plazmatické hladiny posakonazolu mohou být u těchto
pacientů vyšší (viz body 4.2 a 5.2).

Sledování jaterních funkcí
Na začátku a během léčby posakonazolem je nutno vyhodnotit testy jaterních funkcí.
Pacienti, u kterých se během léčby posakonazolem objeví abnormální hodnoty jaterních testů, musí být
rutinně sledováni, zda nedochází k rozvoji závažnějšího jaterního poškození. Léčba pacienta má zahrnovat
laboratorní hodnocení jaterních funkcí (především hodnoty jaterních testů a bilirubinu). Pokud se objeví
klinické známky a příznaky odpovídající rozvoji jaterního onemocnění, má být zváženo přerušení léčby
posakonazolem.

Prodloužení QTc
Některá azolová antimykotika jsou spojována s prodloužením QTc intervalu. Posakonazol nesmí být
podáván současně s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A4 a o kterých se ví, že prodlužují QTc
interval (viz body 4.3 a 4.5). Posakonazol musí být podáván se zvýšenou opatrností pacientům
s proarytmogenními stavy, jako jsou:
- Kongenitální nebo získané prodloužení QTc
- Kardiomyopatie, obzvláště se srdečním selháním
- Sinusová bradykardie
- Existující symptomatické arytmie
- Současné užívání léčivých přípravků, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval (jiných než
těch, které jsou uvedeny v bodě 4.3).
Poruchy elektrolytové rovnováhy, obzvláště týkající se hladin draslíku, hořčíku nebo vápníku, mají být
sledovány a korigovány dle potřeby před a během terapie posakonazolem.


Lékové interakce
Posakonazol je inhibitorem CYP3A4 a jen ve zvláštních případech má být užíván během léčby jinými
léčivými přípravky, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 (viz bod 4.5).

Midazolam a další benzodiazepiny
Kvůli riziku prodloužené sedace a možného útlumu dýchání lze o současném podávání posakonazolu
s jakýmkoli benzodiazepinem metabolizovaným CYP3A4 (např. midazolamem, triazolamem,
alprazolamem) uvažovat pouze, pokud je to skutečně nezbytné. Je nutno zvážit úpravu dávky
benzodiazepinů metabolizovaných CYP3A4 (viz bod 4.5).

Toxicita vinkristinu
Současné podávání azolových antimykotik, včetně posakonazolu, s vinkristinem bylo spojeno
s neurotoxicitou a jinými závažnými nežádoucími účinky včetně záchvatů, periferní neuropatie, syndromu
nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu a paralytického ileu. Azolová antimykotika včetně
posakonazolu mají být u pacientů užívajících vinka alkaloidy včetně vinkristinu, podávána jen tehdy, když
není možná alternativní antimykotická léčba (viz bod 4.5).

Toxicita venetoklaxu
Současné podávání silných inhibitorů CYP3A, včetně posakonazolu, se substrátem CYP3Avenetoklaxem, může zvýšit toxicitu venetoklaxu, včetně rizika syndromu nádorového rozpadu (TLS –
tumour lysis syndrome) a neutropenie (viz body 4.3 a 4.5). Podrobné pokyny naleznete v SmPC
venetoklaxu.

Rifamycinová antibiotika (rifampicin, rifabutin), některá antiepileptika (fenytoin, karbamazepin,
fenobarbital, primidon) a efavirenz
V kombinaci mohou být koncentrace posakonazolu významně sníženy; současnému užívání posakonazolu
je proto třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko (viz bod 4.5).

Plazmatická expozice
Plazmatické koncentrace posakonazolu po podání posakonazolu ve formě tablet jsou obvykle vyšší než po
podání posakonazolu ve formě perorální suspenze. Plazmatické koncentrace posakonazolu po podání
posakonazolu ve formě tablet se mohou v průběhu času u některých pacientů zvyšovat (viz bod 5.2).

Gastrointestinální dysfunkce
K dispozici jsou pouze omezené farmakokinetické údaje o použití přípravku u pacientů s těžkou
gastrointestinální dysfunkcí (jako je například těžké průjmové onemocnění). U pacientů s těžkým
průjmovým onemocněním nebo zvracením je třeba pečlivě sledovat, zda u nich nedochází
k propuknutí mykotických infekcí.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek jiných léčivých přípravků na posakonazol
Posakonazol je metabolizován přes UDP glukuronidaci (enzymy 2. fáze) a in vitro je substrátem pro p-
glykoprotein (P-gp) eflux. Proto inhibitory (např. verapamil, cyklosporin, chinidin, klarithromycin,
erythromycin atd.) nebo induktory (např. rifampicin, rifabutin, některá antiepileptika atd.) těchto

eliminačních cest mohou zvyšovat, respektive snižovat plazmatické koncentrace posakonazolu.

Rifabutin
Rifabutin (300 mg jednou denně) snižoval Cmax (maximální plazmatickou koncentraci) a AUC (plochu
pod křivkou plazmatických koncentrací) posakonazolu na 57 %, respektive 51 %. Současnému užívání
posakonazolu a rifabutinu nebo podobných induktorů (např. rifampicinu) je třeba se vyhnout, pokud
přínos pro pacienta nepřeváží riziko. Informace týkající se účinku posakonazolu na plazmatické hladiny
rifabutinu viz také níže.

Efavirenz
Efavirenz (400 mg jednou denně) snižoval Cmax a AUC posakonazolu o 45 %, respektive o 50 %.
Současnému užívání posakonazolu a efavirenzu je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží
riziko.

Fosamprenavir
Kombinace fosamprenaviru s posakonazolem může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím
posakonazolu. Je-li potřebné současné podávání, doporučuje se pečlivé sledování, zda nedochází
k rozvoji mykotické infekce. Opakované podávání fosamprenaviru (700 mg dvakrát denně × 10 dnů)
snižovalo Cmax a AUC posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg denně 1. den, 200 mg dvakrát denně 2.
den, následně 400 mg dvakrát denně × 8 dnů) o 21 %, respektive o 23 %. Účinek posakonazolu na hladiny
fosamprenaviru, je-li fosamprenavir podáván s ritonavirem, není znám.

Fenytoin
Fenytoin (200 mg jednou denně) snižoval Cmax a AUC posakonazolu o 41 %, respektive o 50 %.
Současnému užívání posakonazolu s fenytoinem nebo podobnými induktory (např. karbamazepinem,
fenobarbitalem, primidonem) je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko.

Antagonisté H2 receptorů a inhibitory protonové pumpy
Při současném podávání posakonazolu v tabletách s antacidy, antagonisty H2-receptorů a inhibitory
protonové pumpy nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní účinky. Pokud se posakonazol
v tabletách podává současně s antacidy, antagonisty H2-receptorů a inhibitory protonové pumpy, žádná
úprava dávky posakonazolu v tabletách není potřeba.

Účinek posakonazolu na ostatní léčivé přípravky
Posakonazol je silný inhibitor CYP3A4. Podávání posakonazolu současně se substráty CYP3A4 může
vést k výraznému zvýšení expozice těmto substrátům CYP3A4, jak je dále ukázáno na příkladu vlivu na
takrolimus, sirolimus, atazanavir a midazolam. Opatrnost je doporučována během současného podávání
posakonazolu a substrátů CYP3A4 podávaných intravenózně a je možné, že bude zapotřebí dávku
substrátu CYP3A4 snížit. Pokud je posakonazol užíván současně se substráty CYP3A4, které jsou
podávány perorálně a u kterých může vzestup plazmatických koncentrací vést k nepřijatelným
nežádoucím účinkům, mají být pozorně monitorovány plazmatické hladiny substrátu CYP3A4 a/nebo
případné nežádoucí účinky a dávka má být upravena dle potřeby. Několik studií lékových interakcí bylo
provedeno u zdravých dobrovolníků, u kterých dochází k vyšší expozici posakonazolu v porovnání
s pacienty užívajícími stejnou dávku. Účinek posakonazolu na substráty CYP3A4 může být u pacientů
o něco nižší než u zdravých dobrovolníků a bude zřejmě variabilní, vzhledem k rozdílné expozici
posakonazolu u jednotlivých pacientů. Vliv současného podávání posakonazolu na plazmatické hladiny
substrátů CYP3A4 také může být variabilní i u jednotlivého pacienta.


Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin a chinidin (substráty CYP3A4)
Současné podávání posakonazolu a terfenadinu, astemizolu, cisapridu, pimozidu, halofantrinu nebo
chinidinu je kontraindikováno. Současné podání může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím
těchto léčivých přípravků vedoucím k prodloužení QTc intervalu a vzácně k výskytu torsades de pointes
(viz bod 4.3).

Námelové alkaloidy
Posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace námelových alkaloidů (ergotamin
a dihydroergotamin), což může vést k ergotismu. Současné podávání posakonazolu a námelových
alkaloidů je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované přes CYP3A4 (např. simvastatin, lovastatin
a atorvastatin)
Posakonazol může značně zvyšovat plazmatické hladiny inhibitorů HMG-CoA reduktázy
metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4. Léčba těmito inhibitory HMG-CoA reduktázy má být
přerušena během léčby posakonazolem, protože zvýšené hladiny jsou spojovány se vznikem
rhabdomyolýzy (viz bod 4.3).

Vinka alkaloidy
Většina vinka alkaloidů (např. vinkristin a vinblastin), jsou substráty CYP3A4. Současné podávání
azolových antimykotik, včetně posakonazolu, s vinkristinem bylo spojeno se závažnými nežádoucími
účinky (viz bod 4.4). Posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace vinka alkaloidů, což může vést
k neurotoxicitě a dalším závažným nežádoucím účinkům. U pacientů užívajících vinka alkaloidy včetně
vinkristinu proto podávejte azolová antimykotika včetně posakonazolu jen tehdy, když není možnost
alternativní antimykotické léčby.

Rifabutin
Posakonazol zvyšoval Cmax a AUC rifabutinu o 31 %, respektive o 72 %. Současnému užívání
posakonazolu a rifabutinu je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko (viz také
informace výše ohledně účinku rifabutinu na plazmatické hladiny posakonazolu). Pokud se tyto léčivé
přípravky podávají současně, doporučuje se pečlivé sledování úplného krevního obrazu a nežádoucích
účinků spojených se zvýšenými hladinami rifabutinu (např. uveitida).

Sirolimus
Opakované podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně po dobu 16 dní) vedlo
u zdravých subjektů v průměru k 6,7násobnému, respektive 8,9násobnému (rozpětí 3,1 až 17,5) zvýšení
Cmax a AUC sirolimu (2 mg jednorázové podání). Vliv posakonazolu na sirolimus u pacientů není známý,
ale zřejmě bude variabilní vzhledem k rozdílné expozici pacientů posakonazolu. Současné podávání
posakonazolu a sirolimu se nedoporučuje a je třeba se mu, je-li to možné, vyhnout. Pokud je společné
podávání nevyhnutelné, je doporučeno výrazně snížit dávku sirolimu v okamžiku zahájení terapie
posakonazolem a doporučuje se velmi častý monitoring minimální koncentrace sirolimu v krvi.
Koncentrace sirolimu mají být měřeny při zahájení, během společného podávání obou přípravků a při
ukončení terapie posakonazolem a dávky sirolimu mají být příslušným způsobem upraveny. Je třeba mít
na paměti, že se u sirolimu při současném podávání posakonazolu mění vztah mezi minimální koncentrací
a AUC. Následkem toho mohou klesnout minimální koncentrace sirolimu, které by jinak byly v rámci
obvyklého terapeutického rozmezí, na subterapeutickou úroveň. Proto se má u minimálních koncentrací
docílit hodnot z horního úseku obvyklého terapeutického rozmezí a má se věnovat řádná pozornost
klinickým známkám a příznakům, laboratorním parametrům a i výsledkům biopsie tkání.


Cyklosporin
U pacientů po transplantaci srdce na stabilních dávkách cyklosporinu, zvyšuje posakonazol
v perorální suspenzi v dávce 200 mg jednou denně koncentrace cyklosporinu, což vyžaduje snížení dávky
cyklosporinu. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny případy zvýšených
hladin cyklosporinu vedoucí k závažným nežádoucím účinkům včetně nefrotoxicity a jednomu fatálnímu
případu leukoencefalopatie. Při zahájení léčby posakonazolem má být u pacientů, kteří jsou již léčeni
cyklosporinem, dávka cyklosporinu snížena (např. na přibližně tři čtvrtiny současné dávky). Plazmatické
hladiny cyklosporinu následně mají být během současného podávání obou přípravků a i po skončení léčby
posakonazolem pečlivě monitorovány a dávka cyklosporinu má být upravena podle potřeby.

Takrolimus
Posakonazol zvyšoval Cmax a AUC takrolimu (0,05 mg/kg tělesné hmotnosti v jednorázové dávce) o %, respektive o 358 %. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny případy
klinicky významných interakcí vedoucích k hospitalizaci a/nebo k přerušení léčby posakonazolem. Při
zahájení léčby posakonazolem u pacientů, kteří již užívají takrolimus, má být dávka takrolimu snížena
(např. na přibližně třetinu současné dávky). Poté se mají pečlivě sledovat hladiny takrolimu v krvi během
společného podávání obou přípravků a po přerušení podávání posakonazolu a dávka takrolimu má být
podle potřeby upravena.

Inhibitory HIV proteázy
Protože inhibitory HIV proteázy patří mezi substráty CYP3A4, dá se předpokládat, že posakonazol bude
zvyšovat plazmatické hladiny těchto antiretrovirových látek. Současné podávání posakonazolu v perorální
suspenzi (400 mg dvakrát denně) a atazanaviru (300 mg jednou denně) po dobu 7 dní vedlo u zdravých
osob v průměru ke 2,6násobnému, respektive 3,7násobnému (rozpětí 1,2 až 26) zvýšení Cmax a AUC
atazanaviru. Současné podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně) spolu
s atazanavirem a ritonavirem (300/100 mg jednou denně) po dobu 7 dní vedlo u zdravých osob v průměru
k 1,5násobnému, respektive 2,5násobnému (rozpětí 0,9 až 4,1) zvýšení Cmax a AUC atazanaviru. Přidání
posakonazolu k léčbě atazanavirem případně k léčbě atazanavirem v kombinaci s ritonavirem bylo
doprovázeno zvýšením plazmatických hladin bilirubinu. Během současného podávání s posakonazolem se
doporučuje časté sledování nežádoucích účinků a projevů toxicity spojených s antiretrovirovými
přípravky, které jsou substráty CYP3A4.

Midazolam a ostatní benzodiazepiny metabolizované CYP3ABěhem studie na zdravých dobrovolnících zvyšoval posakonazol v perorální suspenzi (200 mg jednou
denně po dobu 10 dní) expozici (AUC) intravenózně podaného midazolamu (0,05 mg/kg) o 83 %. V jiné
studii na zdravých dobrovolnících vedlo opakované podávání posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg
dvakrát denně po dobu 7 dní) v průměru k 1,3násobnému, respektive 4,6násobnému (rozpětí 1,7 až 6,4)
zvýšení Cmax a AUC intravenózně podaného midazolamu (0,4 mg v jednorázové dávce); podávání
posakonazolu v perorální suspenzi 400 mg dvakrát denně po dobu 7 dní vedlo k 1,6násobnému, respektive
6,2násobnému (rozpětí 1,6 až 7,6) zvýšení Cmax a AUC intravenózně podaného midazolamu. Obě dávky
posakonazolu zvyšovaly Cmax a AUC perorálního midazolamu (2 mg v jednorázové perorální dávce) 2,násobně, respektive 4,5 násobně. Navíc vedlo podávání posakonazolu v perorální suspenzi (200 mg nebo
400 mg) k prodloužení průměrného konečného poločasu midazolamu z přibližně 3-4 hodin na 8-10 hodin
během současného podávání.
Vzhledem k riziku prolongované sedace se doporučuje upravit dávku benzodiazepinu v případě, že je
posakonazol podáván současně s některým z benzodiazepinů metabolizovaných přes CYP3A4 (jako je
midazolam, triazolam, alprazolam) (viz bod 4.4).


Blokátory vápníkových kanálů metabolizované CYP3A4 (např. diltiazem, verapamil, nifedipin, nisoldipin)
Během současného podávání s posakonazolem se doporučuje časté sledování výskytu nežádoucích účinků
a toxicity spojených s blokátory vápníkových kanálů. Může být nutná úprava dávky blokátorů
vápníkových kanálů.

Digoxin
Podávání ostatních azolových antimykotik je spojováno se zvýšenými hladinami digoxinu. Proto
posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace digoxinu a hladiny digoxinu je třeba při zahájení
nebo přerušení léčby posakonazolem monitorovat.

Deriváty sulfonylmočoviny
Koncentrace glukózy u některých zdravých dobrovolníků klesly, pokud byl glipizid podáván současně
s posakonazolem. U diabetických pacientů se proto doporučuje sledování hladin glukózy.
All-trans-retinová kyselina (ATRA) nebo tretinoin

Jelikož je ATRA metabolizována jaterními enzymy CYP450, zejména CYP3A4, může současné podávání
s posakonazolem, který je silným inhibitorem CYP3A4, vést ke zvýšené expozici tretinoinu, což vede ke
zvýšené toxicitě (zejména hyperkalcemii). Sérové hladiny vápníku mají být sledovány a v případě potřeby
má být zvážena vhodná úprava dávkování tretinoinu během léčby posakonazolem a během následujících
dní po léčbě.

Venetoklax
Ve srovnání s venetoklaxem v dávce 400 mg podávaným samostatně, zvýšilo současné podávání
dávky 300 mg posakonazolu, silného inhibitoru CYP3A, s venetoklaxem v dávce 50 mg a 100 mg po
dobu 7 dní u 12 pacientů Cmax venetoklaxu na 1,6násobek resp. 1,9násobek a AUC na 1,9násobek
resp. 2,4násobek (viz body 4.3 a 4.4).
Viz SmPC venetoklaxu.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici dostatečné informace o podávání posakonazolu těhotným ženám. Studie
na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby účinnou antikoncepci. Posakonazol nesmí být užíván
během těhotenství, pokud přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod.

Kojení
Posakonazol je vylučován do mateřského mléka laktujících potkanů (viz bod 5.3). Vylučování
posakonazolu do lidského mateřského mléka nebylo studováno. Při zahájení léčby posakonazolem je
nutno kojení přerušit.

Fertilita
Posakonazol neovlivňoval fertilitu samců potkanů v dávkách až do 180 mg/kg (3,4násobek plazmatických
koncentrací v ustáleném stavu u pacientů při dávkování 300 mg v tabletách) nebo samic potkanů v dávce

až do 45 mg/kg (2,6násobek plazmatických koncentrací v ustáleném stavu u pacientů při dávkování mg v tabletách). Nejsou k dispozici klinické zkušenosti hodnotící vliv posakonazolu na fertilitu u člověka.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Je třeba dbát opatrnosti, protože při užívání posakonazolu byly hlášeny určité nežádoucí účinky (např.
závrať, ospalost atd.), které mohou potenciálně ovlivnit řízení/obsluhování strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Údaje o bezpečnosti jsou odvozeny zejména ze studií provedených s perorální suspenzí.
Bezpečnost posakonazolu v perorální suspenzi byla posuzována u > 2 400 pacientů a zdravých
dobrovolníků zapojených do klinických studií a ze zkušenosti po uvedeni přípravku na trh. Nejčastěji
hlášené závažné nežádoucí účinky ve vztahu k léčbě zahrnovaly nauzeu, zvracení, průjem, pyrexii
a zvýšení bilirubinu.

Posakonazol v tabletách
Bezpečnost posakonazolu v tabletách byla posuzována u 104 zdravých dobrovolníků a 230 pacientů
zapojených do klinické studie antimykotické profylaxe.
Bezpečnost posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet byla posuzována u pacientů zapojených do klinické studie léčby aspergilózy, z nichž 161 pacientů dostávalo koncentrát
pro infuzní roztok a 127 pacientů dostávalo tablety.

Léková forma tablety byla hodnocena pouze u pacientů s AML a MDS a u pacientů po HSCT s reakcí
štěpu proti hostiteli (GVHD) nebo s jejím rizikem. Maximální trvání expozice tabletové lékové formy
bylo kratší, než u perorální suspenze. Plazmatická expozice po podání tablet byla vyšší, než plazmatická
expozice pozorovaná u perorální suspenze.

Bezpečnost posakonazolu v tabletách byla hodnocena u 230 pacientů zařazených do pivotní klinické
studie. Pacienti byli zařazováni do nesrovnávací farmakokinetické a bezpečnostní studie posakonazolu
v tabletách podávaných jako antimykotická profylaxe. Pacienti měli imunitu oslabenou základní nemocí,
včetně hematologické malignity, pochemoterapeutické neutropenie, GVHD a po HSCT. Léčba
posakonazolem byla podávána s mediánem trvání 28 dní. Dvacet pacientů dostávalo dávku 200 mg denně
a 210 pacientů dostávalo dávku 300 mg denně (po podání dvakrát denně 1. den v každé kohortě).

Bezpečnost posakonazolu v tabletách a ve formě koncentrátu pro infuzní roztok byla také hodnocena
v kontrolované studii léčby invazivní aspergilózy. Maximální doba léčby invazivní aspergilózy byla
podobná té hodnocené u perorální suspenze pro záchrannou léčbu a byla delší než u tablet nebo
koncentrátu pro infuzní roztok v profylaxi.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
U každé třídy orgánového systému jsou nežádoucí účinky zařazeny do příslušné skupiny četnosti,
s využitím následujících kategorií: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných
údajů nelze určit).


Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené během klinických studií a/nebo během používání po uvedení
přípravku na trh podle tříd orgánových systémů a četnosti*
Poruchy krve a lymfatického
systému
Časté: neutropenie
Méně časté: trombocytopenie, leukopenie, anemie, eosinofilie,
lymfadenopatie, infarkt sleziny
Vzácné: hemolyticko-uremický syndrom, trombotická
trombocytopenická purpura, pancytopenie, koagulopatie,
krvácení
Poruchy imunitního systému
Méně časté:
Vzácné:
alergická reakce
hypersenzitivní reakce
Endokrinní poruchy
Vzácné:

insuficience nadledvin, pokles hladin gonadotropinu v krvi
pseudoaldosteronismus
Poruchy metabolismu a výživy
Časté:

Méně časté:

porucha rovnováhy elektrolytů, anorexie, snížení chuti k jídlu,
hypokalemie, hypomagnesemie
hyperglykemie, hypoglykemie
Psychiatrické poruchy
Méně časté:
Vzácné:

abnormální sny, stav zmatenosti, porucha spánku
psychotická porucha, deprese
Poruchy nervového systému
Časté: parestezie, závrať, ospalost, bolest hlavy, dysgeuzie
Méně časté: křeče, neuropatie, hypestezie, tremor, afázie, insomnie
Vzácné: cerebrovaskulární příhoda, encefalopatie, periferní neuropatie,
synkopa
Poruchy oka
Méně časté:
Vzácné:

rozmazané vidění, fotofobie, snížená ostrost vidění
diplopie, skotom
Poruchy ucha a labyrintu
Vzácné:

porucha sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté:


Vzácné:

syndrom dlouhého QT intervalu§, abnormální
elektrokardiogram§, palpitace, bradykardie, supraventrikulární
extrasystoly, tachykardie
torsade de pointes, náhlé úmrtí, komorová tachykardie,
kardiopulmonální zástava, srdeční selhání, infarkt myokardu
Cévní poruchy
Časté: hypertenze
Méně časté: hypotenze, vaskulitida
Vzácné: plicní embolie, hluboká žilní trombóza

Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Méně časté: kašel, epistaxe, škytavka, nazální kongesce, pleuritická bolest,
tachypnoe
Vzácné: plicní hypertenze, intersticiální pneumonie, pneumonitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:
Časté:

nauzea
zvracení, bolest břicha, průjem, dyspepsie, sucho v ústech,
flatulence, zácpa, anorektální diskomfort
Méně časté:


Vzácné:
pankreatitida, abdominální distenze, enteritida, epigastrický
diskomfort, říhání, gastroesofageální refluxní choroba, otok úst

gastrointestinální krvácení, ileus
Poruchy jater a žlučových cest
Časté: nárůst hodnot funkčních jaterních testů (zvýšení ALT, zvýšení
AST, zvýšení bilirubinu, zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení
GGT)
Méně časté: hepatocelulární poškození, hepatitida, žloutenka,
hepatomegalie, cholestáza, jaterní toxicita, abnormální jaterní
funkce
Vzácné: jaterní selhání, cholestatická hepatitida, hepatosplenomegalie,
citlivost jater, asterixis
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Časté: vyrážka, svědění
Méně časté: ulcerace v dutině ústní, alopecie, dermatitida, erytém, petechie
Vzácné: Stevensův-Johnsonův syndrom, vesikulární vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Méně časté:


bolest zad, bolest šíje, muskuloskeletální bolest, bolest
v končetině
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté:

Vzácné:

akutní renální selhání, renální selhání, zvýšený sérový kreatinin
renální tubulární acidóza, intersticiální nefritida
Poruchy reprodukčního systému
a prsu
Méně časté: porucha menstruace
Vzácné: bolest prsů
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté: pyrexie (horečka), astenie, únava
Méně časté: otok, bolest, zimnice, malátnost, diskomfort v oblasti
hrudníku, léková intolerance, pocit neklidu, zánět sliznic
Vzácné: otok jazyka, otok obličeje
Vyšetření
Méně časté:

změněné hladiny léku, pokles hladiny fosforu v krvi,
abnormální rentgenový snímek hrudníku

*Na základě nežádoucích účinků pozorovaných u perorální suspenze, enterosolventních tablet koncentrátu
pro infuzní roztok a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi.
§Viz bod 4.4.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Poruchy jater a žlučových cest
Během sledování po uvedení posakonazolu v perorální suspenzi na trh bylo hlášeno závažné poškození
jater s fatálním vyústěním (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

S předávkováním posakonazolem v tabletách nejsou žádné zkušenosti.

Pacienti, kteří během klinických studií užívali posakonazol v perorální suspenzi v dávkách až
600 mg/den, nepozorovali žádné jiné nežádoucí účinky než ty, které byly hlášeny pacienty užívajícími
nižší dávky.

Náhodné předávkování bylo zaznamenáno u jednoho pacienta, který užíval posakonazol v perorální
suspenzi v dávce 1 200 mg dvakrát denně po dobu 3 dnů. Zkoušející nezaznamenal žádné nežádoucí
účinky.

Posakonazol není odstraňován hemodialýzou. V případě předávkování posakonazolem není k dispozici
speciální léčba. Je možné zvážit podpůrnou péči.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty,
ATC kód: J02AC04.

Mechanismus účinku
Posakonazol inhibuje enzym lanosterol-14α-demetylázu (CYP51), která katalyzuje nezbytný krok
v biosyntéze ergosterolu.

Mikrobiologie
Posakonazol má in vitro prokázanou účinnost proti následujícím mikroorganismům: Aspergillus species
(Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species (Candida

albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua,
C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi a druhy
z rodu Fusarium, Rhizomucor, Mucor a Rhizopus. Mikrobiologické údaje naznačují, že posakonazol by
měl působit proti rodům Rhizomucor, Mucor a Rhizopus; těchto dat však není tolik, aby bylo možné
posoudit účinnost posakonazolu vůči těmto původcům.

Jsou dostupné následující in vitro údaje, ale jejich klinický význam není znám. V surveillance studii
s > 3 000 klinickými izoláty plísní z let 2010-2018 vykazovalo 90 % hub jiných než Aspergillus
následující minimální inhibiční koncentrace (MIC – minimum inhibitory concentration) in vitro:
mg/l pro Mucorales spp (n = 81); 2 mg/l pro Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65); 0,5 mg/l
pro Exophiala dermatiditis (n = 15) a 1 mg/l pro Purpureocillium lilacinum (n = 21).

Rezistence
Byly popsány klinické izoláty se sníženou citlivostí k posakonazolu. Hlavní mechanismus rezistence je
získaná substituce na cílovém proteinu, CYP51.

Epidemiologické hraniční hodnoty (ECOFF) pro druhy Aspergillus
Epidemiologické hraniční hodnoty (ECOFF) posakonazolu rozlišující divoké typy od izolátů se získanou
rezistencí byly získány metodikou EUCAST:

Hodnoty ECOFF získané metodikou EUCAST:
- Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
- Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l
- Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
- Aspergillus niger: 0,5 mg/l
- Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje ke stanovení klinických hraničních hodnot
pro druhy rodu Aspergillus. Hodnoty ECOFF nejsou shodné s klinickými hraničními hodnotami.

Hraniční hodnoty
Hraniční hodnoty MIC stanovené metodikou EUCAST pro posakonazol [citlivé (S); rezistentní (R)]:
- Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
- Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
- Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
- Candida dubliniensis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Ke stanovení klinických hraničních hodnot pro další druhy rodu Candida nejsou v současné době
dostatečné údaje.

Kombinace s ostatními antimykotiky
Použití kombinované antimykotické léčby by nemělo snížit účinnost ani posakonazolu, ani jiné léčby;
nicméně v současné době neexistují klinické důkazy pro to, že kombinovaná terapie přinese přídavný
prospěch pro pacienta.


Klinické zkušenosti
Souhrn studie posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet v léčbě invazivní
aspergilózy
Bezpečnost a účinnost posakonazolu v léčbě pacientů s invazivní aspergilózou byla hodnocena
v dvojitě zaslepené kontrolované studii (studie-69) u 575 pacientů s prokázanými, pravděpodobnými
nebo možnými invazivními mykotickými infekcemi podle kritérií EORTC/MSG.

Pacienti byli léčeni posakonazolem (n = 288) ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nebo tablet
podávaným v dávce 300 mg denně (dvakrát denně 1. den). Pacienti ve skupině s komparátorem byli
léčeni vorikonazolem (n = 287) podávaným i.v. v dávce 6 mg/kg dvakrát denně 1. den, následované
mg/kg dvakrát denně nebo perorálně v dávce 300 mg dvakrát denně 1. den, následované 200 mg
dvakrát denně. Medián doby trvání léčby byl 67 dní (posakonazol) a 64 dní (vorikonazol).

V populaci podle léčebného záměru (ITT – intent-to-treat) (všichni jedinci, kteří dostali alespoň jednu
dávku hodnoceného léčiva) dostávalo 288 pacientů posakonazol a 287 pacientů dostávalo
vorikonazol. Úplná analýza souboru populace (FAS – full analysis set) je podskupinou všech subjektů
v rámci ITT populace, která byla klasifikována nezávislým rozhodnutím jako s prokázanou nebo
pravděpodobnou invazivní aspergilózou: 163 subjektů s posakonazolem a 171 subjektů
s vorikonazolem. Mortalita ze všech příčin a celková klinická odpověď v těchto dvou populacích je
uvedená v tabulce 3 resp. 4.

Tabulka 3: Studie 1 léčby invazivní aspergilózy posakonazolem: mortalita ze všech příčin ve 42. dni
a 84. dni v populacích ITT a FAS
Posakonazol Vorikonazol
Populace N n (%) N n (%) Rozdíl* (95 % CI)
Mortalita u ITT ve
42. dni
288 44 (15,3) 287 59 (20,6) -5,3 % (-11,6; 1,0)
Mortalita u ITT
v 84. dni
288 81 (28,1) 287 88 (30,7) -2,5 % (-9,9; 4,9)
Mortalita u FAS ve
42. dni
163 31 (19,0) 171 32 (18,7) 0,3 % (-8,2; 8,8)
Mortalita u FAS
v 84. dni
163 56 (34,4) 171 53 (31,0) 3,1 % (-6,9; 13,1)
* Upravený léčebný rozdíl na základě metody podle Miettinena a Nurminena stratifikované podle
randomizačního faktoru (riziko mortality/nepřiznivého výsledku) s použitím Cochran-Mantel-
Haenszelovy metody vážení.

Tabulka 4: Studie 1 léčby invazivní aspergilózy posakonazolem: celková klinická odpověď v 6.
a 12. týdnu u FAS populace
Posakonazol Vorikonazol
Populace N Úspěch (%) N Úspěch (%) Rozdíl* (95 % CI)
Celková klinická
odpověď u FAS
v 6. týdnu
163 73 (44,8) 171 78 (45,6) -0,6 % (-11,2; 10,1)

Celková klinická
odpověď u FAS ve
12. týdnu
163 69 (42,3) 171 79 (46,2) -3,4 % (-13,9; 7,1)
* Úspěšná celková klinická odpověď byla definována jako přežití s částečnou nebo celkovou
odpovědí.
Upravený léčebný rozdíl na základě metody podle Miettinena a Nurminena stratifikované podle
randomizačniho faktoru (riziko mortality/nepřiznivého výsledku) s použitím Cochran-Mantel-
Haenszelovy metody vážení

Souhrn překlenovací studie posakonazolu v tabletách
Studie 5615 byla nesrovnávací, multicentrickou studií provedenou s cílem vyhodnotit farmakokinetické
vlastnosti, bezpečnost a snášenlivost posakonazolu v tabletách. Studie 5615 byla provedena na podobné
populaci pacientů, jaká byla předtím studována v pivotním klinickém programu provedeném
s posakonazolem v perorální suspenzi. Farmakokinetické a bezpečnostní údaje ze Studie 5615 byly
propojeny se stávajícími údaji (včetně údajů o účinnosti) pro perorální suspenzi.

Populace subjektů hodnocení zahrnovala: 1) pacienty s AML nebo MDS, kteří v nedávné době dostávali
chemoterapii a u nichž se vyvinula výrazná neutropenie nebo u nichž se její vývoj předpokládá nebo 2)
pacienty, kteří podstoupili HSCT a kteří dostávali imunosupresivní léčbu k prevenci nebo léčbě GVHD.
Byly hodnoceny dvě různé dávkovací skupiny: 200 mg dvakrát denně 1. den, následně 200 mg jednou
denně (Část IA) a 300 mg dvakrát denně 1. den, následně 300 mg jednou denně (Část 1B a Část 2).

Série farmakokinetických vzorků byly odebrány první den a v ustáleném stavu 8. den u všech subjektů
Části 1 a u části subjektů Části 2. Navíc bylo během několika dní během ustáleného stavu před další
dávkou odebráno několik farmakokinetických vzorků (Cmin) od větší populace subjektů. Na základě
průměrných koncentrací Cmin bylo možno vypočítat predikovanou průměrnou koncentraci (Cav) pro subjektů, kterým se podávala dávka 300 mg. Farmakokinetická analýza Cav u pacientů zjistila, že 81 %
subjektů léčených dávkou 300 mg jednou denně dosáhlo predikované Cav v ustáleném stavu mezi 500 a 500 ng/ml. Jeden subjekt (< 1 %) měl predikovanou Cav pod 500 ng/ml a 19 % subjektů mělo
predikovanou Cav nad 2 500 ng/ml. Subjekty dosáhly střední hodnoty predikované Cav v ustáleném stavu 970 ng/ml.

V tabulce 5 se uvádí srovnání expozice (Cav) po podání posakonazolu v tabletách a posakonazolu
v perorální suspenzi v terapeutických dávkách u pacientů zobrazené formou analýzy kvartilů. Expozice po
podání tablet jsou obecně vyšší, než expozice po podání posakonazolu v perorální suspenzi, nicméně se
překrývají.

Tabulka 5: Analýzy kvartilů Cav u pivotních studií na pacientech s posakonazolem v tabletách a perorální
suspenzi
Posakonazol
v tabletách
Posakonazol v perorální suspenzi
Profylaxe při
AML a HSCT
Studie Profylaxe při
GVHD
Studie Profylaxe při
neutropenii
Studie Léčba – invazivní
aspergilóza
Studie
300 mg jednou
denně (1. den
300 mg dvakrát
denně)*
200 mg
třikrát denně
200 mg třikrát
denně
200 mg čtyřikrát
denně
(hospitalizovaní)
pak 400 mg
dvakrát denně
Kvartil Rozpětí pCav
(ng/ml)
Rozpětí Cav
(ng/ml)
Rozpětí Cav
(ng/ml)
Rozpětí Cav
(ng/ml)
Q1 442 – 1,223 22 – 557 90 – 322 55 – Q2 1,240 – 1,710 557 – 915 322 – 490 290 – Q3 1,719 – 2,291 915 – 1,563 490 – 734 550 – Q4 2,304 – 9,523 1,563 – 3,650 734 – 2,200 877 – 2,pCav: predikovaná Cav
Cav = průměrná koncentrace měřená v ustáleném stavu
*20 pacientů dostávalo 200 mg jednou denně (1. den 200 mg dvakrát denně)


Souhrn studií s posakonazolem v perorální suspenzi

Invazivní aspergilóza
Posakonazol v perorální suspenzi v dávce 800 mg/den v rozdělených dávkách byl hodnocen
v nesrovnávací studii záchranné terapie (Studie 0041) u pacientů s invazivní aspergilózou s infekcí
refrakterní k amfotericinu B (včetně lipozomální lékové formy) nebo itrakonazolu nebo u pacientů, kteří
tyto léčivé přípravky netolerovali. Klinické výsledky byly srovnány s externí kontrolní skupinou
vytvořenou retrospektivní analýzou zdravotnických záznamů. Externí kontrolní skupina zahrnovala pacientů léčených dostupnou terapií (jak je uvedeno výše) převážně ve stejnou dobu a na stejných místech
jako pacienti léčení posakonazolem. Většina těchto případů aspergilózy byla považována za refrakterní
k předchozí léčbě jak v posakonazolové skupině (88 %), tak v externí kontrolní skupině (79 %).
Jak ukazuje tabulka 6, úspěšná odpověď (celkové nebo částečné vyléčení) byla pozorována na konci léčby
u 42 % pacientů léčených posakonazolem ve srovnání s 26 % v externí skupině. Nicméně nejednalo se
o prospektivní randomizovanou kontrolovanou studii, proto je třeba všechna srovnání s externí skupinou
vnímat s opatrností.

Tabulka 6: Celková účinnost posakonazolu v perorální suspenzi na konci léčby invazivní aspergilózy ve
srovnání s externí kontrolní skupinou
Posakonazol v perorální
suspenzi
Externí kontrolní skupina
Celková odpověď 45/107 (42 %) 22/86 (26 %)
Úspěch dle druhu
Všechny mykologicky potvrzené
Aspergillus spp.1




(45 %)




(26 %)
A. fumigatus 12/29 (41 %) 12/34 (35 %)
A. flavus 10/19 (53 %) 3/16 (19 %)
A. terreus 4/14 (29 %) 2/13 (15 %)
A. niger 3/5 (60 %) 2/7 (29 %)
Zahrnuje další méně běžné druhy nebo neznámé druhy


Druhy rodu Fusarium
Jedenáct z 24 pacientů, kteří měli prokázanou nebo předpokládanou fusariózu, bylo úspěšně léčeno
posakonazolem v perorální suspenzi v dávce 800 mg/den v rozdělených dávkách po dobu 124 dní
(medián), maximum bylo 212 dní. Mezi osmnácti pacienty, kteří netolerovali léčbu nebo měli infekce
rezistentní k amfotericinu B či itrakonazolu, bylo sedm pacientů označeno jako respondéři.

Chromoblastomykóza/Mycetom
Devět z 11 pacientů bylo úspěšně léčeno posakonazolem v perorální suspenzi v dávce 800 mg/den
v rozdělených dávkách po dobu 268 dní (medián), maximum bylo 377 dní. Pět z těchto pacientů mělo
chromoblastomykózu způsobenou Fonsecaea pedrosoi a 4 měli mycetom, většinou způsobený druhy rodu
Madurella.

Kokcidioidomykóza
Jedenáct z 16 pacientů bylo úspěšně léčeno (na konci léčby celkové nebo částečné vymizení známek a
příznaků přítomných při zahájení terapie) posakonazolem v perorální suspenzi v dávce
800 mg/den v rozdělených dávkách po dobu 296 dní (medián), maximum bylo 460 dní.

Profylaxe invazivních mykotických infekcí (IMI) (Studie 316 a 1899)
Dvě randomizované, kontrolované studie preventivního podání byly provedeny u pacientů s vysokým
rizikem rozvoje invazivních mykotických infekcí.

Studie 316 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie porovnávající posakonazol v perorální suspenzi
(200 mg třikrát denně) s flukonazolem ve formě tobolek (400 mg jednou denně) u alogenních HSCT
příjemců s reakcí štěpu proti hostiteli (GVHD). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla incidence
prokázaných/pravděpodobných IMI po 16 týdnech po randomizaci potvrzených prostřednictvím
nezávislého, zaslepeného, externího expertního diagnostického procesu. Klíčovým sekundárním cílovým
parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI během léčebného období (od první dávky
do poslední dávky hodnoceného léčivého přípravku + 7 dní). Většina (377/600, [63 %]) pacientů trpěla na
počátku studie 2. nebo 3. stupněm akutní GVHD nebo chronickou extenzivní formou GVHD, (195/600,
[32,5 %]). Průměrná doba trvání léčby činila 80 dní v případě posakonazolu a 77 dní v případě
flukonazolu.

Studie 1899 byla randomizovaná, ze strany hodnotitele zaslepená studie porovnávající posakonazol
v perorální suspenzi (200 mg třikrát denně) se suspenzí flukonazolu (400 mg jednou denně) nebo
s perorálním roztokem itrakonazolu (200 mg dvakrát denně) u pacientů s neutropenií léčených
cytotoxickou chemoterapií pro akutní myeloidní leukemii nebo myelodysplastický syndrom. Primárním
cílovým parametrem účinnosti byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI v průběhu léčebného
období potvrzených prostřednictvím nezávislého, zaslepeného, externího expertního diagnostického
procesu. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI
100 dní po randomizaci. Nově diagnostikované případy akutní myeloidní leukemie byly nejčastějším
primárním onemocněním (435/602, [72 %]). Průměrná doba trvání léčby činila 29 dní v případě
posakonazolu a 25 dní v případě flukonazolu/itrakonazolu.

Aspergilóza byla u obou studií preventivního podání nejčastější nově propuknuvší infekcí. V tabulce 7 a jsou shrnuty výsledky obou studií. Incidence nově propuknuvších aspergilových infekcí byla nižší u
pacientů léčených posakonazolem ve srovnání s pacienty v kontrolní skupině.


Tabulka 7: Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí
Studie Posakonazol
v perorální suspenzi Kontrolní skupina
a P-hodnota
Podíl (%) pacientů s prokázanou/pravděpodobnou IMI
Léčebné obdobíb
1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,Pevně stanovené obdobíc
1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,316 d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol.
a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky léčebného
přípravku + 7 dní; ve Studii 316 se jednalo o období od podání první dávky do podání poslední
dávky léčebného přípravku + 7 dní.
c: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do 100. dne po randomizaci; ve Studii
316 se jednalo o období od výchozího dne do 111. dne po výchozím dnu.
d: Všichni randomizovaní.
e: Všichni léčení.

Tabulka 8: Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí
Studie Posakonazol v perorální suspenzi Kontrolní skupinaa
Podíl (%) pacientů s prokázanou/pravděpodobnou aspergilózou
Léčebné obdobíb
1899d 2/304 (1) 20/298 (7)
316e 3/291 (1) 17/288 (6)
Pevně stanovené obdobíc
1899d 4/304 (1) 26/298 (9)
316 d 7/301 (2) 21/299 (7)
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol.
a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky léčebného
přípravku + 7 dní; ve Studii 316 se jednalo o období od podání první dávky do podání poslední
dávky léčebného přípravku + 7 dní.
c: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do 100. dne po randomizaci; ve Studii
316 se jednalo o období od výchozího dne do 111. dne po výchozím dnu.
d: Všichni randomizovaní.
e: Všichni léčení.


V rámci Studie 1899 byla mortalita (ať už z jakékoliv příčiny) u léčby posakonazolem výrazně nižší (POS
49/304 (16 %) vs. FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048). Na základě Kaplanova-Meierova odhadu byla
pravděpodobnost přežití do 100. dne po randomizaci výrazně vyšší u pacientů léčených posakonazolem;
tento pozitivní účinek na přežití byl prokázán jak v případě, že byly posuzovány všechny příčiny úmrtí
(P = 0,0354), tak v případě posuzování pouze úmrtí v důsledku IMI (P = 0,0209).

V rámci studie 316 byla celková mortalita srovnatelná (POS, 25 %; FLU, 28 %); nicméně podíl úmrtí
v důsledku IMI byl významně nižší u skupiny POS (4/301) v porovnání se skupinou FLU (12/299;
P = 0,0413).

Pediatrická populace

Ohledně posakonazolu v tabletách jsou u pediatrické populace k dispozici omezené zkušenosti.
Tři pacienti ve věku 14-17 let byli v rámci studie léčby invazivní aspergilózy léčeni posakonazolem ve
formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet v dávce 300 mg/denně (dvakrát denně 1. den, následně
jednou denně).
Bezpečnost a účinnost posakonazolu (posakonazol ve formě enterosolventního prášku a rozpouštědlo pro
perorální suspenzi, posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok) byla stanovena u pediatrických
pacientů ve věku od 2 let do méně než 18 let. Užívání posakonazolu v těchto věkových skupinách je
podloženo záznamy z adekvátních a dobře kontrolovaných studií posakonazolu u dospělých a
farmakokinetickými a bezpečnostními údaji z pediatrických studií (viz bod 5.2). V pediatrických
studiích nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály spojené s používáním posakonazolu u
pediatrických pacientů (viz bod 4.8).
Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů mladších 2 let nebyla stanovena.
K dispozici nejsou žádné údaje.

Hodnocení elektrokardiogramu (EKG)
Před zahájením a během podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně s jídlem
s vysokým obsahem tuku) bylo pořízeno v průběhu 12hodinového intervalu několik záznamů EKG, vždy
ve srovnatelnou dobu, u 173 zdravých dobrovolníků mužského a ženského pohlaví ve věku 18 až 85 let.
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v průměrném intervalu QTc (Fridericia) v porovnání
s výchozí hodnotou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Byla pozorována korelace mezi celkovou expozicí léčivému přípravku dělenou MIC (AUC/MIC)
a klinickými výsledky. Kritický poměr u subjektů s aspergilózou byl přibližně 200. Je obzvláště důležité
pokusit se zajistit, aby se u pacientů infikovaných aspergilem dosáhlo maximálních plazmatických hladin
(ohledně doporučených dávkovacích režimů viz body 4.2 a 5.2).


Absorpce
Posakonazol v tabletách se absorbuje s mediánem Tmax 4 až 5 hodin a po jednorázovém i opakovaném
podání až do dávky 300 mg vykazuje farmakokinetiku závislou na dávce.

Po jednorázovém podání 300 mg posakonazolu v tabletách zdravým dobrovolníkům po požití jídla
s vysokým obsahem tuku byly AUC0-72 hodin a Cmax v porovnání s podáním nalačno vyšší (51 %
pro AUC0-72 hodin a 16 % pro Cmax). Na základě populačního farmakokinetického modelu je Cav
posakonazolu zvýšena o 20 % při podávání s jídlem v porovnání s podáváním nalačno.

Plazmatické koncentrace posakonazolu po podání posakonazolu ve formě tablet se mohou v průběhu času
u některých pacientů zvyšovat. Důvod této časové závislosti není zcela znám.

Distribuce
Posakonazol, po podání v tabletě, má průměrný zdánlivý distribuční objem 394 litrů (42 %), pohybující se
ve studiích na zdravých dobrovolnících v rozmezí 294-583 litrů.

Posakonazol se ve velké míře váže na proteiny (> 98 %), zejména na sérový albumin.

Biotransformace
Posakonazol nemá žádné významné cirkulující metabolity a není pravděpodobné, že by jeho koncentrace
byla ovlivňována inhibitory enzymů CYP450. Většina cirkulujících metabolitů jsou glukuronidové
konjugáty posakonazolu, bylo pozorováno jen malé množství oxidativních metabolitů (zprostředkovaných
CYP450). Metabolity vylučované močí a stolicí představují přibližně 17 % podané radioaktivně značené
dávky.

Eliminace
Posakonazol se po podání v tabletách pomalu eliminuje s průměrným poločasem (t½) 29 hodin
(rozmezí 26 až 31 hodin) a průměrnou zdánlivou clearance v rozmezí od 7,5 do 11 litrů za hodinu. Po
podání 14C posakonazolu byla radioaktivita koncentrována především ve stolici (77 % radioaktivně
označené dávky), kde hlavní složkou byla mateřská látka (66 % radioaktivně označené dávky). Renální
clearance je vedlejší eliminační cestou, s 14 % radioaktivně značené dávky vyloučené močí (< 0,2 %
radioaktivně značené dávky je mateřská látka). Plazmatických koncentrací v ustáleném stavu se při 300mg
dávce dosáhne 6. dne (podávána jednou denně po nárazové dávce dvakrát denně 1. den).

Farmakokinetika u zvláštních populací
Na základě populačního farmakokinetického modelu hodnocení farmakokinetiky posakonazolu byla
u pacientů, kterým byl podáván posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nebo tablet
v dávce 300 mg jednou denně následující po dávkování dvakrát denně v 1. den na léčbu invazivní
aspergilózy a profylaxe invazivních mykotických infekcí, predikována koncentrace posakonazolu
v ustáleném stavu.

Tabulka 9: Populační predikovaný medián (10. percentil, 90. percentil) plazmatických koncentrací
posakonazolu v ustáleném stavu u pacientů po podávání posakonazolu ve formě koncentrátu pro
infuzní roztok nebo tablet v dávce 300 mg denně (dvakrát denně v 1. den)
Režim Populace Cav (ng/ml) Cmin (ng/ml)
Tablety (nalačno) Profylaxe 1 (874; 2 690)
(667; 2 400)
Léčba invazivní 1 780 1
aspergilózy (879; 3 540) (663; 3 230)
Koncentrát pro
infuzní roztok
Profylaxe 1 (1 100; 3 150)
(745; 2 660)
Léčba invazivní
aspergilózy
(1 230; 4 160)
(874; 3 620)

Populační farmakokinetická analýza posakonazolu u pacientů naznačuje, že rasa, pohlaví, porucha
funkce ledvin a onemocněni (profylaxe nebo léčba) nemají žádný klinicky významný vliv na
farmakokinetiku posakonazolu.

Pediatrická populace

S posakonazolem v tabletách jsou u pediatrické populace omezené zkušenosti (n = 3).
Farmakokinetika posakonazolu byla u pediatrických pacientů hodnocena v perorální suspenzi.
Po podání 800 mg posakonazolu v perorální suspenzi denně v rozdělených dávkách při léčbě invazivních
mykotických infekcí, byla průměrná nejnižší plazmatická koncentrace u 12 pacientů ve věku 8-17 let
(776 ng/ml) podobná koncentracím u 194 pacientů ve věku 18-64 let (817 ng/ml). Pro pacienty mladší let nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Obdobně byla ve studiích preventivního podávání
průměrná koncentrace posakonazolu (Cav) v ustáleném stavu u deseti dospívajících (ve věku 13-17 let)
srovnatelná s Cav u dospělých (≥ 18 let).

Pohlaví
Farmakokinetika posakonazolu v tabletách je u mužů i žen srovnatelná.

Starší pacienti
Mezi geriatrickými a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti..

Populační farmakokinetický model posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet
naznačuje, že clearance posakonazolu souvisí s věkem. Cav posakonazolu je obecně srovnatelná
u mladších a starších pacientů (ve věku ≥ 65 let), avšak Cav je zvýšená o 11 % u velmi starých pacientů
(≥ 80 let). Proto je doporučeno pozorně sledovat velmi staré pacienty (≥ 80 let) pro výskyt nežádoucích
účinků.

Farmakokinetika posakonazolu v tabletách je srovnatelná u mladých a starších pacientů (ve věku ≥ 65 let).

Rozdíly farmakokinetiky na základě věku nejsou považované za klinicky relevantní, proto není
vyžadována úprava dávky.

Rasa
O posakonazolu v tabletách není ohledně různých ras k dispozici dostatek údajů.

U subjektů černošské rasy byl pozorován mírný pokles (16 %) AUC a Cmax posakonazolu v perorální
suspenzi ve srovnání s bělochy. Nicméně bezpečnostní profil posakonazolu u černochů a bělochů byl
podobný.


Tělesná hmotnost
Populační farmakokinetický model posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet
naznačuje, že clearance posakonazolu souvisí s tělesnou hmotností. Cav je u pacientů s tělesnou
hmotností > 120 kg snížena o 25 % a u pacientů < 50 kg zvýšená o 19 %. Proto se u pacientů s tělesnou
hmotností vyšší než 120 kg doporučuje pečlivé sledování kvůli propuknutí mykotických infekcí.

Porucha funkce ledvin
Po podání jednotlivé dávky posakonazolu v perorální suspenzi nebyl pozorován žádný vliv lehké až
středně těžké poruchy funkce ledvin (n = 18 Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) na farmakokinetiku posakonazolu;
proto není potřeba žádné úpravy dávkování. U subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (n = 6, Clcr < ml/min/1,73 m2) byla AUC posakonazolu velmi proměnlivá [> 96 % CV (koeficient variance)] ve
srovnání s ostatními renálními skupinami [< 40 % CV]. Nicméně protože posakonazol není významně
vylučován ledvinami, vliv těžké poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku posakonazolu není tedy
předpokládán a není zapotřebí úpravy dávek. Posakonazol není odstraňován z krve hemodialýzou.

Podobná doporučení se týkají i posakonazolu v tabletách, nicméně specifická studie s posakonazolem
v tabletách nebyla provedena.

Porucha funkce jater
Po jednorázové dávce 400 mg posakonazolu v perorální suspenzi podané perorálně pacientům
s lehkou (třídy A dle Childa-Pugha), středně těžkou (třídy B dle Childa-Pugha) nebo těžkou (třídy C dle
Childa-Pugha) poruchou funkce jater (šest osob v každé skupině) byla průměrná AUC 1,3 až 1,6násobně
vyšší v porovnání s AUC u párových kontrolních subjektů s normální funkcí jater. Koncentrace volného
posakonazolu nebyly stanoveny a nemůže být vyloučeno, že je větší zvýšení v expozici volnému
posakonazolu než pozorované 60% zvýšení v celkové AUC. Eliminační poločas (t½) se v příslušných
skupinách prodlužoval z přibližně 27 hodin až na asi 43 hodin. U pacientů s lehkou až těžkou poruchou
funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávkování, je však třeba postupovat opatrně, vzhledem k
možnosti vyšší plazmatické expozice.

Podobná doporučení se týkají i posakonazolu v tabletách, nicméně specifická studie s posakonazolem
v tabletách nebyla provedena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Jak bylo pozorováno u jiných azolových antimykotik, účinky spojené s inhibicí syntézy steroidních
hormonů se objevují ve studiích toxicity opakovaných dávek posakonazolu. Ve studiích toxicity na
potkanech a psech byly pozorovány tlumivé účinky na nadledviny při expozici stejné nebo větší, než jsou
terapeutické dávky dosahované u člověka.

Neuronální fosfolipidóza se objevila u psů, kterým byl podáván posakonazol po dobu ≥ 3 měsíce
při nižší systémové expozici, než byla expozice dosahovaná u člověka při podávání terapeutické dávky.
Tento nález nebyl pozorován u opic při podávání po dobu jednoho roku. Ve dvanácti-měsíční studii
neurotoxicity na psech a opicích nebyly pozorovány žádné účinky na funkce centrálního nebo periferního
nervového systému při expozicích vyšších, než jsou dosahované terapeuticky.

Ve 2leté studii na potkanech byla pozorována plicní fosfolipidóza vedoucí k dilataci a obstrukci alveolů.
Tyto nálezy neznamenají nutně potenciál k funkčním změnám u člověka.


Ve farmakologické studii bezpečnosti s opakovaným podáváním u opic nebyly pozorovány žádné účinky
na elektrokardiogramy, včetně QT a QTc intervalů, při maximální plazmatické koncentraci 8,5násobně
vyšší, než jsou koncentrace dosahované při terapeutických dávkách u člověka. Echokardiografie
neukázala žádné známky kardiální dekompenzace ve farmakologické studii bezpečnosti s opakovaným
podáváním u potkanů při systémové expozici 2,1násobně vyšší, než při expozici dosahované terapeuticky.
U potkanů a opic byl pozorován vzestup systolického a arteriálního krevního tlaku (až o 29 mmHg) při
systémové expozici 2,1násobně vyšší (potkani) a 8,5násobně vyšší (opice), než je expozice při
terapeutických dávkách u člověka.

Studie ovlivnění reprodukčních schopností, peri- a postnatálního vývoje byly provedeny na potkanech. Při
expozicích nižších, než jakých je dosahováno při terapeutických dávkách u člověka, vedl posakonazol ke
změnám ve vývoji skeletu a k malformacím, dystokii, prodloužené době gestace, snížené průměrné
velikosti vrhu a změnám postnatální životaschopnosti. U králíků byl posakonazol embryotoxický při
expozici vyšší, než jaká je dosahována při terapeutických dávkách. Jak bylo pozorováno u ostatních
azolových antimykotik, tyto účinky na reprodukci jsou považovány za s léčbou související účinky na
steroidogenezi.

Posakonazol nebyl genotoxický ani v in vitro, ani v in vivo studiích. Studie karcinogenicity neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka.

V neklinické studii s intravenózním podáním posakonazolu velmi mladým psům (dávky podávány od
věku 2 až 8 týdnů) byl u ošetřovaných zvířat v porovnání s kontrolními zvířaty pozorován vzestup
incidence zvětšení mozkových komor. V následujícím 5měsíčním období bez léčby nebyl pozorován
žádný rozdíl v incidenci zvětšení mozkových komor mezi kontrolními a ošetřovanými zvířaty. U psů
s tímto nálezem nebyly žádné neurologické, behaviorální ani vývojové abnormality, přičemž podobné
zjištění ohledně mozku nebylo při podávání perorálního posakonazolu mladým psům (4 dny až
měsíců věku) nebo při intravenózním podávání posakonazolu mladým psům (10 až 23 týdnů věku)
pozorováno. Klinický význam tohoto zjištění není znám.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu (1:1) (typ B)
Triethyl-citrát
Xylitol
Hyprolóza
Propyl-gallát
Mikrokrystalická celulóza
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Sodná sůl kroskarmelózy
Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 3350

Mastek
Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Tablety jsou dodávány v Al-Al blistrech – 24 nebo 96 enterosolventních tablet v neperforovaných
blistrech a 24 × 1 a 96 × 1 tablet v jednodávkových perforovaných blistrech.

Bílé neprůhledné PVC/PCTFE-Al blistry – 24 nebo 96 enterosolventních tablet v neperforovaných
blistrech a 24 × 1 a 96 × 1 tablet v jednodávkových perforovaných blistrech.

Bílé neprůhledné PVC/PE/PVdC-Al blistry – 24 nebo 96 enterosolventních tablet v neperforovaných
blistrech a 24 × 1 a 96 × 1 tablet v jednodávkových perforovaných blistrech.

HDPE lahvičky s polypropylenovým víčkem – 60 enterosolventních tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

26/040/21-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. 6.


10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 8.